РАДИОТЕРАПИЯ ПРИ МЕЛАНОМЕ: МИФЫ, ЛЕГЕНДЫ И ИСТИНА
Романов Денис Сергеевич, кандидат медицинских наук, заведующий радиотерапевтическим отделением ЧУЗ «ЦКБ «РЖД-Медицина», врач-радиотерапевт, ассистент кафедры МГМСУ им. А.И. Евдокимова осветил тему «Радиотерапия при меланоме: мифы, легенды и истина».
Дорогие друзья, спасибо за удовольствие принять участие в этой сессии и рассказать немножко о проблеме меланомы глазами радиотерапевта. Это редко звучит даже на самых специализированных мероприятиях. В сравнении с тем большим количеством секций, посвященных системной терапии, хирургии, диагностике лучевая терапия представлена в маленьком масштабе.
Вместо предисловия.
«Я не знаю, кто этот ваш Гейбл, но вряд ли он положил больше людей, чем меланома» (цитата из кинофильма).
Рак легкого, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак кишки, рак желудка, как минимум – это те болезни, которые, безусловно, приводят, увы, к смерти большее количество пациентов, чем меланома. Поскольку меланома – гораздо более редкая болезнь. Меланома на слуху, она приковывает внимание.
Можно сказать, что эта болезнь стоит особняком. Она «королева» злокачественных опухолей.
Когда мы говорим о лучевой терапии, то и пациенты, и врачи знают одно – лучевая терапия при меланоме не нужна.
На самом деле это не совсем так. Этому посвящен и доклад.
Мы развивается, прогрессируем, появляются новые возможности лечения, новые технические решения. То, что было актуально 10-20-50 лет назад сейчас уже не актуально, но этот шлейф представлений идет дальше и превращается не в некую истину, а в миф и легенду.
Но, увы, эти мифы и легенды управляют нами и сейчас, причем не только пациентами, не только онкологами, но и лучевыми терапевтами тоже. Поэтому, если вы придете к двум лучевым терапевтам в контексте меланомы, то можете услышать два принципиально разных мнения.
Сейчас в институте Герцена идет исследование, где используется такой режим облучения с малым числом сеансов, но с высокой разовой дозой, который, вероятно (это и моё предположение тоже), сможет преодолеть резистентность метастазов меланомы в головном мозге.
Проблема в чем? Да, мы знаем, как сражаться с одним метастазом в голове – это либо хирургически, либо облучение, что предпочтительно в данном случае; мы знаем, как сражаться с несколькими метастазами, но мы не знаем, что делать в ситуации, когда множественные метастазы в головном мозге и стандартный курс ОВГН, к сожалению, не решает эту проблему.
Ждем результатов исследования в институте им. Герцена. Я думаю, что в этом отношении у нас произойдут значимые изменения. Этим занимается мой учитель. Этому человеку я доверяю больше, чем себе. Но мы не в праве заранее объявлять результаты, которые ещё не произошли.
Второй миф. Это миф не пациентов. Пациенты почти всегда, настроены на больший объем лечения с привлечением различных методов. Это миф врачей, проблема страховой медицины, потому что пациент с метастазами зачастую рассматривается врачами (и не только врачами), как кандидат только на некое системное лечение. Например, если есть мутация в гене BRAF, то таргетная терапия, если нет, то иммунотерапия и всё. Другие методы: лучевая терапия, хирургия присоединяются только в жизнеспасающем ключе, или в паллиативном ключе, если есть какие-то жалобы, проблемы.
Это не должно быть так, потому что, во-первых, сейчас уже есть концепция олигометастатической болезни и олигопрогрессирования. Т.е., если у пациента единичные проявления болезней или растут единичные проявления болезни на фоне в целом эффективной системной терапии, подключая локальные методы. И мы понимаем, что локальные методы – это лучевая терапия, потому что хирургия, скажем так, гораздо более токсична, проблемна; её труднее вставить в этот ряд системной терапии, у неё больше риск осложнений, поэтому, лучевая терапия – это прекрасный выбор для олигометастатической болезни и олигопрогрессирования, но это ещё не всё.
Конкретно в отношении меланомы. Это ретроспективные исследования. Проспективые исследования пока только идут, я уверен, что они будут успешными.
Есть такое понятие – абскопальный эффект. В чистом виде – это тогда, когда у пациента условно 10 метастазов, ты облучил один, девять других уменьшились или стабилизировались. Очень редкая история. Это связано с работой иммунной системы. Я, например, видел один раз в своей жизни, когда только на лучевой терапии необлученные метастазы стали уменьшаться без всякого системного эффекта. И когда-то до появления ингибиторов контрольных точек в нашем арсенале (анти-PD-1, анти-PD-L1, антиCTLA4 ингибиторов). Когда-то абскопальный эффект единично проявлялся, знания накапливались и за почти 100 лет накопили буквально несколько десятков таких случаев. А сейчас мы научились не то чтобы управлять иммунной системой пациента, но научились помогать ей справляться со злокачественными клетками. Появился интерес, а что ещё мы можем сделать в этом контексте?
Мы даем Омализумаб, Пембролизумаб. Он работают у какой-то части пациентов. А можем ли мы помочь этим лекарствам и этой разъяряемой иммунной системе с помощью чего-то ещё? Вот, например, два случайных исследования, приведенных здесь. Их можно заменить на любые два других. Я выбрал эти. Здесь в одном случае Ипилимумаб в другом случае анти-PD-1 терапия. И в обоих случаях там, где была лучевая терапия, где-то вблизи старта иммунной терапии явно лучше результаты. Я предлагаю не смотреть на общую выживаемость, безрецидивную выживаемость, поскольку это может быть обманчивым. Я просто предлагаю посмотреть на частоту ответов на иммунотерапию. Посмотрите, в одном случае в 4 раза больше, в другом в 2 раза больше и оба этих показателя они достоверно отличаются. Т.е. реально лучевая терапия способна помочь иммунотерапии быть более эффективной. Увы, об этом не знают пациенты, об этом не знают онкологи. Я понимаю, что в стандартах этого нет, но я очень верю в абскопальный эффект. Я верю в то, что когда-то при лечении метастатической меланомы будет в стандарте лучевая терапия где-то в начале иммунотерапии. Рассчитываю, что это будет при моей жизни.
Самый главный миф, о котором бы хотелось сегодня сказать, что лучевой терапии нечего делать при меланоме, потому что она к ней не чувствительна. Это то, с чего мы начинали.
Возьмем клинический пример. Я не буду сильно погружаться в подробности. Данная пациентка долго лечилась, получала иммунотерапию, получала таргетную терапию, более того, у неё было три серии получения таргетной терапии, всё победили, но один метастаз в легком рос и рос, невзирая на проводимое лечение.
Желтенькое возле позвонка над печенью – это метастаз. Через три месяца, по сути, полный эффект. Сейчас уже прошло больше года с её лечения, в мае она должна сделать новое исследование (у меня по прошлому было подозрение на некий продолженный рост в этом очаге) но, во всяком случае у неё год всё в порядке.
Еще один пример. Молодой пациент. Тоже меланома, но с мутацией в гене BRAF.
По поводу метастатического поражения паховых лимфоузлов ему была проведена операция, крайне неудачная, потому что даже описание последовательных исследований показало рост этих метастазов в лимфоузлах, которые будто оперировали. Это не к тому, что не надо их оперировать, это к тому, что их надо удачно оперировать, чтобы цель была достигнута. Ему назначили таргетную терапию антиBRAF, антиMEK, но у него тяжелая реакция со стороны глаз. Что делать?
Огромный конгломерат паховых и наружных подвздошных лимфоузлов, растущий, несмотря на проведенную месяц назад операцию, беспокоящий его. Мы не знаем, системная терапия справиться с этим или нет. Но с этим прекрасно справилась лучевая терапия.
Вы видите исследования через три месяца, где есть постлучевые изменения в мышце, но нет признаков тех лимфоузлов, которые мы облучали.
И вот, спустя год, исследование ПЭТ, т. е. уже даже постлучевые реакции все сошли, всё в порядке. Самое интересное, что можно было бы сказать, что он возобновил таргетную терапию и это она так прекрасно уничтожила эти лимфоузлы. На самом деле в той же поджелудочной железе у него развились метастазы на фоне таргетной терапии, поэтому, стоит полагать, что её эффективность была не бесконечна.
Еще одна пациентка. Увы, ушедшая, но очень красноречиво демонстрирующая тот факт, что лучевая терапия при меланоме не то что может быть эффективна, она ультраэффективна. С моей точки зрения меланома – одна из самых чувствительных к лучевой терапии опухолей, наоборот, в отличие от какого-нибудь колоректального рака.
Пациентка 76 лет, нет мутации в гене BRAF, на иммунотерапии Ниволумабом в считаные месяцы вырос (левые снимки) 10-ти сантиметровый метастаз в правом легком. Было трудно решиться на его облучение, тем более что начали терапию Ипилимумабом, появилась некая надежда, что вдруг он поможет. Но, тем не менее, можно так сказать, что она умирала из-за этого метастаза… что-то надо предпринимать, иначе пациентка умрет, и мы облучили его… и получилось. Если вы видите слева этот огромный метастаз, то справа он уменьшился с десятисантиметрового до сантиметрового без метаболической активности. То что рядом светится - лучевой пульмонит – это естественно.
Посмотрите, как всё это выглядело. Метастаз занимал весь длинник коллабированного правого легкого. Правое легкое было уменьшено в размере. Посмотрите, какая огромная штука и посмотрите, как она уменьшилась в размере.
Вот что было. Вот что стало. Это пульмонит.
Но, мы же помним, что у неё была иммунотерапия Ипилимумабом, не знаю, может быть это она помогла.
А вот это уже незадолго до смерти. Пульмонит разрешился в итоге в постлучевой фиброз, т. е. это уже хронические изменения
Вот это – это уже остатки того десятисантиметрового метастаза, которые были. Причем, не активные остатки, т. е. по ПЭТ они ни разу не светились. Мы помним про Ипилимумаб и причем здесь лучевая терапия? Может быть это Ипилимумаб помог? Ну, может и помог, но в это время параллельно у неё в брюшной полости выросла вот такая вот огромная штука, коллабирующая желудок, доставляющая пациенту массу неприятностей. И она нами тоже была облучена, но это уже совсем шок-контент, здесь хвастаться не надо, потому что такое облучаться вообще не должно: слишком большой, вблизи критических органов и т. д., но, тем не менее, нам и его получилось уменьшить. Т. е. это метастазы более 15 см, метастаз, который занимал большую часть брюшной полости. Нижние картинки – это КТ за день до смерти пациентки.
Мы видим прогрессирование наступило. Поддиафрагмальный крупный метастаз, появился асцит, видно вокруг печени. Но здесь такой интересный момент.
Можно сказать: «Ну и что ваша лучевая терапия сделала. Прожила пациента 10 месяцев. Вы же все равно её не вылечили». Здесь вопрос к Кристине Вячеславовне: «Если бы у нас было лекарство, которое может продлить жизнь пациента на 10 месяцев, обладая приемлемым профилем токсичности, мы бы говорили, что это лекарство хорошо?».
Орлова Кристина Вячеславовна - к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ. Доктор Орлова является специалистом в области лекарственной терапии меланомы (включая меланому слизистых оболочек и увеальную) и опухолей кожи (плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак кожи, карцинома Меркеля). Создателем и основным куратором направления изучения различных подходов к диагностике и лечению карциномы Меркеля.
Кристина Вячеславовна: Мы всегда, когда понимаем, что у нас есть выбор лекарственное терапии ещё, мы его рассматриваем. Но когда мы видим, что такой большой растущий очаг, появившийся с большой скоростью роста, мы, конечно, рассматриваем в том числе добавление локальных методов лечения. Особенно, когда мы говорим про пациентов, получающих иммунотерапию. Мы понимаем, что:
а) нужно время, чтобы иммунотерапия сработала и
б) она не у всех сработает, к сожалению, при всех её хороших перспективных свойствах, направлениях действия и при том, что она используется для большинства опухолей сегодня из-за своего такого механизма действия. Но не все пациенты к ней чувствительны.
И Денис Сергеевич на самом деле здесь находится не случайно, так же как и каждый, кто перед этим выступал. Почему? Вы сказали хорошую фразу, но я её дополню, чтобы правильное было понимание у пациентов. Меланома чувствительная к лучевой терапии опухоль тогда, когда лучевой терапевт знает и понимает, что он делает. И не ко всем режимам лучевой терапии она чувствительна. Это очень важный аспект для того, чтобы вы когда, например, приходили на консультацию к своим лучевым терапевтам, или просили подобную консультацию, должны понимать, что здесь, скорее не дистанционно лучевая терапия нас спасает, а побольше фракций, побольше доза, поменьше фракций и определенные режимы, о которых я не знаю, говорил ли в начале Денис Сергеевич, но я думаю, что это конечно же, в большей степени, не к вам вопрос. Но вы должны понимать, что если лучевая терапия ваша растянута на 2-3 месяца, то, наверное, это не та лучевая терапия, которая должна была быть назначена при меланоме и в том числе при метастатическом поражении головного мозга, когда часто назначают облучение всего объема мозга. Мы понимаем сегодня, что конечно более локальные методики имеют большую эффективность.
Спасибо, Кристина Вячеславовна.
Вот, кстати, мальчик с метастазами в лимфоузлы – прекрасный пример, что по месту жительства в его диспансере в рамках даже телемедицины.
Когда мы его звали на лечение, он пошел в свой диспансер, где ему сказали: «Ты что, с ума сошел. Какая лучевая терапия? Да она тебе не поможет, только мочевой пузырь сожжет, ещё что-то, что в тазу располагается». И потом эти же врачи, видя эти результаты, говорили: «Кто мог ожидать такое?» а на самом деле можно было ожидать.
Кристина Вячеславовна абсолютно права в подтверждении того факта, что меланома действительно хорошо поддается лучевой терапии. Просто надо понимать, что ты делаешь, как и почему.
Вот эти предыдущие три примера – они яркие! Огромные десятисантиметровые метастазы уменьшились, растворились, практически ушли.
Но всегда возникает вопрос: «Хорошо, это наблюдение в течение года, а что было дальше? Мы видим, что одна пациентка и вовсе ушла от этой болезни. В чем такой глобальный успех?»
Рассмотрим следующий случай.
Тоже пациентка, была подвергнута хирургии, тоже крайне неудачно, потому что, буквально спустя месяц после операции у неё в подмышечной области, где как раз и проводилась операция, был выявлен девятисантиметровый метастаз, плюс прогрессировало по легким. Даже складывалось впечатление, что у неё гиперпрогрессия на Ниволумабе, что наоборот иммунотерапия подтолкнула болезнь к более бурному росту, хотя, на мой взгляд, трудно комментировать, отличать гиперпрогрессию от просто прогрессирующего течения. У каждого это происходит в своем темпе.
И здесь красивых картинок ПЭТ нет, как у прошлых, но смотрите, правая подмышечная область забита огромным конгломератом лимфатических узлов. Болезнетворным, т. е. без выхода на кожу, но с подрастанием к ней. Это конец 2018 года.
Ей дали Ипилимумаб, поэтому, возможно, сработал он, или они вместе сработали с лучевой терапией. Но, тем не менее, здесь не вопрос того, чем хвастаться: успехом системной терапии, или успехом лучевой терапии. Важно то, что пациентка жива, здорова и с ней всё в порядке.
Вот спустя 4 года в подмышечной области нет никаких признаков пораженных лимфоузлов. Т. е. это полный эффект. Ипилимумаба, напомню, она получила четыре своих введения, в начале 2019 года она закончила и больше никакого лечения не получала. Она периодически обследуется: УЗИ, ПЭТ, КТ.
Мы с ней на связи и можно сказать, что сейчас всё в порядке. Мы можем сказать, что вот такое высокодозное лечение с высоко разовой дозой, наверное, оно травматично, чего и боятся лучевые терапевты.
Но вот посмотрим на её пример. Самая левая картинка – это то, что было до лучевой терапии. Видно, что есть выпирающий массив опухоли в подмышечной области сверху над послеоперационным рубцом. А крестики – это нам узисты пытались подсказать, что облучать (им кажется, что мы не можем сориентироваться сами. Дескать, бей туда. На самом деле, лучевая терапия сейчас совсем другая, нам не нужны какие-то внешние ориентиры, чтобы понимать, что мы облучаем). Справа от первой картинки – это пик лучевых реакций. Мы видим десквамацию, какие-то повреждения кожи.
Картинка левый нижний угол – это уже спустя некоторое время от завершения курса облучения. Мы видим некую пигментацию, но уже практически сошедшую.
А вот картинка справа – этого года. Я попросил пациентку, она сфотографировала и прислала. Видите, никаких последствий лучевой терапии здесь не видно. Видны последствия хирургии, причем хирургии неудачной. Видим, что рубчик остается, а излечили пациентку Ипилимумаб и лучевая терапия.
В заключение, хотелось бы сказать, что не надо говорить, что любой пациент с меланомой должен быть облучен. Нет, немного по-другому. Должен быть лучевой терапевт где-то рядом, на каждом этапе лечения такого пациента. Не для того, чтобы обязательно схватить и облучить.
На самом деле лучевая терапия это не массаж и не физиотерапия. Это токсичный и агрессивный метод, который не делает людей здоровее. Но грамотный лучевой терапевт может найти и согласовать с онкологом, с химиотерапевтом, который лечит этого пациента, какое-то грамотное, разумное место для подключения лучевой терапии и предложить её проведение. Более того, мы можем говорить о синергии с иммунотерапией.
Мест для лучевой терапии достаточно много. Синергия с иммунотерапией – это одна история, олигометастазы – это другая история.
Ты что-то облучаешь - единственное проявление болезни, оно уходит, пациент формально становится здоровым.
Предупреждение развития каких-то проблемных очагов. Та пациентка, у которой я показывал облучение огромного метастаза вблизи желудка. На самом деле, постфактум, это можно было рассматривать, как мой интеллектуальный неуспех. Потому что дочка меня терзала, когда он был ещё 1,5 см. и я им говорил, что желудок рядом, зачем его облучать, во-вторых, ну что там 1,5 см. и пришлось облучать его, когда он стал 15 сантиметровым. И мы, увы, вогнали пациентку в ситуацию язвы желудка, но благо она медикаментозно хорошо и быстро разрешилась. Я ожидал худшего. Момент в том, что иногда некоторые ситуации лучше на раннем этапе поймать и всё.
Я верю в то, что практически каждый пациент с метастатической меланомой должен побывать у лучевого терапевта.
Ссылка на видео https://vk.com/wall-211192196_78030