РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. СОХРАНЕНИЕ ФЕРТИЛЬНОСТИ

Криоконсервация ооцитов (яйцеклеток) – это современная медицинская процедура, с помощью которой можно существенно повысить приживаемость эмбрионов, полученных в «пробирке». Суть метода заключается в глубоком замораживании яйцеклеток в жидком азоте. Впоследствии полученный биологический материал размораживают и используют в указанных целях. В клетках, которые находятся в процессе заморозки, останавливаются все биологические процессы, поэтому их жизненный цикл замирает на определенное время.

СТАТИСТИКА

Зафиксирован неуклонный рост онкозаболеваний. Это касается и лиц репродуктивного возраста. Сегодня процент заболевших среди онкопациентов, составляющих репродуктивный возраст - 2,32%, и среди них лидирующее место представлено больными со злокачественными образованиями молочной железы, тела матки, ЖКТ и лимфопролиферативной системы.

В 2020 году РМЖ диагностировали у 2,3 млн человек, 685 тысяч от него скончались.

РМЖ в России, так же, как и в странах Европы и США, в 2020 году занял первое место в структуре заболеваемости злокачественных новообразований среди женщин.

АКТУАЛЬНОСТЬ

В настоящее время в России по частоте заболеваемости группа молодых пациенток в возрасте до 39 лет уступает лишь группе больных раком шейки матки (18,9% по сравнению с 21%).

Заболеваемость сред молодых пациенток в возрасте до 35 лет составляет от 2,6% до 16% от общей популяции больных раком молочной железы.

Последние достижения в области диагностики и лечения онкологии привели к увеличению выживаемости больных со злокачественными новообразованиями Однако, специфическое лечение может привести к множеству репродуктивных проблем, таких как бесплодие, преждевременная гонадная недостаточность.

Согласно отчету Eurostat, 40% женщин в странах Евросоюза рожают первенца в возрасте от 30 до 39 лет.

МЕТОДЫ СОХРАНЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ

Методы сохранения фертильности дают возможность отсрочить вынашивание ребенка тем женщинам, которые по тем или иным причинам хотят отложить беременность или имеют онкологические заболевания.

1. Криоконсервация зрелых ооцитов, полученных с помощью специальных протоколов стимуляции овуляции или естественных циклах.
2. Криоконсервация незрелых ооцитов, полученных в нестимулированном цикле и культивируемых IVM. Возможность получения и дозревания ооцитов в циклах IVM в последнее время позволила создать альтернативу другим методам сохранения фертильности. Данная техника может применяться без гормональной стимуляции и какой-либо отсрочки.
3. Криоконсервация эмбрионов. Возможна у пациенток, имеющих партнера.
4. Криоконсервация и последующая аутотрансплантация части кортикального слоя яичника, в котором содержатя примордиальные фолликулы. Часто онкопациенты имеют очень низкий овариальный резерв. И говорить у них о наличии ооцитов, зрелых или незрелых, уже не приходится. В таком случае на помощь приходит эта технология.

ПРИКАЗ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

Сегодня в принятии решения врачи регламентированы приказом министерства здравоохранения N 803н. До того они работали по приказу N 107н, в котором было написано, что любой онкобольной, имеющий в анамнезе онкозаболевание, не может использовать репродуктивные технологии для реализации своей репродуктивной функции.

Центр Радиологии под руководством академика А.Д. Каприна принимал непосредственное участие в формировании нового приказа, который вышел в свет 31 июня 2020, где указано, что показаниями для криоконсервации биоматериала онкобольных является необходимость сохранения их фертильности перед началом лечения.

ПРЕЕМСТВЕННОСТЬ СОВМЕСТНОЙ РАБОТЫ ОНКОЛОГА И РЕПРОДУКТОЛОГА

1. Выявление у женщин репродуктивного возраста онкологического заболевания.
2. Направление на консультацию к репродуктологу.
3. Принятие решения о необходимости и методах сохранения фертильности (сроках проведения).
4. Проведение специфического лечения.

ПОКАЗАНИЯ К СОХРАНЕНИЮ РЕПРОДУКТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Показаниями к сохранению репродуктивного материала являются:

1. Возраст до 42 лет.
2. Хороший овариальный статус.
3. Гистологический тип опухоли, стадия заболевания (благоприятный прогноз выживания).
4. Гонадотоксичность предстоящего лечения.
5. Желание женщины сохранить свой генетический материал. Является самым главным в решение вопроса о сохранении генетического материала.

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ЗРЕЛЫХ ООЦИТОВ

Для забора ооцитов зрелых и незрелых используются протоколы, которые на сегодня утверждены и разрешены министерством здравоохранения Российской Федерации.

После оценки показаний к сохранению генетического материала и решении вопроса об отсрочке основного лечения, применяются следующие протоколы:

1. Протокол с ингибиторами ароматазы. Летразол с 5 по 9-й день менструального цикла.
2. Короткий протокол с антагонистами ГнРГ и использование агониста ГнРГ в качестве триггера.

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ЯИЧНИКОВОЙ ТКАНИ

Криоконсервации яичниковой ткани является доступным методом, который не лимитирован фазой менструального цикла. Используя данный метод, можно взять пациентку для сохранения и криоконсервации яичниковой ткани в любой день менструального цикла, независимо от того, когда она обратилась за помощью.

Долгое время эта процедура была экспериментальной. Но в 2020 году американское общество репродуктивной медицины классифицировало процедуру криоконсервации яичниковой ткани как не экспериментальную, и она была разрешена к практическому применению. Поскольку кортикальный слой содержит большое количество примордиальных фолликулов, это даёт возможность впоследствии получить достаточное количество яйцеклеток. Кроме того, на сегодняшний день этот метод является единственно эффективным у девочек в препубертатном периоде.

СОХРАНЕНИЕ ФЕРТИЛЬНОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ОНКОЗАБОЛЕВАНИЯМИ В МРНЦ ИМ. А.Ф.ЦЫБА

На первом этапе забирается генетический материал пациента. Это может быть яичниковая овариальная ткань. Следующим этапом проводят ее криоконсервацию методом, запатентованным и разработанным с использованием протекторов в НМИЦ Радиологии. Все ингредиенты, которые используются для криоконсервации — отечественного производства. А затем, после окончания лечения и прохождения срока риска рецидива заболевания, выполняется аутотрансплантация овариальной ткани.

КРИОКОНСЕРВАЦИЯ НЕЗРЕЛЫХ ООЦИТОВ

Этапы выполнения IVM (in Vitro):

1. Забор незрелых антральных фолликулов в любой фазе цикла.
2. Последующее культивирование выделенных яйцеклеток до 72 часов.
3. Оплодотворение с применением ИКСИ.
4. Криоконсервация.

Неоспоримым преимуществом данной методики является:

1. Отсутствие отсрочки противоопухолевой терапии
2. Отсутствие стимулирующих препаратов или их значительное снижение.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПО ФЕРТИЛЬНОСТИ ЖЕНЩИН С РМЖ

На сегодняшний день ни одно исследование не показало повышенного риска рака молочной железы у женщин, которые забеременели после завершения лечения молочной железы, независимо от времени, прошедшего с момента постановки диагноза. Аналогичным образом ни одно исследование не показало каких-либо побочных эффектов, связанных с раком, от стимуляции яичников до лечения или подавления функции яичников во время химиотерапии.

В результате исследования от 2020 года было доказано, что потенциальная потеря фертильности влияет на решение о специфическом онкологическом лечении. Среди проблем молодых женщин, переживших рак молочной железы, вопросы фертильности занимают второе место после страха рецидива рака.

Благодаря достижениям в адьювантной и гормональной терапии, 80% пациентов молодого возраста без отдаленных метастазов на момент обращения, будут жить в течение длительного времени. Но большинство этих жизненно важных методов лечения отрицательно влияют на фертильность.

Донорство яйцеклеток, суррогатное материнство и усыновление являются потенциальными вариантами для женщин, потерявших фертильность вследствие лечения РМЖ. Но эти варианты не относятся к числу недорогих и простых, и женщины предпочитают быть биологическими матерями своих детей.

БИОБАНК ГЕНЕТИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА ОНКОПАЦИЕНТОВ

С 2006 года в биобанке МРНЦ им. А.Ф. Цыба, филиала НМИЦ Радиологии хранится около 3 тысяч образцов генетического материала. Это сперма, ткань яичка, ткань яичника, эмбрионы и ооциты.

НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ, ПО КОТОРЫМ ПРОИЗВЕДЕНА КРИОКОНСЕРВАЦИЯ ОВАРИАЛЬНОЙ ТКАНИ

Основные злокачественные образования, по поводу которых обращались пациенты — это лимфопролиферативные заболевания, РМЖ и рак шейки матки.

ОПЫТ МРНЦ ИМ. ЦЫБА

РАЗДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАДИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА ПО СУРРОГАТНЫМ ПОДТИПАМ

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Пациенток, имеющих личный или наследственный анамнез, у которых не выявлены частые наследственные мутации, следует направить на расширенное исследование герминальных или соматических мутаций с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS).

ВОЗМОЖНОСТИ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ И ПРОГРАММА СОХРАНЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ

Согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ «Рак молочной железы» от 2021 года у пациенток с BRCA — ассоциированным РМЖ с целью профилактики развития рака яичников показана профилактическая аднексэктомия.

Для BRCA — ассоциированных пациенток криоконсервация яичниковой ткани с последующей обратной ее трансплантацией является нецелесообразной.

Методом выбора сохранения генетического материала у таких пациенток является криоконсервация ооцитов или эмбрионов.

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ

ПРЕИМПЛАНТАЦИОННАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕРМИНАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ

Преимплантационная генетическая диагностика или преимплантационный генетический тест эмбриона (ПГД/ПГТ) — это генетический анализ эмбриона с помощью биопсии его клеток до переноса в матку будущей мамы. Этот анализ позволяет:

• Предотвратить перенос эмбрионов, которые из-за хромосомных аномалий могут спровоцировать выкидыш на раннем сроке или приведут к рождению больного ребенка.
• Обнаружить и предвидеть на стадии эмбриона тяжелые заболевания, вызванные генетическими аномалиями. Обеспечить здоровое потомство и не допустить передачу болезней будущим поколениям.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ

Молекулярно-генетическое консультирование — это вид специализированной медицинской помощи населению, направленный на профилактику наследственных заболеваний, заключающийся в количественной оценке вероятности возникновения генетической патологии и разработке качественно эффективных предупредительных мер в конкретной семье.

Молекулярно-генетическое консультирование позволяет:

1. Подтвердить наследственную форму рака и рекомендовать индивидуальную тактику лечения.
2. Провести молекулярно-генетическую диагностику у членов семьи с целью профилактики и ранней диагностики онкологических заболеваний.
3. Планирование и рождение здорового потомства у больных с наследственными раками.

ВЫВОДЫ

1. Беременность у больных РМЖ после адьювантного лечения и наблюдения допустима независимо от ИГХ типа опухоли.
2. Вероятность наступления химиоиндуцированной аменореи у пациенток РМЭ зависит от класса химиотерапевтических препаратов и исходного овариального резерва.
3. Все пациентки репродуктивного возраста должны быть направлены на консультацию к репродуктологу перед проведением специфического лечения.
4. Криоконсервация эмбрионов и ооцитов является стандартной опцией сохранения биологического материала у больных РМЖ.
5. Контролируемая овариальная стимуляция является безопасной у больных РМЖ. Применение протоколов стимуляции, не привязанных к дате менструального цикла, могут использоваться для избегания отсрочек начала противоопухолевого лечения. Летразол (или Тамоксифен) следует включать в протоколы контролируемой овариальной стимуляции у больных рецептор-позитивным РМЖ.
6. Выбор метода сохранения фертильности у больных РМЖ должен формироваться индивидуально.
7. Сохранение фертильности у больных с раком РМЖ сегодня стало рутинной процедурой и выполняется в рамках регламентирующих приказов.
8. Реализация репродуктивной функции после проведения специфического онкологического лечения проводится по согласованию с лечащим врачом-онкологом.
9. Организация консультаций в рамках сотрудничества может проводиться в рамках телемедицины.

Киселева Марина Викторовна, профессор, д.м.н., руководитель отделения новых медицинских технологий центра филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, МНИОИ им. П. А. Герцена.