ОСТЕОСАРКОМА. ЛЕЧЕНИЕ МИФАМУРТИДОМ.

Мифамуртид увеличивает бессобытийную и общую выживаемость у пациентов с неметастатической остеосаркомой и неблагоприятным прогнозом (результаты исследований ISG/OS-2 и GEIS-33)

Остеосаркома является частой первичной злокачественной опухолью костей у детей, подростков и молодых людей. В лечении сарком новые препараты редко демонстрируют увеличение показателей выживаемости. За последние 50 лет выживаемость существенно не изменилась, что указывает на необходимость поиска новых маркеров и терапевтических стратегий.

Мифамуртид – неспецифический иммуномодулятор, связывающийся с внеклеточным Toll-подобным рецептором-4, активируя моноциты и макрофаги и усиливая противоопухолевую активность. В 2009 году Европейское агентство по лекарственным средствам выдало регистрационное удостоверение для пациентов в возрасте от 2 до 30 лет с резецированной остеосаркомой высокой степени злокачественности. Однако неясно, какие пациенты могут получить наибольшую пользу от мифамуртида. Более того, в ряде европейских стран применение мифамуртида по-прежнему ограничено, поскольку результаты исследования INT-0133 являются предметом дискуссий.

Исследования ISG/OS-2 и GEIS-33 представляют собой проспективные исследования, проведенные в Италии и Испании для оценки роли подхода, учитывающего риск, у пациентов с локализованной остеосаркомой конечностей высокой степени злокачественности. Пациенты стратифицируются на основе экспрессии PGP (ABCB1/P-гликопротеина) и ответа опухоли на неоадъювантную химиотерапию. Первичной конечной точкой была 5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) в зависимости от применения мифамуртида. Вторичной конечной точкой была общая выживаемость (OS). Недавно был опубликован вторичный объединённый анализ пациентов, включенных в исследования ISG/OS-2 и GEIS-33, для определения роли мифамуртида в лечении локализованной остеосаркомы в более широкой группе пациентов. Все пациенты получали метотрексат, доксорубицин и цисплатин в качестве неоадъювантной химиотерапии, а пациенты с экспрессией PGP также получали мифамуртид в качестве адъювантной терапии. В случае опухолей, положительных по PGP, и плохого ответа на предоперационное лечение мифамуртид комбинировали с циклом доксорубицина и четырьмя последовательными циклами высокодозного ифосфамида (рис.1).

Результаты демонстрируют превосходство EFS и OS у пациентов, проходящих лечение мифамуртидом, по сравнению с одной лишь химиотерапией у пациентов с Pgp-положительными опухолями и плохим морфологическим ответом на неоадъювантную химиотерапию (рис.2). Морфологический ответ на неоадъювантную химиотерапию, как и ожидалось, демонстрировал сильную корреляцию с выживаемостью пациентов с локализованной остеосаркомой. Важно отметить, что высокая экспрессия PGP снижает внутриклеточную концентрацию доксорубицина (посредством ABCB1/Pgp эффлюксного насоса – механизм защиты клеток от токсинов) и в нескольких исследованиях была признана неблагоприятным прогностическим фактором при остеосаркоме, однако прогностическая роль остаётся спорной.

С марта 2013 года по апрель 2018 года было проанализировано 398 пациентов. Медианный возраст составил 14 лет (диапазон 4-40 лет). В общей сложности 211 из 398 опухолей (53%) были Pgp-положительными, и 204 из 398 пациентов (51,3%) получали мифамуртид. При медианном периоде наблюдения 70 месяцев 5-летняя бессобытийная выживаемость и общая выживаемость составили 65,2% (95% CI 60,1–69,8) и 74,8% (95% CI 69,8–79,0), при этом более высокая бессобытийная выживаемость у пациентов, проходящих лечение мифамуртидом и химиотерапией, по сравнению с только химиотерапией (5-летняя EFS 71,4% vs 58,3%; p=0,0139), однако превосходство не было подтверждено при многофакторном анализе (p=0,0593). 5-летняя OS в общей группе составила 74,8% (95% CI 69,8-79,0). 5-летняя OS составила 65,8% (95% ДИ 57,8-72,6) при применении только химиотерапии (MAP) и 75,4% (95% ДИ 68,4–81,1) при использовании ифосфомида плюс мифамуртид (p=0,045) (рис.2). Неудовлетворительный морфологический ответ на неоадъювантную химиотерапию и высокий уровень щелочной фосфатазы на момент постановки диагноза были связаны со значительно худшей общей выживаемостью.

Авторы выдвигают гипотезу о потенциальном синергическом эффекте мифамуртида и ифосфамида, это согласуется с более старыми данными об иммуномодулирующих свойствах ифосфамида. Также это прослеживается и в более старом исследовании INT0133 2008 года (мифамуртид + MAP + ифосфамид), которое также предполагало взаимодействие между мифамуртидом и ифосфамидом. Спорных результатов INT0133 было недостаточно, чтобы изменить глобальную клиническую практику, однако описанные новые результаты являются более последовательными и применимыми данными. Важно отметить, что авторы проводят четкую границу между своей комбинацией (мифамуртид + ифосфамид) и схемой из исследования EURAMOS (добавление ифосфамида + этопозида к MAP). Неудача EURAMOS-1 подчеркивает, что одна только интенсификация химиотерапии может быть неэффективна. Это косвенно подкрепляет их аргумент о том, что ключевым компонентом является именно иммуномодулирующая роль комбинации с мифамуртидом.

Ближайшие вопросы по применению мифамуртида:

• эффективность препарата в метастатическом сценарии (ожидаются результаты исследования UNIFRA);
• изучение комбинации с кабозантинибом;
• расширение изучения препарата в возрасте старше 30 лет;
• трансляционные исследования для выявления новых прогностических факторов, отбора пациентов и стратификации лечения на основе вероятности их ответа на мифамуртид.

Источник: Palmerini E, Meazza C, Tamburini A, et al. Is There a Role for Mifamurtide in Nonmetastatic High-Grade Osteosarcoma? Results From the Italian Sarcoma Group (ISG/OS-2) and Spanish Sarcoma Group (GEIS-33) Trials. JCO; Published online 18 August 2025. https://doi.org/10.1200/JCO-25-00210.