ВЗГЛЯД ГЕМАТОЛОГА НА ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ, МАРШРУТИЗАЦИИ И ОБЕСПЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ

Галина Анатольевна Дудина д.м.н., старший научный сотрудник научного отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ», выступила с докладом на конференции «Диагностика и лечение онкологических и гематологический заболеваний при ВИЧ инфекции. Уверенное настоящее — без страха в будущее».

ВИЧ — это медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, характеризующийся поражением иммунной и нервной систем, с последующим развитием на этом фоне оппортунистических (сопутствующих) инфекций, новообразований, приводящих инфицированного ВИЧ к летальному исходу.

СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) — это терминальная стадия ВИЧ-инфекции, характеризующаяся клиническими проявлениями (совокупностью определенных симптомов и заболеваний, вызванных существенными нарушениями иммунной системы).

ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ВИЧ В РФ

1 of 2

У регионов данные очень разные. Пораженность ВИЧ-инфекцией на 30 июня 2021 года составила 768,2 на 100 тысяч населения России. По предварительным данным за первые 6 месяцев 2021 года умерло 14865 инфицированных ВИЧ, что на 3 % больше, чем за тот же период 2020 года. Насколько эта проблема серьезна, слайды показывают лучше чем многочасовой доклад.

Достаточно долго гематологи жили словно параллельно в отношении ВИЧ. Были инфекционисты, которые занимались этой проблемой и были гематологи, которые считали, что эта проблема когда-нибудь, возможно в каких- то редких случаях коснется их пациентов.

ЭРА АРТ

Антиретровирусная терапия (АРТ) — это комбинация трёх и более антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ инфекции.

С наступлением эры АРТ количество пациентов увеличивается и проблема становится все более и более важной. На сегодняшний день все пациенты с ВИЧ обеспечиваются АРТ. Пришло понимание, что человека надо лечить тогда, когда диагноз установлен, а не тогда, когда появились проявления заболевания.

Применение АРТ привело к следующим результатам:

1. Увеличилась продолжительность жизни людей с ВИЧ.
2. Снизилась заболеваемость злокачественными новообразованиями саркомой Капоши и высокодифференцированной неходжкинской лимфомой (НХЛ).
3. Заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) у лиц с ВИЧ/СПИДом неожиданно возросла.

За последнее 18 лет ВИЧ-позитивные пациенты стали старше.

Был произведен анализ пациентов, начиная с 2004 года, и, как оказалось, процент соотношения пациентов моложе и старше 30 лет очень изменился. ВИЧ стареет, а пациенты начинают болеть теми заболеваниями, которые раньше встречались крайне редко и считались заболеваниями пожилых людей. Длительность заболеваниями ВИЧ-инфекции дает гематологам достаточно много различных дополнительных информационных проблем и принятия решений, которые раньше их не касались.

ПРИКАЗ ДЕПАРТАМЕНТА МОСКВЫ

МКНЦ является единственным центром в России и даже во всем мире, где пациенты кумулируются в одном месте.

1 of 3

Стационар МКНЦ, начиная с 1996 года (тогда ещё больница N60) первым приказом получил права полномочий лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Эта история началась с Александра Васильевича Пивника, дав возможность кумулировать пациентов в одном центре. Насколько это правильно или нет, спорят до сих пор, но опыт центра таков и очень радует, что его можно транслировать дальше. Благодаря серьезной работе инфекционистов, конкретно Алексея Израильевича Мазуса, был реанимирован первый приказ, и теперь официально ВИЧ-пациенты снова направляются в московский клинический научный центр, где их продолжают лечить, как лечили раньше.

ПАЦИЕНТСКИЙ ПУТЬ С ВИЧ

Как пациент попадает в то или иное учреждение:

1. Если у пациента сначала выявляется ВИЧ, то он является пациентом КИБ N2 и МГЦ СПИД, и затем, при выявлении огкогематологического заболевания, он попадает в МКНЦ им. Логинова.

2. Если у пациента сначала выявляется гематологическая проблема, и при этом параллельно выявляется ВИЧ, тогда из МКНЦ он обязательно направляется и становится на учет в СПИД центр и, при необходимости, попадает в клиническую инфекционную больницу N 2.

3. Если пациент попадает в какое-то другое учреждение, то все равно в определенный момент он приходит в КИБ N2 или в МКНЦ.

4. Если пациента поставили на учет и в СПИД центре и как онкогематологического больного, но он отказался от дальнейшего лечения, то ничего хорошего из этого не получается. Рано или поздно он придет в МКНЦ, потому что, к сожалению, ВИЧ-лимфома встречается гораздо чаще в сравнении со здоровой популяцией.

1 of 2

В-КЛЕТОЧНАЯ НХЛ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКЛ) — это гетерогенная группа лимфатических опухолей с различными клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими, цитогенетическими проявлениями и с разным ответом на терапию. Является СПИД-индикаторным заболеванием.

В 1985 году после обнаружения группы пациентов с ВИЧ-ассоциированной ДВКЛ, началась эра лимфопролиферативных заболеваний. Чаще всего встречаются: ДВКЛ, лимфома Ходжкина, первичная лимфома ЦНС и лимфома Беркитта.

Пациенты с ВИЧ-положительным статусом имеют в 60-200 раз более высокую вероятность развития ВИЧ-ассоциированной лимфомы в сравнении с основной популяцией.

ВИЧ-АССОЦИИРОВАННЫЕ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ВИЧ-лимфомы — это гетерогенная группа лимфоидных опухолей, различающихся гистологическим строением и первичной локализацией.

Очень долго считалось, что ВИЧ вообще никак не находится в геноме лимфоцитов и абсолютно не влияет на опухолевую клетку. На сегодняшний день, если говорить про патогенез ВИЧ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний, то здесь, к счастью, все меняется, благодаря взрыву иммуногистохимических, фенотипических и генетических исследований.

Считается, что иммунная стимуляция вирусом ВИЧ и реактивация предыдущей инфекции ВЭБ (вирус Эпштейна-Барра) из-за дефектного надзора за Т-клетками приводит к длительной стимуляции и пролиферации В-лимфоцитов, что способствует развитию НХЛ, связанной со СПИДом. Более того, даже в отсутствии ВЭБ-инфекции ВИЧ индуцирует выработку воспалительных цитокинов, которые вызывают стимуляцию, пролиферацию и активацию В-клеток.

Очень интересна и всем известна история о берлинском пациенте.

Берлинский пациент — первый человек в мире, исцелившийся от ВИЧ.

В 2007 году пациент Тимоти Рэй Браун прошел трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для лечения лейкемии, выполненную группой врачей в Берлине под руководством Геро Хюттера. Из 60 подходящих доноров они выбрали гомозиготного человека CCR5-Δ32 с двумя генетическими копиями редкого варианта клеточного рецептора. Эта генетическая характеристика придает устойчивость к ВИЧ-инфекции, блокируя прикрепление ВИЧ к клетке. Примерно 10 % людей европейского происхождения имеют эту унаследованную мутацию (в гетерозиготном состоянии), но она реже встречается в других местностях. Для лечения Брауна был выбран более редкий донор с гомозиготным вариантом мутации CCR5, таких людей в Европе около 1 % (в северных регионах Европы немного больше).

Через три года после трансплантации и, несмотря на прекращение антиретровирусной терапии, исследователи не смогли обнаружить ВИЧ в крови Брауна или в различных биопсиях. Уровень ВИЧ-специфических антител в крови Тимоти Брауна также снизился, что указывает на то, что функциональный ВИЧ был исключен из его тела. Однако ученые, изучающие его дело, предупреждают, что эта ремиссия ВИЧ-инфекции необычна.

Весь мир мечтал повторить берлинского пациента. И в марте 2019 года ученые Кембриджского университета объявили, что пациент по имени Адам Кастильехо (лондонский пациент) вылечился от ВИЧ после пересадки костного мозга. У донора также была редкая мутация — неспособность инфицироваться ВИЧ, и, по сути, иммунную систему Кастильехо заменили устойчивой к вирусу.

Но метод, оказавшийся настолько эффективным, как у берлинского пациента, так и у лондонского, использовался для лечения рака и не подходит для повсеместного лечения ВИЧ из-за связанных с ним высоких рисков, даже если можно найти достаточное количество подходящих доноров. Но тем не менее идея вылечить пациента и от онкогематологического заболевания, и от ВИЧ не оставляет многих ученых и в настоящее время существует огромное количество лабораторий, которые занимаются этой проблемой.

Два патогенетических механизма, способствующие возникновению ВИЧ-лимфомы:

1. Потеря иммунорегуляции ВЭБ-инфицированных клеток (иммунобластная лимфома, ЛХ).

2. Хроническая гиперактивация В-клеток (В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома и лимфома Беркитта).

ВИЧ-НЕАССОЦИИРОВАННЫЕ ЛИМФОМЫ

С ВИЧ-неассоциированными лимфомами все еще сложнее. Насколько просто лечится это заболевание у здоровой популяции, настолько больше возникает сложностей у ВИЧ-положительного пациента с лимфомой Ходжкина.

Врачам приходится решать много проблем:

1. Получает ли пациент АРТ или нет.
2. Находится ли он уже в контролируемой вирусной нагрузке или нет.
3. Более 90% ВИЧ-положительных пациентов инфицированы ВЭБ (в здоровой популяции всего 30-40%).
4. Очень часто при ВИЧ-инфекции ЛХ имеет такую же экстранодальную локализацию, как и при НХЛ. В связи с этим получение гистологического материала крайне затруднено. Очень часто получают некротизированный материал, что связывают с ВИЧ и оппортунистическими инфекциями, поэтому к онкологу-гематологу пациенты приходят намного позже.

ОБЯЗАТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННОМ ПАЦИЕНТЕ

Важно:

1. Уровень CD4 и вирусной нагрузки обязательно должен быть определен до химиотерапии.
2. Каждые три месяца гематологу необходимо определять уровень вирусной нагрузки и CD4 для принятия правильного решения (в регионах пока не удается решить эту проблему).
3. Если пациенту необходимо сменить линию терапии раньше, то обязательно должны быть получены новые данные по вирусной нагрузке и CD4.
4. Исследования на оппортунистические инфекции, исключение туберкулеза и вирусных гепатитов.
5. Важен учет лекарственных взаимодействий.

МАРШРУТИЗАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ В МОСКВЕ

За пять лет в отделении гематологии и химиотерапии гемобластозов ГБУЗ МКНЦ им. Логинова ДЗМ оказали химиотерапевтическую помощь около 275 пациентов. В среднем это 50-60 пациентов в год. В 2018-2019 годы было 80-90 пациентов в год.

1 of 3

Большое количество пациентов госпитализируются в МКНЦ впервые. Количество госпитализаций у ВИЧ-инфицированных гораздо больше, чем у ВИЧ-отрицательных пациентов. Больных, у которых более пяти зон поражения, становится все больше, как и пациентов с вирусным гепатитом меньше не становится.

ВИЧ-ЛИМФОМЫ И ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ

Риск развития лимфомы у лиц, инфицированных гепатитом, выше, чем в среднем по популяции.

Лимфопролиферативные заболевания развиваются чаще среди тех пациентов, которые не получают препараты прямого противовирусного действия. Поэтому одновременное выявление ВИЧ-пациента с вирусным гепатитом в 95% случаев требует назначения противовирусных препаратов.

ОТНОСИТЕЛЬНАЯ ИНТЕНСИВНОСТЬ ДОЗЫ

Относительная интенсивность дозы (RDI) не менее важна для пациента с ВИЧ-инфекцией, чем для пациентов, у которых этой инфекции нет.

1 of 2

Больные, получившие больше 85% RDI характеризуются большей выживаемостью, нежели получившие меньше 85% RDI. Поэтому очень важно, чтобы с пациенты с ВИЧ-инфекцией лечились по закону и по стандартам обычных гематологических пациентов.

ВИЧ-ЛИМФОМЫ. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

По результатам МКНЦ:

1. Выживаемость лимфомы Ходжкина 12 месяцев — 89%.
2. Выживаемость НХЛ — 69%.
3. Выживаемость лимфомы Беркитта — 47%.

Статистика выживаемости, которой можно гордиться и для которой в МКНЦ им. Логинова врачами было сделано очень много.

ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Для того, чтобы выживаемость была таковой, был создан ландшафт оппортунистических инфекций ВИЧ-инфицированных пациентов. На слайде представлены все оппортунистические инфекции, которые обязательно исследуются у каждого пациента МКНЦ им. Логинова.

1 of 2

Благодаря этому удалось сделать ещё более полезный ландшафт наиболее вероятных возбудителей инфекционного процесса в зависимости от локализации у гематологических больных при ВИЧ-инфекции. Когда начинают лечить пациента от различных инфекционных, бактериальных, вирусных и грибковых поражений, ещё до того, как будут получены результаты посевов или других цитологических и иммунологических исследований.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ЛИМФОМ НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Общие принципы терапии лимфом на фоне ВИЧ-инфекции — это суммарная работа в течение 20-25 лет, где, казалось бы, собраны самые простые истины, касающиеся каждого пациента с онкогематологией. Но на самом деле есть вещи, которые вызывают удивление, и ряд вопросов, на которые врачи МКНЦ готовы отвечать. Потому что именно они точно знают, что если, к примеру, назначается Бисептол, то должна быть назначена фолиевая кислота, так как функции Бисептола вызывают более выраженную нейтропению. Доктора прекрасно понимают сроки назначения и профилактики грибковых инфекций, инфицирования микобактериозом и герпетическими инфекциями, у них есть четкое понимание лечения нейтропении и многое другое.

На данном этом слайде многолетний труд большого количества людей, умеющих решать онкогематологические проблемы, готовых делиться своими знаниями.

1 of 2

В СПИД-центре было проведено несколько обследований пациентов с гематологическими заболеваниями. Было проконсультировано 106 закрепленных за ИКБ N2 пациентов с ВИЧ. Как видно из гистограммы, у больных с ВИЧ наблюдается широкий спектр гематологических нарушений. Все пациенты имели не определяемую вирусную нагрузку, и у достаточно большого количества были выявлены нейтропения, лейкопения и анемия.

ВИЧ И ТРОМОБОЦИТОПЕНИЯ

Тромбоцитопения — это патологическое состояние организма, которое характеризуется уменьшением количества тромбоцитов в кровяном русле, и сопровождается повышенной кровоточивостью.

Выздоравливая от ВИЧ-инфекции, восстанавливая вирусную нагрузку, пациент может остаться в тромбоцитопении. Это повод для того, чтобы заниматься им дальше, исключая иммунную тромбоцитопению и не отказывая пациенту в назначении той терапии, которая необходима для коррекции иммунной тромбоцитопении.

ВИЧ И АНЕМИЯ

Анемия — это уменьшение содержания гемоглобина или снижение количества эритроцитов в единице объема крови, приводящее к снижению снабжения тканей кислородом.

Причины анемии просты, но они требуют понимания, что анемия и ВИЧ не равно железодефицит.

Причины развития анемии:

1. Миелосупрессия с прямым воздействием вируса, системного воспаления и препаратов терапии ВИЧ.
2. Анорексия и патология ЖКТ в связи с АРТ.
3. Оппортунистические инфекции.
4. Гемолитическая анемия.

Все это может быть у одного пациента, и всем этим важно и нужно заниматься.

ВИЧ И ЛЕЙКОПЕНИЯ

Лейкопения — это состояние, при котором уровень лейкоцитов в крови ниже 4000 в 1 мкл. Спровоцировать его развитие могут различные факторы: патогенные агенты, воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания, генетические нарушения и многое другое.

1. Нейтропения была зарегистрирована у 0-28,3% пациентов с ВИЧ, ранее не получавших лечения.
2. Широкий диапазон частот нейтропении, связан с тяжестью ВИЧ-инфекции и использованием профилактических препаратов, таких как Котримоксазол.
3. Низкое количество CD4 Т-клеток и высокая вирусная нагрузка ВИЧ в плазме являются факторами риска развития нейтропении.

Таким образом, нейтропения особенно распространена у лиц с запущенным заболеванием и обычно связана с другими цитопениями, то есть с бицитопенией и оппортунистическими инфекциями, где количество нейтрофилов ниже 1 млрд. кл/л, что указывает на значительно повышенный риск.

Важно понять, что очень большого количества проблем можно избежать, если заниматься этими проблемами профилактически.

ЛИМФОМЫ НА ФОНЕ ВИЧ

Лимфомы на фоне ВИЧ имеют худший прогноз. До сих пор нельзя сказать, что эти пациенты прогностически также просты, как и пациенты без ВИЧ-инфекции. Но трехлетняя смертность как у ВИЧ-инфицированных, так и нет, сохраняет свое абсолютное статистически доказанное воздействие.

ФАКТОРЫ УДЛИНЕНИЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ

Факторы удлинения госпитализации ВИЧ-инфицированных пациентов это:

1. Худшие стартовые условия перед химиотерапией (наличие анемии, тромбоцитопении, оппортунистические инфекции, высокая вирусная нагрузка и др.), требующие коррекции.
2. Более агрессивные типы лимфом.
3. Более частое развитие осложнений в процессе терапии.

Если пациент лежит в стационаре с лимфомой 8 дней — это одна стоимость лечения. Если это первичный пациент с ВИЧ-инфекцией, то госпитализация никогда не будет меньше 15 дней, и это совершенно другая стоимость и история болезни.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ СОСТАВЛЯЮЩАЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ПАЦИЕНТА

На слайде предоставлены достаточно старые данные о стоимости АРТ, которую должен получать пациент. Если к этому прибавить сопутствующую терапию, гемотрансфузионную — и химиотерапию, получится примерная стоимость лечения такого пациента, и будет она в разы отличаться от стоимости лечения онкогематологического пациента. По мнению гематологов, это требует обсуждения и создания отдельных стандартов для лечения ВИЧ-пациентов.

ВИЧ-ПАЦИЕНТ В МГЦ СПИД

При обращении пациента в МГЦ с жалобами:

1. Определяются показания к госпитализации в ИКБ N2.
2. Непосредственно сама госпитализация в ИКБ N2.
3. Диагностика оппортунистических инфекций.
4. Лечение.

При выявлении гематологических нарушений при диспансерном наблюдении:

1. Направление в ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ.
2. Дополнительные обследования.
3. Подтверждение диагноза.
4. Решение вопроса по схеме ПХТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Можно сказать о том, что на сегодняшний день онкогематологические заболевания и ВИЧ-инфекция являются четко курабельными и решаемыми проблемами, если проведение скрининга и выявление этих заболеваний не задерживаются во времени.

ВЗГЛЯД ОНКОГЕМАТОЛОГА

По мнению онкогематологов:

1. Необходим регистр больных ВИЧ-инфекцией и гематологическими заболеваниями.
2. Регулярное внесение актуальных данных в регистр для своевременного решения вопроса о дополнительных диагностических мероприятиях или назначении/коррекции АРТ и ПХТ.
3. Проведение скрининга для выявления гематологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных.
4. Перспектива: создание кабинета скрининга диагностики и лечения гематологических заболеваний у ВИЧ-инфицированных.

Относитесь бережно к своему здоровью и пользуйтесь проверенными источниками информации.

Галина Анатольевна Дудина д.м.н., старший научный сотрудник научного отдела онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболеваний ГБУЗ «МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ».