НОВЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ НМРЛ

Жукова Людмила Григорьевна, д.м.н., член-корреспондента РАН, зам. директора по онкологии ГБУЗ «МКНПЦ им. А. С. Логинова» ДЗМ выступила с докладом «Новые рекомендации в адъювантной терапии НМРЛ».

ВОЗМОЖНОСТИ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ НМРЛ

Рассмотрим пациентов у которых нет драйверной мутации в гене EGFR. Частота выявления в гене EGFR не превышает 15-20%. Что делать пациентам у которых не нашли в опухоли мутацию EGFR или вообще у них не аденокарцинома, а плоскоклеточный рак легкого.

Мы поговорим о иммунотерапии, которая захватила мир и возможность лечения раннего НМРЛ.

На момент становления диагноза, к сожалению, мы видим не очень приятную картину и, в большинстве случаев, уже диагностируем болезнь на достаточно запущенном, распространенном этапе. Соответственно, выживаемость больных напрямую зависит от того, на какой стадии болезни был установлен диагноз.

МАРШРУТ ПАЦИЕНТА С ОПЕРАБЕЛЬНЫМ НМРЛ

Путь пациента с немелкоклеточным раком, имеющим опухоль в легочной ткани, очень тернист и иногда занимает до года. Поэтому, важность и способности морфологов отвечать на вопросы врачей даже по биопсийным образцам, имеет очень большое значение. На каком-то этапе пациент все-таки доходит до своего окончательного диагноза и, наконец-то, собирается мультидисциплинарная команда. Как было показано во многих серьезных международных анализах, только мультидисциплинарная команда позволяет выбрать правильную тактику лечения и улучшить результаты лечения.

Работа мультидисциплинарной команды, может значительно повлиять на выживаемость пациента.

СТАДИРОВАНИЕ РАКА ЛЕГКОГО

Мы все привыкаем к новой классификации рака легкого по 8 версии TNM.

Для тех, кто занимается этим ежедневно, это не представляет трудности. Произошли определенные изменения, как в сторону улучшения, так и в обратную сторону.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Правильное стадирование, имеет большое значение, поскольку это сильно влияет на выбор тактики лечения и выбор стратегии лечения. На сегодняшний день, хирургический вариант лечения - это основа радикального лечения немелкоклеточного рака легкого.

Больных, которые по-прежнему получают только хирургическое лечение, в России больше 50%. Около 40% больных получают комбинированное лечение, то есть помимо хирургии еще что-то. И лишь 2,5% получают химиолучевую терапию, менее 2% получают только лучевую терапию.

В июле 2022 года, озвучены новые рекомендации по лечению рака легкого. И они претерпели кардинальные изменения в этом году.

Принципиальным изменением, в клинических рекомендациях этого года является, то, что IIIВ стадия стала относиться к потенциально операбельным стадиям рака легкого. Что в будущем, поменяет судьбу и жизнь пациентов этой стадии заболевания.

Хочется сказать о значении мультидисциплинарного подхода в выборе тактики лечения больных раком легкого, который и определяет в будущем всю судьбу пациента, а иногда и просто его жизнь в последующем.

При второй стадии частота возникновения рецидива, к сожалению, составляет 62%. При третьей стадии в течение пяти лет более 75% больных имели до последнего времени риск возврата болезни или смерть.

ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Адъювантная химиотерапия была единственным нашим всем на протяжении последних 15 лет. В 2016 году появилась первая непонятная публикация, о возможности добавления некого подобия иммунотерапии, то есть изменения противоопухолевого иммунитета у пациентов, имеющих немелкоклеточный рак легкого. Однако это исследование не показало какого- то значимого улучшения без рецидивной выживаемости

Поиск новых возможностей для пациентов, у которых нет драйверных мутаций, которым не посчастливилось иметь, если можно так сказать, аденокарциному с драйверной мутацией EGFR, поиск каких-то новых возможностей улучшения результатов на этапе адъювантного лечения является очень актуальным.

ТЕКУЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО АДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ НМРЛ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ

На сегодняшний день текущие рекомендации по адъювантной терапии после выполненного радикального хирургического вмешательства звучат так:

Больным с IIА стадией и факторами высокого риска рекомендована адъювантная терапия.

Фактором высокого риска является:

• Опухоль больше 4см.
• Вовлечение висцеральной плевры.
• Сосудистая инвазия.
• Низкая степень дифференцировки.
• Хирургическое лечения в объеме атипичной резекции.
• Отсутствие четкого понимания стадирования Nx.
• Возраст моложе 75 лет.

В адъювантных режимах химиотерапии превалируют и являются основными платиносодержащие варианты лечения. Наибольшее значение имеют чаще платиносодержащие режимы. Не рекомендована адъювантная химиотерапия только той популяции больных, которые имеют стадию IА и IВ, не имеющих при IВ факторов высокого риска, перечисленных выше.

Начиная с 2015 года все известные варианты иммунотерапии, которые сейчас активно используются при многих злокачественных опухолях, начали свое изучение в качестве адъювантного варианта терапии немелкоклеточного рака легкого.

На слайде представлены результаты исследования IMpower 010, которое имеет уже достаточно зрелые результаты наблюдения за пациентами. А самое главное - это пока единственное исследование, которое получило доказательный статус для изменения существующих подходов лечения НМРЛ IВ - IIIА стадии. В исследования IMpower 010 включались пациенты IВ - IIIА стадии по классификации IMpower 7 версии, получившие радикально хирургическое вмешательство, у которых был доступный образец для изучения PDL-статуса.

В исследование включались в том числе и пациенты с PDL-негативным статусом. Таких пациентов было около трети.

Первичной конечной точкой была заявлена безрецидивная выживаемость по оценке исследователей в трех популяциях в рамках первичного анализа: для пациентов II - IIIА стадии c PDL-позитивным статусом, для пациентов с II- IIIА с любым cтатусом PDL, и у всех включенных в исследования пациентов.

Определение экспрессии PD-L1 проводилось клоном SP263. Подсчет велся у всех позитивно окрашенных пациентов. Позитивным являлся статус 50 и более процентов опухолевых клеток. Таких пациентов в исследовании было чуть больше четверти, 115 из них получили Атезолизумаб, 114 получили наилучшую поддерживающую терапию.

Именно популяция PDL-позитивные НМРЛ (PDL-позитивность оцененная), оказалась больше в выигрышной ситуации, чем вообще можно было себе предположить. Если не учитывать наличие пациентов, имеющих помимо PDL-экспрессии EGFR или ALK-позитивные статусы опухоли, даже у этих пациентов (получивших только Атезолизумаб) трехлетняя выживаемость без прогрессирования составила почти 74% -по сравнению с 48% пациентов, которые не получили дополнительного адьювантного назначения Атезолизумаба. Если исключить группу пациентов, имеющих EGFR и ALK-позитивный статус, у этих пациентов цифры безрецидивной трехлетней выживаемости составили 75%.

На основании этих результатов был сделан вывод о том, что после завершения четырех курсов цисплатинсодержащей химиотерапии, добавление Атезолизумаба в качестве адьювантной терапии на продолжении 12 месяцев (при условии позитивного статуса опухоли, оцененного клоном SP263 50% и более опухолевых клеток), позволяет в два раза снизить риск возврата болезни и смертельных течений первых трех лет наблюдения за этими пациентами

Для неплоскоклеточного рака легкие различия были наиболее существенные, но и для плоскоклеточного рака легкого мы видим, что и для этих пациентов добавление Атезолизумаба при позитивном статусе имеет существенное значение.

Возврат болезни - это плохо, но когда мы говорим о раке легкого, мы, конечно же, ждем результатов общей выживаемости.

Трехлетняя общая выживаемость у пациентов, не имеющих мутации EGFR и АLK (если исключить из анализа пациентов, имеющих PDL-позитивный статус опухоли), составила 89% по сравнению с 77% у пациентов, не получавших дополнительной иммунотерапии. Абсолютное различие трехлетней выживаемости составило 12%. Когда была проанализирована пятилетняя общая выживаемость, мы увидели, что различие выживаемости у пациентов, получивших и не получивших адьювантный Атезолизумаб, составили уже 17%.

Конечно, с нетерпением ожидаются результаты общей выживаемости для таргетной терапии. Для не таргетной популяции можно сказать, что PDL-экспрессия определяет существенное улучшение результатов жизни этих пациентов.

При назначении иммунотерапии в качестве адьювантного лечения Атезолизумаб имеет свой cпектр уже хорошо известных специфических нежелательных явлений. Никаких новых сигналов о безопасности и особом варианте переносимости адьювантного Атезолизумаба у этой популяции больных получено не было. НЯ 3 - 4 степени были зарегистрированы только у 11 %. Не было ни одного случая летального исхода, связанного с токсичностью. И, к сожалению, отмена Атезолизумаба произошла практически у каждого 5-го пациента. Это связано с тем, что исследование стартовало и проводилось в те годы, когда врачи не до конца понимали, умели предугадывать и управлять нежелательными явлениями. Есть надежда, что в будущем, с тем опытом, который имеется сейчас, отмены адьювантного Атезолизумаба будут гораздо реже. Но, даже несмотря на то, что каждый пятый пациент прервал применение Атезолизумаба, были видны те результаты в отношении безрецидивной общей выживаемости, которые удалось получить у этой популяции пациентов.

Вы спросите, а что с другими вариантами иммунотерапии в адьювантном режиме? Еще раз скажу, что пока на сегодняшний день IMpower010 единственное исследование, имеющее зрелые результаты наблюдения за пациентами и имеющее существенную доказательную базу, касающуюся не только безрецидивной, но и общей выживаемости, позволяющую получить одобрение на применение Атезолизумаба в качестве адьювантного лечения у пациентов, имеющих НМРЛ с PDL-экспрессией 50% процентов и более. В отношении Пемпролизумаба результаты ожидаются к январю 2023 года, когда запланировано повторное рассмотрение результатов. Но пока что Атезолизумаб является единственным представителем иммунотерапевтического класса, одобренного в качестве адьювантного применения на протяжении одного года после 4 курсов стандартной цистатинсодержащей ХТ и оказывающего столь существенный вклад в будущую судьбу пациентов, не имеющих таргетной мутации EGPR.

На сегодняшний день мы столкнулись с небольшими нестыковками в инструкции между одобренными МЗ РФ клиническими рекомендациями и практическими рекомендациями, касающимися применения Атезолизумаба в качестве адьювантного режима.

Возможно, в будущем в клинических рекомендациях будет проанализировано и доказано применение Атезолизумаба в адьювантном режиме у пациентов имеющих PDL-позитивный статус опухоли, оцененной, как IА и более. Но пока в инструкции описано, что Атезолизумаб показан к адьювантному применению для пациентов, имеющих НМРЛ и имеющих II - IIIА стадии по 7 классификации ТNМ, имеющих доказанную PDL-экспрессию в 50% и более опухолевых клеток.

Назначение Атезолизумаба осуществляется в любом из существующих вариантов: раз в три недели, раз в две недели, раз в 4 недели, на протяжении 12 месяцев. На сегодняшний день Атезолизумаб стал первым за последние 25 лет, препаратом, который кардинально изменил подходы к адьювантной терапии, касающиеся подтвержденного влияния на общую выживаемость пациентов.

Для пациентов, имеющих НМРЛ, очень важно иметь мультидисциплинарную команду в составе нашего коллектива. Важно не забывать тестировать опухоль даже раннего НМРЛ на PDL-статус, для какого-то пациента это может оказаться решающим в отношении всей его последующей жизни.

При использовании монотерапии , нужна ли химиотерапия, есть ли в этом целесообразность?

Для пациентов, которые не имеют драйверные мутации в 19 - 21 экзонах гена EGFR, адьювантная химиотерапия должна являться обязательным компонентом лекарственного лечения, начиная с IВ стадии высокого риска. Всем этим пациентам обязательно нужно, помимо ХТ опухоли, определить PDL-статус и найти 25-26% всех пациентов, которым добавление Атезолизумаба подарит дополнительные 17% пятилетней общей выживаемости. Это настолько впечатляющие цифры, что не говорить о них и игнорировать эти данные мы просто не имеем права.

Полную версию доклада можно посмотреть по ссылке: https://vk.com/wall-211192196_14264

Жукова Людмила Григорьевна, онколог, химиотерапевт, маммолог-онколог, заместитель директора МКНЦ им. А.С. Логинова по онкологии.