ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ТКМ

Кузьмина Лариса Анатольевна, к.м.н., заведующая отделением, врач-гематолог отделения химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток, выступила на Всероссийском конгрессе онкологических пациентов с темой «Профилактика и лечение осложнений после ТКМ».

Трансплантация костного мозга (ТКМ) — процедура имплантации здоровых гемопоэтических клеток в организм больного с целью возобновления процесса кроветворения.

Проводится по жизненным показаниям при наличии следующих патологий:

• Отдельные виды лейкозов (миелобластный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз.
• Лимфобластный лейкоз (при установленном высоком риске рецидива).
• Анемии.
• Миелома.
• Некоторые онкологические заболевания (например, при раке яичек).
• Болезнь Ходжкина.
• Неходжкинская лимфома.

Несмотря на появление новых таргетных препаратов, для многих пациентов трансплантация сегодня остается единственным шансом на выздоровление. Хотя лечение очень непростое, длительное и занимает достаточно большой период.

Если посмотреть слайд, то видно, что в последние годы эффективность трансплантации повысилась. Большее количество пациентов может выздороветь, и за счет сопроводительной терапии количество летальных осложнений уменьшилось.

ЭТАПЫ ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ПЕРИОДА. ОСЛОЖНЕНИЯ

Лечение очень непростое, занимает несколько этапов. Пациент, которому предстоит пройти трансплантацию, информируется о том, что лечение будет занимать примерно год.

Этапы:

1. Первый этап это кондиционирование, когда проводится высокодозная химиотерапия.
2. Дальше период нейтропении, когда лейкоциты снижаются практически до нуля. И этот период сопровождается достаточно большим количеством тяжелых инфекций.
3. Дальше приживление, хотя это не всегда происходит.
4. Ранний посттрансплантационный период до сотого дня, который тоже имеет свои специфические осложнения.
5. Поздний посттрансплантационный период примерно до года.

Бывает так, что иногда приходится проводить какую-то терапию в течение трех и более лет после трансплантации, если имеются какие-то тяжелые осложнения, например, реакция «трансплантат против хозяина».

Осложнения раннего посттрансплантационного периода

Осложнения раннего посттрансплантационного периода стандартны для химиотерапии:

• Выпадение волос.
• Тошнота.
• Рвота.
• Фебрильная нейтропения, когда у пациента повышается температура при отсутствии явных очагов инфекции.
• Геморрагические осложнения.
• Тромботические осложнения.

Инфекционные осложнения

Самое распространенное - это инфекционное осложнение.

Данное осложнение развивается, так как пациенты с глубокой нейтропенией на фоне длительной иммуносупрессивной терапии, которая нужна для того, чтобы добиться приживления трансплантата, а затем как-то попытаться минимизировать реакцию трансплантат против хозяина.

И в этот момент встречаются различные бактериальные инфекции с достаточно высокой частотой (примерно 90% случаев): пневмонии, энтероколиты, инфекции кровотока, обострение хронических очагов инфекций, которые могли быть у пациента еще до трансплантации и могли развиться на фоне высокодозной химиотерапии у пациентов с острыми лейкозами.

Довольно часто развиваются различные грибковые инфекции: кандидозы, аспергиллез и мукормикоз. Частота этих инфекций также достигает 10-20%. Нередко пациенты уже приходят к с наличием этих инфекций после проведенной терапии острых лейкозов.

И, самая распространенная после бактериальной, это вирусная инфекция. В первую очередь это вирусная инфекция герпетической группы и другие. Это тяжелый бич, поскольку реактивация этой инфекции существенно ухудшает прогноз и может в дальнейшем даже способствовать отторжению трансплантата.

Профилактика бактериальных инфекций проводится не всегда, но в некоторых случаях проводится терапия Ципрофлоксацином. Всегда применяется противогрибковая профилактика. Она зависит от того, были ли у пациента инфекции на ранних этапах лечения. Если у пациента уже развился аспергиллез, то терапия будет проводиться Вориконазолом. Если же таких инфекций не было, то могут использоваться другие препараты. И она проводится до восстановления показателей крови.

Противовирусная профилактика проводится более длительный срок, так как реактивация вирусных инфекций бывает не только на фоне агранулоцитоза, но и в более поздние сроки, поскольку пациенты получают длительные иммуносупрессивные препараты и после восстановления показателей, также проводится профилактика пневмоцистной инфекции до отмены иммуносупрессии.

Несостоятельность трансплантата

Несостоятельность трансплантата - это синдром, возникающий у пациентов после алло-ТГСК, который характеризуется цитопенией в сочетании с гипо-/аплазией котсного мозга.

Одно из тяжелых жизнеугрожающих осложнений, которое может развиваться как первичная несостоятельность, так и вторичная, как и гипофункция. Поскольку сегодня трансплантация выполняется не только от полностью совместимых родственных доноров и доноров частично совместимых (родители, дети, братья, сестры), это может быть трансплантация от частично совместимого неродственного донора или трансплантация от галлоидентичного родственного донора. И сегодня при несовместимых трансплантациях несостоятельность трансплантата может составлять не менее 10%, даже до 15%. Каким образом это констатируется? Через 28 дней видно, что показатели не восстановились, и при исследовании костного мозга видно, что там не определяются клетки донорского фенотипа.

Какие факторы риска могут на это влиять:

• Несовместимость по антигенам тканевой совместимости.
• Трансплантация при пластических анемиях.
• Трансплантация при миелодиспластическом синдроме.
• Продвинутые стадии заболевания.
• Выраженный фиброз костного мозга.
• Спленомегалия.
• Наличие анти-HLA-антител.
• Использование в качестве трансплантата пуповинной крови или реже костного мозга.
• Режимы кондиционирования.
• Новые технологии в виде T-клеточной деплеции.
• Низкая клеточность трансплантата.
• Инфекционные осложнения.
• Отторжения на фоне развития РТПХ.
• Лекарственная токсичность.

Некоторые факторы риска можно уменьшить, хотя это не всегда получается. Например, использовать в качестве источника трансплантата стволовые клетки и пытаться подобрать более совместимого донора, но не для каждого пациента это возможно.

Терапевтические подходы, которые сегодня используются при развитии этих осложнений при первичной или вторичной несостоятельности - это повторная алло-ТГСК. И при гипофункции трансплантата, когда есть цитопения, но при этом в костном мозге появляются донорские клетки (это селектированные CD34* клетки, которые требуют определенных методик), не всегда сегодня можно быстро выполнить этот метод лечения.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Особое осложнение, которое достаточно часто встречается при ТКМ - это реакция «трансплантат против хозяина».

Примерно у 20% пациентов развивается это осложнение в ранние сроки в виде острой РПХ и примерно у 50% пациентов это осложнение развивается в более поздние сроки, например, после отмены иммуносупрессивной профилактики. Патогенез его выглядит следующим образом — в результате кондиционирования происходит повреждение ткани, массивный выброс цитокинов, и эти цитокины заставляют антигенпрезентирующие клетки (клетки, которые Т-клеткам дают какой-то сигнал на атаку, поражение чужеродного), пролиферировать, и в дальнейшем за счет миграции попадать в различные органы и ткани, вызывая их повреждение.

РТПХ может быть двух типов:

• Острая.
• Хроническая.

Раньше все, что было в первые сто дней формально относили к острой РТПХ, что было в более поздние сроки - к хронической. Но сейчас классификация изменилась, и острая РТПХ может быть классической (которая действительно возникает в первые сто дней после трансплантации или инфузии донорских лимфоцитов), но может быть и в более поздний срок, например, после отмены иммуносупресивной терапии через шесть месяцев или инфузии донорских лимфоцитов, но в более поздние сроки. Хроническая РТПХ отличается тем, что она может иметь другие органы и мишени. Если для острой РТПХ это только кожа, верхний и нижний отдел желудочно-кишечного тракта и печень, то хроническая РТПХ может вызывать повреждения практически любого органа (ротовая полость, глаза, легкие, половые органы). Отдельно стоит особая форма хронической РТПХ, когда у пациента есть явные признаки хронической РТПХ и параллельно острой.

Острая РТПХ - аллоиммунный процесс, который приводит к иммунной дисрегуляции и повреждению различных органов и тканей. Это достаточно частое осложнение и сегодня вторая по частоте причина летальности после рецидива основного заболевания.

Таким образом, это может быть кожное поражение каких-то ограниченных участков, гиперемия до практически вида ожоговой кожи, когда происходит десквамация эпителия.

К факторам риска развития острой РТПХ относят:

• Несовместимость по антигенам HLA.
• Использование неродственного донора, но и галлоидентичного тоже.
• Более старшая возрастная группа как донора, так и пациента.
• Использование в качестве трансплантата от донора женщины для пациента мужчины.
• Использование тотального облучения тела в режиме кондиционирования.
• Использование в качестве источника трансплантата стволовых клеток крови.
• CMV-позитивность пациента.
• Появились новые препараты, которые тоже могут влиять на частоту развития острой РТПХ при проведении трансплантации.

Профилактика острой РТПХ:

• Подавление Т- клеточного звена.
• Ингибиторы кальциневрина.
• Высокие дозы Циклофосфамида.
• Антитимоцитарный глобулин.
• Манипуляции ex-vivo.
• Новый подход - это альфа-бета Т-клеточная деплеция.

Несмотря на то, что это осложнение достаточно давно описано и много подходов применялось, сегодня в качестве первой линии используется Метилпреднизолон для первой степени, когда вовлечение только кожи и можно использовать только местную терапию. Если это тяжелые формы острой РТПХ, то используется Метилпреднизолон в сочетании с ингибиторами кальциневрина. При тяжелых формах он используется в условиях стационара в/в. Когда осложнение будет купировано, пациент может быть переведен на пероральный прием и выписан для наблюдения в условиях дневного стационара.

Резистентные формы РТПХ

Достаточно большой проблемой остаются резистентные формы острой РТПХ. Это грозное осложнение, поскольку летальность при развитии резистентных форм достаточно высокая.

Пациенты могут требовать длительной терапии в условиях стационара.

Как определяются резистентные формы РТПХ:

• Прогрессия, несмотря на лечение через три дня терапии.
• Отсутствие улучшения через семь дней лечения.
• Отсутствие полного или частичного ответа через 14-28 дней.
• Прогрессия или появление симптомов на фоне снижения дозы препаратов при приеме более 50% от начальной дозы.

Достаточно много подходов сегодня используется для лечения резистентных форм. Наиболее эффективно зарекомендовали себя с положительной стороны Руксолитиниб и экстракорпоральный фотоферез. Наблюдается высокая выживаемость пациентов при их использовании.

При хронической РТПХ может поражаться любой орган и это очень похоже на аутоиммунные заболевания.

В качестве терапии первой линии используют Метилпреднизолон. В качестве второй линии практически те же самые препараты, что и при лечении острой, но здесь хорошую эффективность показал не только Руксолитиниб, но и Ибрутиниб.

Геморрагический цистит (ГЦ)

Еще одно осложнение — это геморрагический цистит, очень мучительный для пациентов.

Геморрагический цистит — один из видов воспаления мочевого пузыря, который характеризуется появлением крови в моче. При этой форме болезни происходит глубокое поражение слизистой оболочки мочевого пузыря и разрушение мелких кровеносных сосудов.

Пациент достаточно длительно может находиться в стационаре от трех до шести месяцев. Это осложнение ассоциировано с использованием Циклофосфамида, который сегодня входит в режим кондиционирования и в режиме профилактики РТПХ, и по литературным данным встречается у 9-41% пациентов после алло-ТГСК.

Его разделяют на:

• Ранний, который развивается в ранние сроки через 48-72 часа после последнего применения цитостатических препаратов.
• Более поздний, который связан с развитием вирусных инфекций.

К факторам риска развития ГЦ относят:

• Старший возраст пациентов.
• Миелоблативный режим кондиционирования.
• Неродственная алло-ТГСК.
• Персистенция цитомегаловирусной инфекции.
• Наличие острой реакции ТПХ.
• Тромбоцитопения.
• Коагулопатия.

Если говорить о раннем ГЦ, то при метаболизме ЦФ образуется акролеин, который появляется в моче в неизменном виде и обладает сильным раздражающим действием. При длительном контакте с эпителием индуцирует воспаление и отек.

Поздний ГЦ связан чаще всего с вирусными инфекциями — это полиомавирусы, аденовирусы и цитомегаловиирус. И с бактериальной этиологией поражения.

Терапия ГЦ:

• Основная тактика терапии ГЦ - это форсированный диурез, когда приходится назначать пациенту массивную инфузионную терапию до 6 и более литров в сутки.
• Коррекция тромбоцитопении при вирус-ассоциированных циститах, когда доказывается, что это связано именно с вирусами, и можно назначать специфические противовирусные препараты.
• Профилактика при ВК-вирусном цистите с использованием Ципрофлоксацина. В более тяжелых случаях приходится вместе с урологами вести пациента с постановкой проточно-промывной системой. Реже используются другие подходы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом:

1. Сегодня алло-ТГСК может позволить добиться полного выздоровления у большого числа пациентов. Улучшение результатов позволяет рекомендовать трансплантацию в качестве необходимого этапа лечения для пациентов с гемобластозами.
2. Несмотря на высокую эффективность, она сопровождается большим числом осложнений: инфекционных, иммунологических, токсических.
3. Трансплантация костного мозга — длительный сложный этап терапии, который требует приверженности лечения. Важно понимать, что если выбирается путь трансплантации, то важно объяснить пациентам, что все рекомендации должны быть выполнены, и если пациент по какой-то причине их выполнить не может, то это необходимо обязательно обсуждать.

Источник: https://vk.com/wall-211192196_24045