МУТАЦИИ PIK3CA И ВАЖНОСТЬ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Мутации PIK3CA - негативный прогностический маркер при HR+ (гормональный рецептор) - распространенном раке молочной железы. Селективные к альфа-изоформам ингибиторы PI3K продемонстрировали многообещающую активность при эндокринно-резистентном, PIK3CA-мутантном HR-положительном распространенном раке молочной железы.

Мутации PIK3CA встречаются при многих злокачественных опухолях. Например, они часто обнаруживаются при гормонально-позитивном и HER-негативном раке молочной железы. Такие злокачественные опухоли резистентны (устойчивы) к гормональной терапии. Таким образом, анализ на мутации PIK3CA в определенных случаях помогает врачу-онкологу оценить чувствительность злокачественной опухоли к некоторым препаратам и выбрать оптимальную тактику лечения.

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ МУТАЦИИ ГЕНА PIK3CA В ГР+ HER2-РАСПРОСТРАНЕННОМ РМЖ

Мутации гена PIK3CA (PIK3CA+) распространена в 40% случаев ГР+ HER2- рРМЖ и определяет резистентность опухоли к ЭТ.

У 40% пациентов с гормонозависимым HER2-отрицательным метастатическим РМЖ в раковых клетках происходит мутация гена PIK3CA («пик-три-си-эй»). Эта мутация приводит к повышенной активации белка под названием фосфатидилинозитол-3-киназа или PI3K («пи-ай-три-кей»). Активированный белок PI3K стимулирует раковые клетки к делению, что обуславливает быстрый рост опухоли.

Наличие мутации PIK3CA является фактором неблагоприятного прогноза и быстрого прогрессирования заболевания.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ МУТАЦИИ ГЕНА PIK3CA

Все мутации, связанные с онкологическими заболеваниями, делятся на две большие группы:

1. Наследственные - передаются от родителей или возникают в половых клетках. Такие мутации присутствуют во всех клетках тела человека с рождения.
2. Соматические - возникают в течение жизни и только в определенных клетках.

Мутации в гене PIK3CA являются соматическими. Большинство из них (около 90%) возникает в трех «горячих точках»: положениях E542 и E545 экзона 9 (хеликазный домен), положении H1047 экзона 20 (киназный домен). Аминокислоты в позициях E542 и E545 обычно заменяются на лизин, а H1047 — на аргинин. Более редкие разновидности мутаций обнаруживаются в домене, который кодирует N-концевой участок р110 альфа, взаимодействующий регуляторной субъединицей с р85.

Мутации в гене PIK3CA. Фигурами разных цветов обозначены отдельные домены — части белка, выполняющие определенные функции.

В норме регуляторная субъединица PI3K удерживает каталитическую в неактивном состоянии. При мутации PIK3CA каталитическая единица все время активна.

ПРИ КАКИХ ТИПАХ РАКА ВСТРЕЧАЕТСЯ МУТАЦИЯ PIC3CA

С разной частотой мутация PIC3CA встречается при различных типах злокачественных опухолей:

• рак молочной железы;
• рак толстой и прямой кишки;
• рак простаты;
• рак яичников;
• рак матки;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак легкого;
• рак желудка;
• рак поджелудочной железы;
• лимфомы;
• рак мочевого пузыря;
• рак пищевода;
• рак печени;
• рак щитовидной железы.

МУТАЦИИ PIC3CA ПРИ РМЖ

При злокачественных опухолях молочной железы нарушение работы сигнального пути PI3K-Akt-mTOR обнаруживается более чем в 70% случаев. Оно может быть вызвано различными изменениями в генах. При гормонально-позитивном и HER2-негативном раке груди в 40% случаев встречаются мутации в гене PIC3CA.

В некоторых злокачественных опухолях молочной железы присутствует большое количество рецепторов к женским половым гормонам — эстрогенам и/или прогестерону. Такой рак называется гормонально-позитивным. Рост новообразования зависит от гормональных эффектов, и в данном случае эффективна гормональная терапия.

Примерно в 20% случаев на поверхности раковых клеток присутствует большое количество белка-рецептора HER2. Активируясь, этот рецептор стимулирует рост злокачественной опухоли. Такой рак называется HER2-позитивным, и против него хорошо работают некоторые таргетные препараты, например, Герцептин (Трастузумаб).

Если на опухолевых клетках нет ни рецепторов к гормонам, ни чрезмерного количества HER2, то рак молочной железы называется тройным негативным. Обычно эти злокачественные опухоли агрессивны, и с ними сложно бороться.

При гормонально-позитивном и HER2-негативном раке молочной железы мутации в гене PIC3CA приводят к патологической активации сигнального пути PI3K-Akt-mTOR. Из-за этого становится неэффективна гормональная терапия.

Мутации PIK3CA при HER2-позитивном раке молочной железы встречаются в 20% случаев, и они также влияют на эффективность лечения. Это одна из причин устойчивости опухолевых клеток к таргетному препарату Трастузумабу.

Кроме того, мутации PIK3CA влияют на течение заболевания и прогноз. Так, при раке G1 (высокодифференцированная опухоль — наименее агрессивная, и ее ткань максимально похожа на нормальную) мутации в этом гене не встречаются, а при G3 (низкодифференцированная опухоль — наиболее агрессивна) — встречаются в 20% случаев.

Среди женщин с раком молочной железы III стадии и мутацией PIK3CA существенно снижены показатели выживаемости:

• однолетняя выживаемость — снижена на 20%;
• 2-летняя выживаемость — на 30%;
• 3-летняя выживаемость — на 50%;
• 5-летняя выживаемость — на 30%.

В мета-анализе 2018 года, целью которого было определить клинический прогноз у больных распространенным ГР+ HER2- РМЖ в популяциях с мутациями/без мутаций гена PIK3CA, было доказано, что пациенты с PIK3CA+ опухолями, получавшие терапию, не содержащую ингибиторы PI3K*, характеризовались более низкими показателями мВБП в сравнении с пациентами PIK3CA дикого типа. И наоборот, больные с мутациями гена PIK3CA, получившие таргетную терапию ингибиторами PI3K, достигли более высоких показателей эффективности лечения, чем пациенты без мутации.

Неблагоприятная прогностическая роль мутации гена PIK3CA была подтверждена в рамках подгрупповых анализов рандомизированных клинических исследований по изучению ингибиторов CDK4/6 и mTOR: пациенты с мутацией гена PIK3CA характеризовались более низкими показателями эффективности терапии по сравнению с пациентами без мутации.

Определение мутации в гене PIK3CA на ранних стадиях опухолевого процесса позволяет прогнозировать течение заболевания и выбирать наиболее оптимальный вариант лечения с использованием ингибитора PI3K для эффективного преодоления эндокринной резистентности в случае прогрессирования HR+ HER2-метастатического РМЖ.

* Моно-ЭТ: Фулвестрант, Летрозол, Экземестан. Таргетная терапия не ингибиторами PI3K: ингибиторы mTOR, ингибиторы CDK4/6 (Палбоциклиб или Рибоциклиб).

МУТАЦИИ PIC3CA ПРИ ДРУГИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ

При раке толстой, прямой кишки и эндометрия мутация PIK3CA встречается в 15–30% случаев. Ее наличие, как правило, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Есть данные о том, что мутации PIK3CA ответственны за устойчивость немелкоклеточного рака легкого к таргетной терапии ингибиторами EGFR.

ИССЛЕДОВАНИЕ НА МУТАЦИИ PIK3CA

Обычно мутации PIK3CA определяют методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В лаборатории ДНК опухолевых клеток многократно копируют с помощью ферментов, после чего она становится доступна для изучения. Также применяют секвенирование по Сэнгеру — методику, которая позволяет «прочитать» последовательность генетического кода.

Для исследования подходят ткани, фиксированные формалином, парафиновые блоки, образцы на предметных стеклах с содержанием опухолевых клеток не менее 10%. Можно использовать материал, который сохранился в лаборатории после предыдущей биопсии.

Кроме того, мутации PIK3CA могут быть обнаружены путем анализа плазмы крови. Это самый удобный способ: получить кровь проще, чем образец опухолевой ткани. Но отрицательный результат может быть недостоверным: в таких случаях всё же рекомендуется провести биопсию и перепроверить.

Ген PIK3CA (каталитическая субъединица фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат-3-киназы альфа) кодирует субъединицу p110a фосфатидил-3-киназы. Играет ключевую роль в пути PI3K-AKT-mTOR. Соматические мутации в гене PIK3CA участвуют в патогенезе нескольких видов рака, включая колоректальный рак, глиальные опухоли, рак желудка, рак молочной железы, рак тела матки и рак легкого. Мутации PIK3CA обычно возникают в экзоне 9, который кодирует спиральный домен, и экзоне 20, который кодирует домен киназы.

Мутации в компонентах пути PI3K часто наблюдаются при ER (рецептор эстрогена) - положительном раке молочной железы. В частности, мутации в PIK3CA выявляются более чем в 40 % ER-положительных опухолей молочной железы. Мутации PIK3CA - негативный прогностический маркер при HR+ (гормональный рецептор) - распространенном раке молочной железы. Селективные к альфа-изоформам ингибиторы PI3K продемонстрировали многообещающую активность при эндокринно-резистентном, PIK3CA-мутантном HR-положительном распространенном раке молочной железы. В частности, специфический для альфа-изоформы ингибитор PI3K Альпелисиб одобрен FDA для лечения таких видов опухолей в сочетании с Фулвестрантом.

Для чего используется исследование?

Для определения показаний к применению таргетной терапии ингибитором PI3K.

Когда назначается исследование?

Рекомендовано всем пациентам с распространенным или метастатическим раком молочной железы, имеющим положительный статус гормональных рецепторов и отрицательный статус HER2, с прогрессированием заболевания во время/после проведения эндокринной терапии для определения возможности применения таргетной терапии.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ

PI3K-зависимый молекулярный каскад в патогенезе ГР+ HER2- РМЖ

Эндокринная терапия (ЭТ) является основной опцией для лечения пациентов с гормонозависимыми подтипами РМЖ. Клиническую пользу от применения препаратов, контролирующих продукцию эстрогена и/или прогестерона, получают ≈50% больных с ГР+ HER2- рРМЖ.

Развитие резистентности к ЭТ обусловлено взаимодействием множества молекулярных каскадов, вовлеченных в процессы роста и развития опухоли. Так, нарушение регуляции сигнального каскада PI3K-Akt-mTOR наблюдается в более 70% случаев РМЖ. Одной из причин патологической активации сигнального пути PI3K-Akt-mTOR является мутация гена PIK3CA (PIK3CA+), кодирующего фосфатидил-инозитол-3-киназу (PI3K).

В октябре 2018 года на конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) были представлены первые данные III фазы международного многоцентрового клинического исследования SOLAR-1 — испытания первого таргетного препарата, являющегося ингибитором p110 альфа. В декабре на симпозиуме SABCS 2018 (San Antonio Breast Cancer Symposium) были представлены более подробные данные. Ученые оценивали эффективность Альпелисиба (Пикрей, Piqray) в сочетании с Фулвестрантом (препарат для гормональной терапии) у пациентов с гормонально-позитивным, HER2-негативным раком молочной железы и мутациями PIK3CA.

Во время исследования больных разделили на две группы: с мутациями PIK3CA и без мутаций. Каждую группу случайным образом поделили пополам. Половина пациентов получала Альпелисиб в сочетании с Фулвестрантом, вторая половина — Фулвестрант и плацебо.

Было доказано, что Альпелисиб существенно повышает выживаемость без прогрессирования (ВБП) в группе пациентов с мутацией PIK3CA по сравнению с плацебо:

В мае 2019 года американское Управление по контролю качества продуктов питания и медикаментов (FDA) одобрило Альпелисиб для лечения распространенного и метастатического гормонально-позитивного, HER2-негативного рака молочной железы с мутациями PIK3CA у женщин в постменопаузе и мужчин. Также FDA одобрило тест, с помощью которого можно выявить эти мутации.

В 2020 году Министерство здравоохранения РФ приняло решение о регистрации Альпелисиба на территории России.

В случае обнаружения мутации PIK3CA сообщите об этом Вашему лечащему врачу. В зависимости от клинических проявлений заболевания, Ваш врач может счесть целесообразным назначить Вам дополнительную противоопухолевую терапию.

ЧАСТО ЗАДАВАЕМЫЕ ВОПРОСЫ

1. Что такое мутация PIK3CA?

В клетках рака молочной железы спонтанно может произойти мутация гена PIK3CA. Эта мутация приводит к повышенной активации белка под названием фосфатидилинозитол-3-киназа или PI3K («пи-ай-три-кей»). Активированный белок PI3K стимулирует раковые клетки к делению, что обуславливает быстрый рост опухоли.

2. Как часто возникает мутация PIK3CA?

Мутация PIK3CA обнаруживается у 40% пациентов с гормонозависимым HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы.

3. Для чего используется исследование на мутации?

Для определения показаний к применению таргетной терапии ингибитором PI3K.

4. Когда назначается исследование?

Рекомендовано всем пациентам с распространенным или метастатическим раком молочной железы, имеющим положительный статус гормональных рецепторов и отрицательный статус HER2, с прогрессированием заболевания во время/после проведения эндокринной терапии для определения возможности применения таргетной терапии.

5. Для чего используется исследование?

Для определения показаний к применению таргетной терапии ингибитором PI3K.

6. Почему нужно определять наличие мутации PIK3CA?

Выявление мутации PIK3CA поможет врачу спрогнозировать течение заболевания и при необходимости назначить терапию.

7. Когда лучше определять наличие мутации PIK3CA?

Лучше определять наличие мутации PIK3CA при обнаружении первых признаков метастазирования.

8. Стоит ли определять наличие мутации PIK3CA на 1, 2 или 3 стадии РМЖ?

На ранних стадиях РМЖ не стоит определять наличие мутации PIK3CA, поскольку в это время она не является фактором неблагоприятного прогноза, и её определение не влияет на выбор терапии. Мутация PIK3CA начинает играть значимую роль только на метастатической стадии.

9. Можно ли определять наличие мутации PIK3CA при HER2-положительном или при тройном негативном подтипах РМЖ?

Мутация PIK3CA встречается при HER2-положительном или при тройном негативном подтипах РМЖ, но в настоящее время её наличие не влияет на выбор терапии. Данная программа не предусматривает возможности определения мутации у пациентов с HER2-положительном или тройным негативным подтипом РМЖ.

10. Передается ли мутация PIK3CA по наследству?

Нет, мутация PIK3CA не передаётся по наследству, поскольку она является соматической и возникает только в раковых клетках, а в других клетках организма её нет.

11. Как определить наличие мутации PIK3CA?

Вы можете сдать анализ на мутации в лаборатории «Гемотест» или другой лаборатории, проводящей подобное исследование. Определение мутации PIK3CA будет проводиться в лаборатории методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).

12. Какие материалы нужны для определения мутации?

Для определения мутации PIK3CA необходимо предоставить парафиновый тканевой блок и стекло с гистологическим материалом этого блока. Это может быть материал, взятый во время биопсии, или материал, полученный после операции. Можно использовать материал, полученный недавно или архивный материал, полученный не более 5 лет назад.

13. Где хранятся мои блоки? Как я могу их получить?

Блоки, как правило, хранятся у пациента дома или в патологоанатомической лаборатории в лечебно-профилактическом учреждении, где он наблюдается. Если блоки хранятся в ЛПУ, получить их можно, напрямую, обратившись в лабораторию патанатомии или через лечащего врача.

14. Что делать, если мне отказываются выдавать блоки?

Если в патанатомической лаборатории отказываются выдать блоки и стекла, обратитесь к руководителю лаборатории. Обычно этого достаточно для получения материала. Или обратитесь к Вашему лечащему врачу с просьбой выдать направление на получение блоков.

15. В случае отрицательного результата, могу ли я пройти тестирование повторно?

Если результат определения мутации отрицательный, в дальнейшем нецелесообразно повторять анализ. Если результат неопределённый (не удалось подтвердить или опровергнуть наличие мутации PIK3CA из-за плохого качества материала), можно оправить на анализ другой образец ткани.

16. Что делать, если у меня дома только стекла?

Для определения мутации PIK3CA необходимо предоставить парафиновый блок ткани. Если у Вас дома нет парафинового блока, обратитесь в патанатомическую лабораторию для получения блоков.

17. Что делать в случае обнаружения мутации PIK3CA?

При обнаружении мутации PIK3CA необходимо сообщить об этом лечащему врачу и обсудить с ним дополнительные возможности лекарственной терапии

На сайте https://поднимитеруки.рф/blog/aktivnyj-patsient/?utm_source=vk&utm_medium=cpc&utm_term=kws_relgroups_lal_retg&utm_content=138588_site_ad_1080_607_6&utm_campaign=2022_RMZH_Active_Patient_May_Dec раннее действовала программа «Активный пациент» — программа бесплатного определения мутаций гена PIK3CA у пациентов с гормонозависимым HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы активный пациент, где женины могли пройти обследование на мутации. Действует ли она сейчас, уточняйте на сайте.