ПРОБЛЕМА «ПОТЕРЯННЫХ» МЕТАСТАЗОВ В ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С мКРР

Несмотря на серьезный прогресс в развитии лекарственной и лучевой терапии в онкологии, на сегодняшний день по-прежнему единственным потенциально радикальным вариантом лечения для пациентов с КРР с метастазами в печени является резекция печени или локальное абляционное воздействие (например, радиочастотная или криоабляция). К сожалению, около 85% пациентов с мКРР имеют метастатическое поражение печени, которое при первичной оценке признается нерезектабельным. Тем не менее, до 30% таких пациентов могут быть прооперированы после индукционной предоперационной комбинированной химиотаргетной терапии [1,2].

Прогноз в отношении выживаемости больных с метастатическим колоректальным раком значительно улучшился за последние 10-15 лет в связи с появлением эффективных схем лекарственной терапии, позволяющих перевести значительное количество пациентов в кандидаты для хирургического вмешательства [3]. Хирургическая резекция изначачально нерезектабельных метастазов КРР в печени после их уменьшения в процессе индукционной ХТ повышает 5-летнюю выживаемость до 37% [4]. В связи с этим для лечения пациентов с потенциально резектабельными метастазами особенно важно в 1 линии применять комбинации препаратов, позволяющие быстро достичь глубокого ответа опухоли. Для пациентов с отсутствием мутаций в генах RAS и BRAF, с микросателлитно стабильным фенотипом в таком случае, согласно Клиническим рекомендациям МЗ РФ, наилучшим выбором являются комбинации химиотерапии с таргетными препаратами группы ингибиторов рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), панитумумабом или цетуксимабом, независимо от локализации первичной опухоли [5].

В частности, эффективность панитумумаба в циторедукции доказана результатами многих клинических исследований. Например, в исследовании PRIME комбинация панитумумаба с FOLFOX4 в первой линии лечения мКРР с диким типом генов RAS обеспечивала достоверно и более ранние, и более глубокие ответы по сравнению с режимом FOLFOX4. Раннее уменьшение размеров опухоли при изолированных метастазах в печени (более чем на 30% на 8 неделе лечения) по шкале RECIST регистрировалось в 79% в группе, получавшей комбинацию панитумумаба с FOLFOX4, и у 51% пациентов, получавших только FOLFOX4. При этом наблюдалась прямая корреляция между ответом и частотой резекции. Чем глубже был ответ, тем больше вероятность проведения резекции. При изолированных метастазах в печени радикальные резекции были проведены у 31,2% пациентов в группе панитумумаба с ХТ по сравнению с 17,1% в группе без таргетной терапии. Медиана общей выживаемости пациентов с мКРР, которым была проведена радикальная резекция, достигла 57,4 мес. [6].

В исследовании PARADIGM комбинация панитумумаба с mFOLFOX6 по сравнению с комбинацией бевацизумаба с mFOLFOX6 показала большую эффективность, способствуя увеличению частоты (74,9% vs 67,3%) и глубины ответа (57,3% vs 43,6%), что кореллировало с большим количеством выполненных радикальных резекций (16,5% vs 10,9%) при изначально неректабельных метастазах WT RAS мКРР [7].

Тем не менее, остается открытым вопрос о необходимости и возможности резекции всех метастазов в печени, выявленных на момент принятия решения о тактике лечения. Учитывая, что часть метастазов в ходе современной высокоэффективной химиотаргетной индукционной терапии может редуцироваться и стать «невидимыми», какую тактику следует избрать в таких случаях – резекция сегмента печени без визуально определяемого метастатического поражения, локальное воздействие или лекарственное лечение? Доказано, что 83% очагов, исчезнувших на фоне ХТ, еще остаются активными. Это может приводить к резидуальной болезни либо к раннему рецидиву, что диктует необходимость проводить резекцию до того, как метастазы станут невидимыми [8].

Клинический случай

Пациент М.В.П., 45 лет. Симптомы появились осенью 2020 года. В декабре 2020 г. при ФКС выявлена опухоль прямой кишки, ПГИ – аденокарцинома низкой степени злокачественности, иммуногистохимически данных за наличие микросателлитной нестабильности не обнаружено. Молекулярно-генетическое исследование: мутации в кодонах 12/13 и 61 гена KRAS не обнаружены, мутации NRAS – не обнаружены, мутация в кодоне 600 экзона 15 гена BRAF не обнаружена.

КТ (20.12.2020 г.) – картина инфильтративной опухоли нижней трети прямой кишки, мезоректальная, пресакральная лимфаденопатия. Печень: в S4 печени определяются три гиподенсные мягкотканные очаговые образования, наибольшими размерами до 2,7×2,6 см (рис.1а), один из очагов малого размера (0,8 см), визуализация его вариабельная (рис.1б).

МРТ малого таза: картина опухоли нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки с распространением в мезоректальную клетчатку, наличием лимфовенозного депозита, мезоректальная лимфаденопатия. T3aN+Mx, CRM+, EMVI+.

Учитывая местную распространенность первичной опухоли, наличие потенциально резектабельных метастазов в печень, результат молекулярно-генетического тестирования, на основании Клинических рекомендаций МЗ РФ, решено начать лечение с назначения ПХТ и ингибиторов EGFR. С января по март 2021 г. проведено 4 курса противоопухолевой лекарственной терапии с интервалом 2 недели по схеме FOLFOX + панитумумаб.

При КТ-исследовании 27.03.2021 г. выявлена положительная динамика опухолевых очагов в печени, а также первичной опухоли прямой кишки. В печени определяется солитарный очаг, в зоне ранее вариабельно визуализировавшегося очага в S4a достоверно очаговых образований на момент исследования не определяется (рис.2а,б). Пациент обсужден мультидисциплинарным консилиумом, принято решение выполнить синхронное хирургическое лечение.

14.04.2021 г. выполнена передняя резекция прямой кишки и атипичная резекция IV сегмента печени. Согласно протоколу операции, на границе S4 и S3 печени по передней поверхности под УЗ-наведением выполнена атипичная резекция с удалением новообразования 1,0 см в диаметре. ПГИ операционного материала – аденокарцинома кишки с частичным морфологическим регрессом на фоне проведенной предоперационной терапии (TRG2 по шкале Mandard), с периневральной инвазией. По линиям резекции опухолевого роста не обнаружено. В 5 лимфоузлах из 16 исследованных обнаружены метастазы. В ткани печени метастазы аденокарциномы, по линиям резекции опухолевого роста не обнаружено.

На основании Клинических рекомендаций МЗ РФ после операции пациенту назначена лекарственная терапия в режиме FOLFOX [5].

При контрольном КТ-исследовании (27.05.2021 г.) в субкапсулярной части S4 печени на глубине 0,9 см от передней поверхности органа в динамике при сравнении с данными КТ от 27.03.2021 г. (CD) в венозную фазу сканирования определяется дополнительный гиподенсный очаг до 0,9 см с кальцинированным включением в структуре, при анализе КТ-архива от 29.12.2020 г. – на месте определявшегося очага без кальцинации (рис.3а). Лекарственная терапия по схеме FOLFOX продолжена, в результате чего достигнута положительная динамика: данный гиподенсный очаг 0,9 см с малым кальцинированным включением в толще, прежде определяемый в венозную фазу сканирования в субкапсулярной части S4 печени, регрессировал до степени остаточного известкового включения не более 0,2 см (рис.3б). Продолжена противоопухолевая лекарственная терапия по прежней схеме.

В сентябре 2021 г. пациент перенес двухстороннюю вирусную COVID-пневмонию. В октябре 2021 г. на очередном КТ, при сравнении с данными КТ от 23.07.2021 г., прежде отмечаемое остаточное известковое включение 0,2 см в передней субкапсулярной части S4 печени (на глубине в 1,5 см от передней поверхности) в динамике заключено в очаговую зону сниженной плотности 1,1×1,0 см. КТ-картина может коррелировать с реактивацией метастаза (рис.4).

ПЭТ КТ в ноябре 2021 г. – очаговое образование левой доли печени с повышенной метаболической активностью, вторичного генеза. Очаговое образование верхней доли правого легкого с низкой метаболической активностью, вероятнее вторичного генеза. Участки матового стекла диффузно расположенные, с фоновой метаболической активностью, поствоспалительного генеза.

Таким образом, в ноябре 2021 г. у пациента диагностировано прогрессирование процесса в виде реактивации «потерянного» метастаза и появления внепеченочных метастазов (легкие). Назначена лекарственная терапия второй линии. Согласно КР, у пациентов с WTRAS/RAF мКРР и прогрессированием в процессе терапии ингибиторами EGFR целесообразно назначение антиангиогенной терапии после прогрессирования. Назначена терапия в виде комбинации ПХТ по схеме FOLFIRI с афлиберцептом.

В настоящее время пациент жив, продолжает лекарственную терапию.

Дискуссия

Проведение химиотерапии в комбинации с панитумумабом (4 курса) в данном клиническом наблюдении привело к выраженно положительной динамике с частичным и полным радиологическим ответом со стороны 3 опухолевых очагов в печени, а также к положительной динамике со стороны первичной опухоли прямой кишки. Это позволило, с одной стороны, выполнить синхронную операцию, но с другой стороны, один из метастазов, ставший невидимым на КТ и при интраоперационном УЗИ-исследовании, удален не был, и после прекращения таргетной терапии произошла его реактивация. Далее пациенту была продолжена химиотерапия без таргетной терапии с временным положительным эффектом, а после перенесенной вирусной пневмонии наступило быстрое прогрессирование процесса с появлением внепеченочных метастазов, что уже не позволило выполнить повторное хирургическое лечение.

В рамках дискуссии по клиническому случаю мне, в качестве одного из вариантов, представляется возможной также тактика Liver first, затем проведение химиолучевой терапии на первичную опухоль с последующей резекцией.

Таким образом, задача мультидисциплинарной команды видится в том, чтобы:

1. не затягивать лекарственную терапию и после 4-6 курсов передавать пациента хирургам для повторной оценки резектабельности и хирургического лечения;
2. акцентировать внимание онкологов, радиологов-диагностов и хирургов на потенциальной проблеме «потерянных» метастазов;
3. внедрять в практику установку меток-«якорей» для выполнения, по возможности, более широкой резекции (либо других локальных методов лечения) при риске оставления «невидимых» метастазов;
4. в случае, если резекцию в границах предшествующего поражения провести не удалось, после операции продолжать ту химиотаргетную терапию, на которую была получена быстрая и глубокая циторедукция перед операцией для увеличения безрецидивной и общей выживаемости пациентов с мКРР.

Уважаемые коллеги, призываю вас к дискуссии по данному вопросу. Насколько, на ваш взгляд, актуальна проблема «потерянных» метастазов в хирургии мКРР? Встречались ли такие случаи в вашей практике и какие пути решения вы применяли, чтобы их предотвратить до или уже после выявления активированных «потерянных» метастазов?

Список литературы:

1. Van den Eynde M, Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: a review. Rev Recent Clin Trials. 2009; 4: 56-62.
2. Nordlinger B, et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer. 2007; 43(14): 2037-45.
3. Kopetz S, Chang G, Overman M, et al. Improved survival in metastatic colorectal cancer is associated with adoption of hepatic resection and improved chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2009; Vol.27, P.3677-3683.
4. Adam R, De Gramont A, Figueras J, Guthrie A, Kokudo N, Kunstlinger F, Loyer E, Poston G, Rougier P, Rubbia-Brandt L, Sobrero A, Tabernero J, Teh C, Van Cutsem E; Jean-Nicolas Vauthey of the EGOSLIM (Expert Group on OncoSurgery management of LIver Metastases) group. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist. 2012; 17(10): 1225-39. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0121. Epub 2012 Sep 7. PMID: 22962059; PMCID: PMC3481888.
5. Клинические рекомендации МЗ РФ. Рак прямой кишки. 2022 г. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/554_3.
6. Douillard JY, Siena S, Peeters M, Koukakis R, Terwey JH, Tabernero J. Impact of early tumour shrinkage and resection on outcomes in patients with wild-type RAS metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2015 Jul; 51(10): 1231-42. doi: 10.1016/j.ejca.2015.03.026. Epub 2015 May 5. PMID: 25956209.
7. Watanabe J, Muro K, Shitara K, Yamazaki K, Shiozawa M, Ohori H, Takashima A, Yokota M, Makiyama A, Akazawa N, Ojima H, Yuasa Y, Miwa K, Yasui H, Oki E, Sato T, Naitoh T, Komatsu Y, Kato T, Hihara M, Soeda J, Misumi T, Yamamoto K, Akagi K, Ochiai A, Uetake H, Tsuchihara K, Yoshino T. Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Apr 18; 329(15): 1271-1282. doi: 10.1001/jama.2023.4428. Erratum in: JAMA. 2023 Jun 27; 329(24): 2196. doi: 10.1001/jama.2023.10533. PMID: 37071094; PMCID: PMC10114040.
8. Benoist S, Brouquet A, Penna C, Julié C, El Hajjam M, Chagnon S, Mitry E, Rougier P, Nordlinger B. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006 Aug 20; 24(24): 3939-45. doi: 10.1200/JCO.2006.05.8727. PMID: 16921046.
9. Auer RC, White RR, Kemeny NE, Schwartz LH, Shia J, Blumgart LH, DeMatteo RP, Fong Y, Jarnagin WR and D'Angelica MI. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer. 2010; 116: 1502-1509. https://doi.org/10.1002/cncr.24912.
10. Kuhlmann K, van Hilst J, Fisher S, Poston G. Management of disappearing colorectal liver metastases. Eur J Surg Oncol. 2016 Dec; 42(12): 1798-1805. doi: 10.1016/j.ejso.2016.05.005. Epub 2016 May 24. PMID: 27260846.
11. Lucidi V, Hendlisz A, Van Laethem JL, Donckier V. Missing metastases as a model to challenge current therapeutic algorithms in colorectal liver metastases. World J Gastroenterol. 2016 Apr 21; 22(15): 3937-44. doi: 10.3748/wjg.v22.i15.3937. PMID: 27099436; PMCID: PMC4823243.

Уваров Иван Борисович
Доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры хирургии №2 ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета, заведующий Отделением абдоминальной онкологии и рентгенохирургических методов диагностики и лечения Клинического онкологического диспансера №1, Краснодар