ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПИЩЕВОДА
Валерий Анатольевич Иванов, заведующий отделением лучевой терапии онкорадиоцентра ПЭТ-Технолоджи Подольск, врач-радиотерапевт, онколог, к.м.н., выступил с докладом по теме «Предоперационное лечение плоскоклеточного рака пищевода».
Доброе утро, коллеги! Благодарю организаторов конференции за приглашение сюда, в частности на эту сессию. Мой доклад будет посвящён предоперационному лечению плоскоклеточному раку пищевода.
ИССЛЕДОВАНИЕ CROSS TRIAL
Разумеется, не возможно пройти мимо исследования CROSS, которое показало улучшение показателей общей выживаемости у пациентов, которым проводилась химиолучевая терапия, против хирургического лечения.
Причём, при лечении пациентов с плоскоклеточным раком это преимущество было почти в два раза выше, чем у пациентов с аденокарциномой, до 6 лет, против четырёх у аденокарциномы. И соответственно, после этого исследования мы взяли его за основу, как протокол лечения в практической медицине.
Говоря об особенностях исследования. В исследовании не было опухоли T4 в группе химиолучевой терапии. Мы можем наблюдать, что действительно это был местно-распространенный рак, 65% пациентов были с пораженными лимфатическими узлами, 84 пациента имели статус опухоли T3. Здесь применялась радио модификация Паклитакселом и Карбоплатином, которые мы сейчас используем чаще всего у пациентов в рутинной практике. И, не смотря на то, что мы увеличиваем в данном случае общую выживаемость пациентов, по сравнению с хирургической группой, но у большинства пациентов 39% и 48% в хирургической группе, прогрессирование отдаленными метастазами все равно наблюдается и мы это слабо контролируем, если вообще контролируем. При этом, значительно снижаем количество местных рецидивов.
ИССЛЕДОВАНИЕ NEOCRTEC5010
Так же нужно упомянуть и другое исследование третьей фазы.
Здесь так же проводилась химиолучевая терапия перед хирургическим лечением. В сравнении с просто хирургическим лечением были достигнуты высокие цифры медианы общей выживаемости. Это 100 месяцев у пациентов с химиолучевой терапией и операцией против 66 у пациентов с хирургическим лечением. Надо отметить, что здесь у пациентов проводилась радио модификация Винорелбином и Цисплатином. Отдельно были предоставлены данные выживаемости без прогрессирования у пациентов, которым была достигнута R0 резекция, как прогностический фактор хорошего ответа на лечение, и мы видим значительное увеличение выживаемости без прогрессирования у пациентов, которым была достигнута R0 резекция.
В это исследование уже включались пациенты с клинической стадий T4, большая часть пациентов-это пациенты с пораженными лимфатическими узлами. При этом, достоверно, в группе ХЛТ частота R0 резекции была выше, чем при просто хирургическом лечении.
НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
До этого времени у меня, как у лучевого терапевта, всегда было понимание, что если мы говорим о предоперационной неоадьювантной терапии при плоскоклеточном раке пищевода, я чётко понимал, что практически во всех случаях это будет ХЛТ. Тем не менее такие опции, как неоадьювантная химиотерапия все равно встречались и они обсуждались.
Были фактически кагортные исследования, ретроспективные, которые оценивали эффективность неоадьювантной ХТ при плоскоклеточном раке пищевода, в частности исследование, при котором пациентам проводили 2 курса ХТ в режиме DCF, достигли показателей общей двухлетней выживаемости 78% и безрецидивной двухлетней выживаемости 56 %. И вот интересный вывод: при многофакторном анализе удалось доказать, что отрицательными факторами прогноза являются не радикальное хирургическое лечение и низкий уровень морфологического ответа на лечение, но и так же поражение лимфатических узлов.
Так же было исследование, которое сравнивало трехкомпонентные режимы неоадьювантной ХТ при лечении плоскоклеточного рака пищевода. То есть DCF против CF, при этом мы отмечаем, что в группе у пациентов с трехкомпонентной неоадьювантной ХТ достоверно увеличение общей трёхлетней выживаемости и трёхлетней безрецидивной выживаемости.
МЕТААНАЛИЗЫ
Так же было проведено несколько метаналитических работ, которые попытались объединить весь этот огромный накопленный опыт. По заключению данных работ было выявлено, что ХЛТ по показателям общей выживаемости лучше, чем хирургическое лечение в моно режиме.
Если обратить внимание именно на эту метаналитическую работу, которая задавалась вопросом сравнения и предоперационной ХТ, то по заключению авторов, при проведении ХЛТ (по сравнению с ХТ) достоверно увеличились показатели радикальных резекций, полных морфологических ответов и общей выживаемости. Но эти выводы были сделаны на основании исследований, которые сейчас мы не будем применять в клинической практике. Одно из них использовало в качестве неоадьювантной ХТ режим Метамицина и Цисплатина. В другом исследовании, при формировании групп сравнений, в одной из групп пациенты рандомизировались на три курса CF. В другой группе пациенты так же рандомизировались на 3 курса ХТ CF, но после первого курса им уже добавляли лучевую терапию и она таким образом становилась ХЛТ и проводилось сравнение.
Таким образом, до сегодняшнего дня для меня ХЛТ была превалирующим методом лечения, как предоперационная терапия плоскоклеточного рака пищевода.
Но в этом году произошло значимое событие. Были опубликованы данные исследования NEXT третьей фазы, в котором пациенты рандомизировались на три группы предоперационного варианта лечения.
ОПУХОЛИ ЖКТ
- Двухкомпонентная неоадьювантная ХТ, 2 курса CF. Приблизительно 200 пациентов было в каждой группе.
- Группа трех курсов предоперационной ХТ в режиме DCF.
- Группа ХЛТ. Приблизительно такой же по разовой и суммарной дозе, как и в предыдущих исследованиях, но с режимом CF.
При этом нужно отметить, что опухоли T4 в исследование не включались. И мы получили крайне интересные данные.
Медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в группе DCF достигнуто не было. При этом медиана выживаемости у группы пациентов, которым проводилась химиолучевая терапия практически идентична тем же данным, которые мы получили в исследовании CROSS. Схожие данные по достижению R0 резекций. Здесь как и в предыдущих исследованиях достоверно улучшение частоты R0 резекции достигается в группе ХЛТ, так же как и увеличение частоты полных морфологических ответов.
Но нельзя обойти вопрос токсичности лечения. В частности, в этом исследовании публиковались о фебрильной нейтропении, эзофагите и смертности, связанные с проведением терапии. И наиболее высокие показатели смертности были связаны с проведением режима DCF, при этом эзофагит третьей степени чаще всего наблюдался в группе пациентов, которые получали ХЛТ. Но, для сравнения, фебрильная нейтропения в группе ХЛТ в исследовании CROSS наблюдалась значительно меньше. Наверно, это связано с тем, что там была выбрана другая схема радио модификации, Паклитакселом и Карбоплатином.
Интересные данные о том что довольно высокая частота эзофагита третьей степени, такое же осложнение в исследованиях наблюдалось значительно меньше в NEORTEC и 1% в исследовании CROSS. Сложно сказать с чем это связано. Возможно, это из-за определенных особенностей контуринга пациентов или использовании тех или иных технологий ХЛТ. К сожалению, мне не удалось ознакомиться с протоколом лечения, в частности контуринга, отступов при проведении ЛТ исследования NEXT. И интересный показатель - смертность, связанная с проведённой терапией. У пациентов ХЛТ этот показатель достиг 2%,при этом 0,9% с ХЛТ Цисплатином, Винорельбином. И практически 0,6 % в исследовании CROSS. Они были связаны с респираторными осложнениями и с повреждением стенки пищевода ещё на дооперационном этапе в исследовании CROSS.
Хотелось бы подисскутировать о том, что же теперь делать в этой ситуации. Это исследование третьей фазы и действительно очень интересные данные. Будут ли меняться клинические рекомендации в мире и в нашей стране, и каким образом они будут меняться. Спекулировать насчёт того какое исследование лучше и по поводу режимов радио модификации, Паклитасел, Карбоплатин против Цисплатин, Фторурацил в ХЛТ бессмысленно - эти режимы радио модификации друг с другом не сравнивались.
Разумеется мы ожидаем чуть меньшего количества токсичности проведении ХЛТ в режиме CROSS, но это вряд ли повлияет на смертность, связанную с проведением лечения. Однако, стоит упомянуть, что в данном исследовании не участвовали пациенты со степенью опухоли T4, в отличии от исследования NEORTEC 5010. И соответственно небольшое моё видение того, как может измениться в дальнейшем лечение данных пациентов. Мы помним, что ХЛТ в большей степени контролирует локорегионарные прогрессирования и при достижении чистых краёв резекции при выполнении R0 хирургических вмешательств проведение предоперационной ХТ не будет компрометировать безрецедивную выживаемость. Поэтому я думаю, что предоперационной оценке пациентов, при оценке хирургов опухоли, как резектабельную с некомпроментируемыми краями резекции, вполне можно будет выбирать режим ХТ предоперационной, вместо ХЛТ. Это так же дистальная локализация образований. В прошлом году на это очень ярко указывал А. А. Трякин.
Особенность проведения ХЛТ заключается в том, что нам нужны нормальные линейные ускорители, навыки технологий, потому что если мы действительно обладаем каким-нибудь не новым гамма-аппаратом или линейным ускорителемкоторый не способен работать с технологиями AMRT, у нас есть высокий риск повреждения тканей лёгкого, что в компроментирует дальнейшую выживаемость пациентов. В случае если в клинике есть нормальные линейные ускорители, которые имеют возможность работать с технологией АMRTи это опухоли распространённые с компроментируемыми границами резекции, я думаю, что в этом случае нужно будет принимать решение о проведении ХЛТ.
Валерий Анатольевич Иванов – заведующий отделением лучевой терапии онкорадиоцентра ПЭТ-Технолоджи Подольск, врач-радиотерапевт, онколог, кандидат медицинских наук.