ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРОТИВ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ АДЕНОКАРЦИНОМЕ ПИЩЕВОДА
Покатаев Илья Анатольевич, д.м.н, руководитель службы химиотерапевтического лечения ГБУЗ «Городская клиническая онкологическая больница №1 Департамента Здравоохранения Москвы», выступил с докладом на тему «Предоперационная химиолучевая терапия против химиотерапии при аденокарциноме пищевода».
КАКИЕ СТАДИИ ЛЕЧИМ НЕОАДЪЮВАНТОМ
Давайте осветим, какие стадии мы лечим неоадьювантом, если мы говорим про терапию рака пищевода?
Согласно опубликованным клиническим рекомендациям RUSSCO 2021 и AOP 2021, мы лечим неоадьювантом все ситуации, начиная с Т3 или с N1. И скидка на стадию T2N0M0 указывается на то, что это повод для неоадьюванта, если речь идет о лимфоваскулярной инвазии, размер опухоли больше 3 см или G3. При таких неблагоприятных прогностических факторах мы можем рассматривать неоадьювантную терапию для T2N0M0.
Я не готов сейчас в рамках своей сегодняшней сессии освещать вопросы конкордантности клинического стадирования и стадирования хирургического, которое получается в результате микроскопии удаленного препарата, но могу сказать, что при ранних стадиях рака пищевода предоперационая ХТ или ХЛТ не эффективна.
Было исследование, которое оценило эффективность ХЛТ, назначенной предоперационно при 1-2 стадии рака пищевода и оказалось, что пользы (с точки зрения общей выживаемости) от данного подхода нет, по сравнению с началом лечения с хирургии. Ни при аденокарциномах, ни при плоскоклеточном раке пользы не было ни при первой, ни при второй стадии заболевания.
Исследование CROSS было одним из первых и, по сути, регистрационным исследованием, на основании которого сейчас проводится неоадьвантная ХЛТ при раке пищевода. Оно включало в себя стадии, начиная T2 N0-1 M0. Это была одновременная ХЛТ с Карбоплатином и Паклитакселом с последующим хирургическим лечением. И сравнивалось это с хирургическим лечением. Это именно так, как сейчас проводится ХЛТ во многих центрах в нашей стране и за рубежом.
Исследование было положительным, оно увеличивало продолжительность жизни по сравнению с началом лечения с хирургии. И при поданализе по гистологии было показано, что польза достигается и при плоскоклеточном раке, и при аденокарциноме. Хотя при аденокарциноме польза от ХЛТ выглядит скромнее, чем при плоскоклеточном раке .
Исследование CROSS так же показало, что химиотерапевтическая часть неоадьванта, когда Карбоплатин и Паклитаксел использовались в дозах, которые являются радиосенсибилизирующими. Это не привело к уменьшению риска отдаленного метастазирования, но снизило риск локорегионарного метастазирования заболевания. И это является недостатком одновременной ХЛТ по какой бы программе она не проводилась.
Исследование CALGB80803 (Alliance) сравнило два варианта ХТ у пациентов с аденокарциномой пищевода и пищеводно-желудочного перехода.
Это исследование включало в себя индукционный этап, когда проводилась ХТ либо по схеме FOLFOX 6, либо Карбоплатин, Паклитаксел еженедельно. Потом оценка проводилась по ПЭТ. И если было уменьшение SUV на 35%, это считалось как пациент ответивший на данный вид терапии и продолжалась такая же ХТ вместе с ЛТ. Если же пациент не отвечал, то происходил CROSS OVER и пациент получал альтернативный вариант ХТ (если раньше получал FOLFOX,то переводился на ПаклиКарб вместе с ЛТ и наоборот).
Это исследование подтвердило, что ПЭТ коррелирует с патоморфологическими эффектами. То есть если пациент на ПЭТ отвечал, то это напрямую коррелирует с частотой полных лекарственных патоморфозов. Это закономерно, но увидеть это мы должны были при раке пищевода в том числе.
И второе, это исследование показало, что на FOLFOXе аденокарциномы текут несколько лучше, чем на КарбоПакле. Больше частота эффектов, больше частота полных патоморфозов в результате применения FOLFOXa.
Поданализ показал (желтые кривые в правой части слайда) - это кривые как раз для пациентов, которые получали Оксалиплатин, содержащий режим ХТ вместе с фторпиримидинами, а синие кривые - это КарбоПак. То есть желтые кривые идут несколько выше и, наверное, этот режим надо считать приоритетным для аденокарциномы пищевода.
Но вот еще одно исследование. Исследование FLOT4, мы хорошо его знаем, потому что оно внедрило стандарт периоперационной терапии при раке желудка. Тем не менее, это исследование, которое сравнило FLOT4 против ECF при 3 стадии рака желудка. Оно так же в себя включало пациентов с аденокарциномами пищевода, причем аденокарцином пищевода было больше в этом исследовании, чем аденокарцином желудка, если объединить тип 1, тип 2 и тип 3.
Это исследование продемонстрировало увеличение продолжительности жизни, причем цифры медианы продолжительности жизни как минимум не хуже, чем в тех исследованиях, которые я демонстрировал ранее.
Поданализ этого исследования показал, что при раке желудка и при аденокарциномах пищевода и пищеводно-желудочного перехода эффекты от периоперационной ХТ примерно одинаковы.
ЕСТЬ ЛИ СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПО ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ И НАХЛТ?
И в этой связи возникает вопрос: что нам использовать? Периоперационную ХТ или предоперационную ХЛТ при аденокарциноме пищевода? Есть ли у нас прямые данные сравнения? И недавно эти данные появились.
Исследование NEO-AEGIS сравнило режимы CROSS предоперационный, то есть ХЛТ с Паклитакселом и Карбоплатином и режим, включающий в себя периоперационную ХТ. Раньше это была ХТ с Оксалиплатином, Фторпиримидином и Эпирубицином, но после публикации режима с FLOTом, его внедрили в качестве стандарта периоперационной ХТ.
Исследование показало, что с точки зрения непосредственных результатов лечения, таких как Down Staging, частота полных патоморфологических регрессий, частота значительных патоморфологических регрессий - эти цифры были лучше, если предоперационно использовалась ХЛТ, а не ХТ. Однако, это никак не повлияло на продолжительность жизни. Она в обеих группах была абсолютно одинаковой.
И если посмотреть на частоту послеоперационных осложнений, как на одну из важных составляющих для выбора неоадьювантной терапии, то нельзя сказать, что от ХЛТ было больше осложнений. Только респираторный дистресс синдром чаще возникал, чем при ХТ.
Авторы этого исследования, когда репортировали свои результаты, сказали, что они не видят в этом исследовании определенного победившего - ХТ или ХЛТ предоперационные, не так очевидно какой режим выбрать. Каждая клиника имеет право выбрать режим исходя из своего опыта.
МОГУТ ЛИ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ОПЦИИ ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ ПОСЛУЖИТЬ ОСНОВАНИЕМ ДЛЯ ВЫБОРА НЕОАДЪВАНТА
Но могут ли какие-то дополнительные опции лечения послужить основанием для выбора неоадьванта?
Было опубликованно исследование CheckMate 577, которое продемонстрировало эффект Ниволумаба в адьюванте у пациентов прооперированных по поводу рака пищевода, аденокарциномы и плоскоклеточного рака. Причем, в основном это были аденокарциномы. И обязательным условием включения пациентов было то, что у них не должно быть полного лечебного патоморфоза на предоперацинной ХЛТ. То есть: первое ХЛТ, второе операция - отсутствие полного лечебного патоморфоза. И в последствии пациенты получали в течении года Ниволумаб.
Оказалось, что это работает. И работает и при плоскоклеточном раке, и при аденокарциномах пищевода. Для нашей страны это пока неактуально, потому что режим адьюванта Ниволумаба не зарегистрирован ни по инструкции к препарату, ни по клиническим рекомендациям Минздрава. Но, тем не менее, это дело времени и, по всей видимости, этот режим так же войдет в стандарты лечения в нашей стране.
И второй вопрос: если ХЛТ не обеспечивает снижение риска отдаленного метастазирования, то может быть смысл в применении последовательности, когда сначала идет индукционная ХТ, потом ХЛТ, потом операция?
Т
акие данные тоже есть и они поддерживают такую опцию. Это было единственное исследование, которое я смог найти. Оно датировано 2009 годом. Это была вторая фаза и она была тогда, когда ХЛТ еще не была стандартом лечения. Поэтому в одной группе пациенты получали неоадьювантную ХТ платиной с фторпиримидинами, потом оперировались, а в контрольной группе пациенты получали после этапа ХТ, с платиной и фторпиримидинами, ХЛТ и потом оперировались.
В группе В результаты были лучше с точки зрения продолжительности жизни. Статистически значимо лучше.
DownStaging был за счет того, что применялся этап ЛТ, но при этом на тот момент времени достаточно существенной была смертность в группе В, в которой применялась ХТ и потом ХЛТ. Послеоперационная летальность 10% была зарегистрирована в этом исследовании. Это достаточно тревожные данные. Но в целом, это исследование было небольшое и включало в себя не те варианты ХТ, которые сейчас приняты и ЛТ была не совсем та, которую используют сейчас. И, наверное, оно должно больше восприниматься как гипотеза, о том что такая опция может работать.
В целом, если заключать, то клинические рекомендации Минздрава указывают на приоритетность использования периоперационной ХТ в группе аденокарцином пищевода, в отличии от плоскоклеточного рака, где рекрмендована периоперационная ХЛТ.
И тем не менее, в этих же рекомендациях указано на возможность применения ХЛТ с предварительным проведением ХТ. В этом случае целью ХТ является снижение дисфагии и улучшение условий для проведения ХЛТ, чтобы на ХЛТ не возникло полных стенозов пищевода, что заблокировало бы дальнейшее ее проведение. Но тем не менее современные клинические рекомендации позволяют нам по разному относиться к лечению пациентов с аденокарциномой пищевода, используя все те клинические факторы, которые у нас есть. Не только гистолгический тип, но так же состояние пациента, его способность перенести ХЛТ, риски того, что дисфагия перейдет в полную дисфагию на фоне ХЛТ. И с учетом всего этого применять тот режим лечения, который в данной клинической практике в данной клинике показан.
ВЫВОДЫ
В нашей клинике мы используем периоперационную ХТ, преимущественно по схеме FLOT, при аденокарциномах пищевода, но я в своем докладе осветил все так, как это выглядит с точки зрения доказательной медицины. С точки зрения доказательной медицины предоперационная терапия или периоперационная терапия показана при аденокарциномах пищевода, начиная со стадии Т3 или при N+. Предоперационная ХТ и ХЛТ равноэффективны по продолжительности жизни, но они обеспечивают различные профили контроля болезни: локорегионарный контроль при ХЛТ против контроля роста метастазов при ХТ. Опция последовательного использования ХТ и в последующем ХЛТ действительно является опцией и закреплена в клинических рекомендациях.
Весь доклад можно посмотреть по ссылке: https://www.youtube.com/watch?v=dMg94-2kr1o