РАК ЛЕГКОГО. КАК ПОВЫСИТЬ ШАНС НА ДЛИТЕЛЬНУЮ РЕМИССИЮ

Лактионов Константин Константинович, первый заместитель директора (НМИЦ), заведующий отделением - врач-онколог, д.м.н., осветил тему «Как повысить шанс на длительную ремиссию. Ближайшие перспективы лекарственной терапии».

Я буду сегодня говорить о раке легкого и в общем-то не только то, что я целенаправленно занимаюсь этой проблемой много лет, но мне кажется, что те успехи, которые реализовались в этом веке, они действительно по-новому помогли рассмотреть проблему, которая, казалось, не решаемой еще до конца прошлого века. И здесь надо обратиться к статистике.

Рак легкого - это одна из ведущих опухолей, которая развивается не только в Российской Федерации, но и во всем мире. По статистике занимает сейчас 3 место среди всех злокачественных образований, но хуже того, она занимает 1 место в структуре смертности.

Цифры, к сожалению, удручающие и несмотря на все инновационные методики диагностики и лечения, которые пришли в нашу клиническую практику, резкого улучшения этого показателя мы не видим. Достаточно сказать, что одна из 6-ти смертей от всех видов онкологических заболеваний, к сожалению, приходится на рак легкого. Например, чтобы вы понимали, за последние 20 минут двое больных в России умерли от рака легкого. Каждые десять минут. И я тоже сейчас буду двадцать минут говорить о том, что мы можем сделать, чтобы эту печальную статистику нарушить. Почти пятьдесят тысяч человек в год в Российской Федерации умирает от рака легкого.

Хотелось бы напомнить историю развития лекарственного лечения. Надо сказать, что три четверти пациентов выявляется на III-IV стадии, когда без лекарственного лечения обойтись практически невозможно, а существующие успехи в лечении локализованного и местно-распространенного рака легкого (если не брать первую стадию) во многом сейчас связаны с эффективной предоперационной терапией. Об этом и поговорим.

Эволюция лекарственного лечения поднималась ступеням ползком, где-то вставая на колени. Но результаты были удручающие. К 2000 году пришли с показателем выживаемости 10 месяцев. Это не безрецидивная, а общая выживаемость пациентов немелкоклеточным безрецидивным раком легкого. И казалось, что перспектив нет и не будет.

Но надо сказать, что с колен на ноги удалось встать в 2000 году, когда была пройдена психологическая отметка в 12 месяцев, появились анти-ангиогенные препараты в сочетании с платиновыми дуплетами, химиотерапевтическими. Было показано, что у пациентов с неплоскоклеточным раком легкого появилась возможность перейти этот психологический рубеж. Далее наступила эра молекулярно-генетического тестирования. Мы стали лучше разбираться в биологическом портрете опухоли. Появились ингибитор Тирозинкиназ EGFR первого поколения, что было действительно революцией, и это был прорыв в первые десятилетия нового века. Мы стали говорить с некоторой опаской, но уже о 1,5 годах выживаемости и больше. И это направление развивалось. Появлялись ингибиторы второго и третьего поколения, не только EGFR-ингибиторы и здесь мы сегодня уже говорим о том, что медиана может приближаться к трем годам, а может быть и больше. Вот такие уверенные шаги мы стали делать. Речь может быть идет не о выздоровлении пациентов в данном случае, а о хронизации болезни, той смертельно опасной болезни, с которой мы просто не могли справиться в конце прошлого века.

На слайде очень наглядно видно, как эволюционировало наше понимание в разделе биологии опухоли. И если в 2004 году были известны KRAS мутации и EGFR мутации (напомню, что анти-EGFR препараты начали разрабатываться еще в 1997 году, еще даже не была идентифицирована EGFR мутация). Вот такая блеклая фотография постепенно превращается в яркую фотографию с более разнообразным, цветовым дизайном к 2014 году. А к 2017 году уже цифровая фотография, где можно в деталях разобраться в нюансах. И если мы в 2004 году просто говорили о наличие EGFR мутации, то сейчас мы выделяем наиболее часто встречающиеся мутации, выделяем редкие EGFR мутации, которые составляют до 10% от всех EGFR мутаций. И мы все более глубоко погружаемся в молекулярный генетический портрет опухоли и это очень важно, потому что это не просто знания, а ¾ из этих показаний сегодня имеют таргетируемые препараты, которые уже в исследованиях показывают, как быстро развивается это направление. И я думаю, это повод не только к ведению EGFR-тестирования при раке легкого (как минимум, неплоскоклеточного), но и к ожиданиям изменения текущих клинических рекомендаций.

Легче всего рассмотреть этот путь на EGFR-ингибиторах. Поскольку он самый длительный, проходил на наших глазах и сначала это были ингибиторы первого поколения с достаточно понятными результатами безрецидивной выживаемости. Она составила тот же показатель, что и была общая выживаемость на химиотерапии, где-то приближалась к 12 месяцам. Эрлотиниб и Гефитиниб - были прорывом своего времени, это было явно эффективнее, чем стандартная химиотерапия. Далее появился Афатиниб - ингибитор второго поколения, и надо сказать, приятно, что каждый следующий ингибитор нес за собой не просто название нового поколения, он привносил за собой что-то новое. В данном случае Афатиниб - это был уже необратимый ингибитор, он характеризовался устойчивыми показателями серии исследования LUX-LUNG. Здесь представлено и очень важно, что после достижения медиана по сравнению с ингибиторами первого поколения, селектировалась какая-то группа пациентов, которая получала длительный и выраженный эффект от использования именно ингибитора второго поколения. Кстати, нам так и не удалось выявить какие-то предикторы эффективности, но для Афатиниба - это пациент с мутациями в 19-ом экзоне. Но когда появился ингибитор третьего поколения споры во многом стихли, потому, что этот ингибитор лучше проникал гематоэнцефалический барьер, он контролировал те механизмы резистентности, которые появились в результате использования ингибиторов первого поколения. И вполне закономерно, что в 1,5 раза увеличилась продолжительность жизни без прогрессирования пациентов на Осимертинибе. Теперь 1,5 года безрецидивной выживаемость нам не кажется чем-то выдающимся, учитывая, что это таблетированная терапия. Это с достаточно низким коэффициентом побочных эффектов и с достаточно большой эффективностью. Тем не менее вот такой путь был пройден, и сегодня ингибитор третьего поколения имеет максимальное преимущество, тем более, что впервые было доказано преимущество одного ингибитора над другим.

Раньше сравнения были между ингибитором Тирозинкиназ и химиотерапией. И там успех, несомненно, всегда присутствовал на стороне ингибитора Тирозинкиназ, а в данном случае ингибитор третьего поколения сравнивался и ингибиторами первого поколения. Здесь достигнуты достоверные преимущества в позе ингибитора третьего поколения по общей выживаемости.

Это достаточно значимое вето в развитии таргетной терапии. Второй по частоте выявление является ALK-транслокация и мы считали, что это младший брат EGFR-ингибиторов. Но получилось так, что младший брат превзошел успехи старшего брата, как минимум, в показателях безрецидивной выживаемости. Все стартовало приблизительно с тех же позиций ингибитора первого поколения EGFR около 11 месяцев, Резитиниб 11 месяцев. Все мы на старте радуемся этим результатом. Смотря на сегодняшние реалии и цифры, которые стали достижимы. Уже кто-то позволяет себе выражения, старый добрый Кризотиниб, которому всего-то лет 7. Но он уже старый и добрый, так снисходительно о нем говорят, когда видят результаты, приближающиеся к трем годам по времени без прогрессирования. И это у больного диссеменированным раком легкого, это фантастика.

Вот кривые из исследования ALEX, где мы видим 34,8 месяцев время без прогрессирования при снижении риска прогрессирования на 57%. Это безусловный успех. И остается вопрос, как это скажется на общей выживаемости. Понятно, что это скажется, будут ли достоверные различия между ингибитором второго и первого поколения.

62% пятилетней выживаемый у пациентов диссеминированным раком легкого. Это действительно неплохо, тем более, когда мы выявили в нем ALK-транслокацию.

Здесь есть действительно достоверные преимущества и мы четко понимаем, что у нас в руках серьезные опции. Назначая сегодня препарат, что будет через 5 лет, с чем мы будем друг друга поздравлять - я даже боюсь представить. Поэтому пациент может начинать лечение и, в том числе, надеяться, что появятся новые лечебные опции. Тем более есть еще препарат третьего поколения Лорпатиниб и результаты, которого мы ждем. И хотелось бы, чтобы эта песня звучала вечно. Но еще хотелось бы, чтобы результаты из исследования мигрировали в реальную клиническую практику. И здесь, мы имеем доказательство того, что не только в исследовании достигнуты такие прекрасные результаты. Я сместил акцент на крайние правые два столбика: мы видим почти 30 месяцев на Алектинибе с метастазами в головной мозг и 7,6 месяцев на Кризитинибе. Фантастические результаты из реальной клинической практики. Берем на вооружение и пользуемся.

Сегодняшняя концепция. Отказывается ли мы от последовательной терапии? Безусловно, нет. Просто первый шаг должен быть сделан правильно. Дело в том, что Алектиниб показывает такую эффективность, если он назначен в 1-й линии. И если нет разницы, когда назначен ITRK-ингибитор (в 1-й, 2-й или 10-й линии), то для ALK-ингибиторов оказалось не так, тем более, если этому предшествовала таргетная терапия. Первый шаг на сегодня - это Алентиниб. Дальше мы можем переходить на ингибиторы опять второго, третьего поколения, надеясь на продолжение эффекта. Но первый шаг должен быть правильный и это отнюдь не Кризотиниб. Это та порочная практика, которая, хотелось бы, чтобы перестала встречаться на территории Российской Федерации. Если это ROS 1 мутация, то это Кризотиниб. Но при ALK-транслокации с Кризотиниба начинать не имеет смысла.

Вот такая история успеха. И это мы говорили только о таргетной терапии. В последние десятилетия появилась иммунотерапия рака легкого, и здесь, мы безусловно получили тоже свои бенефиты. Хотелось бы помочь, в том числе с помощью лекарственного лечения, пациентам с локализованным местно-распростаненным раком легкого.

Поговорим о переоперационной терапии. Есть основания, нужна ли помощь хирургам, больным, а хирургам в достижении лучших результатов. Но при первой стадии 68-92% пятилетней общей выживаемости кажется приемлемой и плохо ли, что лишь 14% пациентов выявляются на этой стадии, всем остальным то реально хочется помочь. А если мы посмотрим на III стадию, когда трое из четырех радикально прооперированных в дальнейшем столкнуться с прогрессированием. Но здесь, очевидно, хирургам нужна помощь и нам хотелось бы использовать современные инновационные препараты, как-то научиться воздействовать на эту ситуацию.

И конечно, почему бы такие успехи таргетной терапии не имплементировать в локализованный местно-распространенный рак легкого, после проведенного радикального вмешательства. Может ли улучшить результаты назначение таргетной терапии? Здесь мы уже говорим не о длительной ремиссии, не о хронизации, а больше о выздоровлении. Задача в данном случае вылечить пациента.

Исследование ADAURA, которое стало предрегистрационным для новых показаний таргетной терапии в адъюванте, показало удивительные результаты. Контроль через 2 года показал, что 89% пациентов жили без признаков прогрессирования, если проводилась таргетная терапия препаратом Осимертиниб. Группа контроля - лишь 53% без признаков прогрессирования. И очень интересно, что включались пациенты с I, II и III стадией. Независимо от того, на какой стадии оперировался пациент раком легкого, результат был одинаков, на уровне 89% – 90%. Это универсальный механизм защиты от опухолевой прогрессии у пациентов с EGFR мутациями. При этом 53% двухлетней безрецидивной выживаемости после радикальной операции, говорит об очень агрессивном характере поведения опухоли при наличии EGFR мутации.

Но нас интересуют не только EGFR-мутированные больные, мы с интересом ждем результатов исследования у пациентов с ALK-ингибиторами. И я практически не сомневаюсь, что исследование должно быть положительным. Я думаю, что наши опции таргетной терапии пополнятся не только за счет использования ингибиторов EGFR, но и ALK. В таргетной адьювантной терапии наступает новая эра, когда нам предстоит обязательно тестировать опухоль после проверенного хирургического вмешательства. Думаю, что не за горами время ИНЖС тестирования, когда мы будем дооперационный материал подвергать тестированию, чтобы идеализировать лечебную тактику.

Что с тобой принесла таргетная терапия? Она нам очень нравится тем, что у нас есть предиктор эффективности. И нас это несколько разбаловало, хочется видеть предиктор эффективности и в иммунотерапии. Сегодня у нас в руках только ALK, PDL-тестирование. Может ли он удовлетворять? В сегодняшней ситуации может, потому что нет ничего другого. Но оказалось, что все-таки (если мы говорим о пациентах с гипер-экспрессией), когда более 50% опухолевых клеток несут на себе экспрессию пяти лет, то иммунотерапия становится таргетной. По крайней мере, по полученным результатам и почти наверняка получим объективный ответ, мы будем получать более длительные ответы. И как раз для этой категории пациентов сегодня появилась возможность назначения адьювантной иммунотерапии.

Если мы сравним двухлетнюю выживаемость из исследования ADAURA, там, было 89% на 53%. Здесь мы видим (исключая EGFR и ALK-позитивных больных) 87% на 63% безрецидивной выживаемости, снижение риска прогрессирования на 57% и фактически верхняя кривая повторяет те же успехи таргетной терапии. Таргетная антиEGFR-терапия, таргетная иммунотерапия у пациентов без активирующих мутаций и опять-таки доказательства более агрессивного течения опухолевых процессов пациентов с EGFR-мутаций. На слайде без активирующих мутаций 63%, с активирующей мутацией было 53%. С IMpower010 есть уже трехлетние результаты и видно, что разница сохраняется, 75% против 50% безрецидивной выживаемости. Трое их четырех - это серьезно, это пациенты со II и III стадией. И это на самом деле должно вдохновить наших хирургов на действительно радикальные хирургические вмешательства, направление материала на дополнительное тестирование в случае выявления PDL-экспрессии, гипер-экспрессии, использования адьювантной терапии. Здесь надо сказать, что лечению с Атезолизумаб должно предшествовать адьювантное химиотерапевтическое лечение.

Рассматривая подгруппу, мы видим, что такая концепция работает как для плоскоклеточного, так неплоскоклеточного рака легкого. Снижение риска прогрессирования для плоскоклеточного рака легкого составляет 40%, и практически 64% при неплоскоклеточном раке легкого. Выиграют пациенты как со II так и с III стадией.

И наконец, результаты общей выживаемости. 84% пятилетняя выживаемость - это совсем неплохо для такой агрессивной опухоли, как рак легкого. Я думаю, что у нас очень хорошие перспективы в поддержке решений. И это та последняя рекомендация, которая вошла в разделе локализованного и местно-распространенного рака легкого, в разделе таргетной терапии, использования Атезолизумаба при экспрессии PDL-1 более 50%.

Еще раз хочу повторить, что появилась новая опция в лечении больных раком легкого II и III стадии у пациентов с гипер-экспрессией. Назначение адьювантной иммунотерапии и такая терапия приводит к тому, что 86% пациентов раком легкого доживают до пяти лет.

Источник: https://vk.com/wall-211192196_29432