МУТАЦИИ BRCA1 И BRCA2. РОЛЬ И ВАЖНОСТЬ ДИАГНОСТИКИ

Несмотря на множество теорий развития злокачественных опухолей специалисты и сегодня нередко затрудняются ответить на вопрос, почему развивается рак того или иного органа.

Известно, что 5-10% случаев рака молочной железы и 10% случаев рака яичников являются наследственными и обусловлены мутациями в определенных генах. Мутации, наиболее тесно связанные с возникновением рака молочной железы и яичников, обнаружены в генах BRCA1 и BRCA2 (производное от полного названия на английском BReast CAncer Suspectibility Gene). Женщины, являющиеся носителями мутаций в генах предрасположенности к раку молочной железы и яичников, попадают в группу высокого риска развития заболевания. Своевременное обнаружение мутаций в этих генах позволяет женщине и ее близким принять необходимые профилактические меры.

Ген BRCA1 расположен на длинном плече 17-ой хромосомы (17q21.31) и кодирует синтез белка, играющего ключевую роль в процессе репарации (восстановления) ДНК после повреждений, регуляции клеточного деления и поддержания стабильности генома. Описано более 500 мутаций, которые наследуются аутосомно-доминантно с неполной пенетрантностью и ассоциированы с высоким риском развития рака молочной железы и/или яичников у женщин и рака грудной или предстательной железы у мужчин.

У носительниц мутаций в гене BRCA1 или BRCA2 риск рака молочной железы составляет 50-85%, рака яичников — 15-45%. Кроме того, повышен риск развития некоторых форм рака желудочно-кишечного тракта (рак поджелудочной железы) и других форм злокачественных образований. Одной из наиболее частых мутаций в гене BRCA1 и BRCA2 среди жителей России является инсерция цитозина (5382insC), приводящая к сдвигу рамки считывания и образованию укороченного белка BRCA1, который не может выполнять полноценно свою функцию. Данная мутация встречается с частотой 0,25%. Совершенствование методов диагностики и развитие онкогенетики диктуют необходимость создания персонализированного подхода к выявлению наследственных форм рака.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ BRCA1 И BRCA2

Частота встречаемости BRCA мутаций в популяции – 1:800-1:1000, при этом она зависит от географической локализации и этнической группы. При раке яичников мутации генов BRCA 1/2 выявляются в 22-28% случаев. Частота выявления мутаций BRCA1/2 зависит от используемого метода и тестируемого биоматериала.

РОЛЬ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ BRCA1 и BRCA2

Гены BRCA1/2 относятся к группе генов-супрессоров, вовлеченных в процесс гомологичной репарации двунитевых разрывов ДНК.

Наличие клинически значимых мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 вызывает потерю функции белков, кодируемых этими генами, в результате чего нарушается основной механизм репарации двунитевых разрывов ДНК. Альтернативные пути репарации (BER, NHEJ) не способны полностью исключить накопление большого числа ошибок в первичной структуре ДНК (геномная нестабильность), следствием чего является повышенный риск возникновения некоторых злокачественных новообразований (рака молочной железы, рака яичников, рака простаты, рака поджелудочной железы) (Рисунок 1).

При мутации BRCA1/2 эффективной стратегией лечения является применение PARP-ингибитора Олапариба. В случаях, когда блокируется фермент PARP, клетки не могут эффективно восстанавливать однонитевые разрывы. Во время репликации ДНК эти однонитевые разрывы переходят в двунитевые. Накопление двунитевых разрывов при нарушении их восстановления в случае мутации BRCA1/2 ведет к селективной гибели опухолевых клеток.

Персонализированной подход к выбору терапии, основанный на результатах BRCA-тестирования, может повысить эффективность лечения таких злокачественных новообразований, как рак яичников, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы.

1. Наличие клинически значимых мутаций BRCA1/2 позволяет определить пациентов, которым может быть показана терапия PARP-ингибиторами.
2. Наличие мутаций BRCA1/2 дает возможность прогнозировать эффективность платиносодержащей химиотерапии.
3. Знание статуса BRCA может помочь при определении прогноза заболевания.
4. Информация о статусе мутаций BRCA может быть важна при принятии решений об объемах операций.
5. Информация о статусе мутаций BRCA поможет для выяснения вопроса о носительстве мутаций родственниками больного, определяет необходимость их обследования для выявления здоровых носителей мутации BRCA1/2 и обеспечения диагностики злокачественных новообразований на ранних стадиях, когда лечение наиболее эффективно.

Обнаружение мутации в генах BRCA1 и BRCA2 позволяет правильно определять тактику лечения для пациентов, у которых опухоль уже возникла, так как существуют таргетные препараты, эффективно воздействующие на BRCA-ассоциированные опухоли. Также информация о генотипе по этим генам поможет планировать профилактические мероприятия и наблюдение для людей, у которых симптомов заболевания еще нет.

Отрицательный результат теста на частые мутации не гарантирует отсутствие других мутаций в этих генах. При наличии другого злокачественного образования в анамнезе у самой пациентки (рак молочной железы и др.), семейного анамнеза (рак молочной/грудной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы и др. у ближайших родственников), рекомендовано проведение консультации клинического генетика.

КОГДА НУЖНО СДАВАТЬ АНАЛИЗ НА МУТАЦИИ BRCA1 и BRCA2

Показания для определения мутаций BRCA1, BRCA2:

1. Женщины с РМЖ при наличии близких родственников, у которых онкологическое заболевание было обнаружено в возрасте младше 50 лет (рак молочной железы, яичников, опухоли поджелудочной железы, рак желудка, предстательной железы, опухоли головы и шеи и др.).
2. Женщины с РМЖ, обнаруженным в возрасте до 45 лет.
3. Женщины младше 60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ (отсутствует экспрессия маркеров ER, PR, HER2).
4. Женщины, у которых РМЖ сочетается с другим видом рака или одновременно с раком в одной молочной железе обнаружен рак во второй молочной железе.
5. Все женщины с диагностированным раком яичников.
6. Мужчины с локализованным или метастатическим раком предстательной железы высокого и очень высокого риска.
7. Мужчины с РМЖ.
8. Мужчины и женщины, если у них обнаружен рак поджелудочной железы, а у родственников обнаружены РМЖ или рак яичников.
9. Мужчины и женщины, принадлежащие к этносу евреев-ашкенази, при наличии у них рака поджелудочной железы.
10. Здоровые мужчины и женщины, если у родственника обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2.
11. Здоровые мужчины и женщины, если у близкого родственника обнаружено онкологическое заболевание, возникшее в возрасте до 50 лет.
12. Здоровые мужчины и женщины, если онкологические заболевания обнаружены у двух или более родственников.

ЧАСТО ЗАДАВАЕМЫЕ ВОПРОСЫ

1. Среди названий исследований, проводимых при подозрении на онкологическое заболевание, упоминаются такие аббревиатуры, как BRCA1 и BRCA2. Что они означают?

Так называются гены, которые выступают в роли опухолевых супрессоров. Это значит, что они являются своеобразными «контролёрами», препятствующими неконтролируемому и нарушенному процессу деления клетки. Если в этих генах появляются мутации, то гены утрачивают способность отслеживать изменения в геноме клетки, а это, в свою очередь, может привести к атипичным трансформациям в клетках и развитию злокачественных опухолей.

2. Получается, что можно унаследовать эти гены с такими мутациями и, соответственно, иметь повышенный риск развития опухоли?

Да, это возможно. Если дети получают повреждённые гены BRCA1 и BRCA2 от родителей, то у них возрастает риск возникновения рака молочной железы, рака яичников и ряда других разновидностей злокачественных новообразований. Однако следует помнить, что ребёнок получает половину генома от матери, а вторую часть от отца, поэтому вероятность передачи генов с дефектами равна 50 % и она не зависит от пола ребёнка (то есть мутировавший ген может получить как девочка, так и мальчик).

3. Может ли мутация встречаться лишь в одном из этих генов?

Да, может. На сегодняшний день изучено более двух тысяч разновидностей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. На практике можно встретить как сочетанные дефекты обоих генов, так и изолированные повреждения одного из них. Среди населения нашей страны превалируют мутации в гене BRCA1 – они составляют около 80 % от общего количества повреждений в обоих генах. Причём здесь гораздо чаще встречаются повторяющиеся мутации, тогда как большинство дефектов гена BRCA2 уникальны.

4. Как проходит процедура проведения исследования на мутации в генах BRCA1 и BRCA2?

Прежде, чем сдать анализ на выявление повреждений в BRCA1 и BRCA2, проводится консультация с врачом-генетиком. Доктор информирует пациента о содержании проводимого исследования, а также о значении положительного и отрицательного результатов. В качестве материала для генетического анализа служит кровь. Специальной подготовки перед сдачей анализа не предусмотрено. В нашей стране это исследование проводят методом ПЦР (полимеразной цепной реакции).

5. Должны ли сдавать данный анализ мужчины?

Такую диагностику проводят и мужчинам. Связано это с тем, что повреждение генов BRCA1 и BRCA2 указывает на высокую вероятность развития не только рака молочных желез или яичников, но и злокачественных новообразований других органов, в частности, рака поджелудочной железы, желудка, кишечника и других.

К примеру, если у мужчины обнаружена мутация гена BRCA1, это может говорить о высоком риске развития рака простаты. Согласно зарубежным исследованиям любые BRCA-мутации повышают вероятность развития нескольких разновидностей опухолей у мужчин в 8 раз. Поэтому такой вид диагностики для них также актуален.

6. В каких случаях необходимо сдать анализ на мутации BRCA1 и BRCA2?

Необходимость в определении мутации генов BRCA1 и BRCA2 возникает тогда, когда пациент (независимо от того, мужчина это или женщина) принадлежит к группе риска. Вероятность наследственной предрасположенности высока, если:

1. Злокачественная опухоль молочной железы диагностирована в возрасте ранее 50 лет, либо опухолью поражены обе молочные железы.
2. Обнаружен рак яичников или маточных труб независимо от возраста.
3. Диагностированы множественные опухоли злокачественной природы.
4. Обнаружен рак молочной железы у мужчин.
5. Выявлен рак молочной железы или повреждённые гены BRCA1 и BRCA2 у близких родственников.

7. Каков риск заболеть раком при наличии мутации гена BRCA1?

Наличие у вас мутации гена BRCA1 означает наличие заболевания, называемого синдромом наследственного рака молочной железы и яичников (Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC)). Синдром HBOC увеличивает риск развития определенных видов рака, включая:

• рак молочной железы;
• Рак яичников
• Рак простаты

Синдром HBOC также может увеличивать риск развития других видов рака, но эти случаи менее распространены. Примеры менее распространенных видов рака, связанных с синдромом HBOC:

• Рак молочной железы у мужчин
• рак поджелудочной железы;

8. Что наличие мутации гена BRCA1 означает для моих кровных родственников?

При наличии у вас мутации вероятность наличия этой мутации у ваших биологических родителей, братьев, сестер и детей составляет 50%. Это означает, что вероятность наличия и отсутствия у них этой мутации одинакова. У ваших дальних родственников также может иметься риск наличия подобной мутации.

Вероятность передачи мутации другим членам семьи мужчинами и женщинами одинакова. Для повышения риска развития рака достаточно унаследовать мутацию от одного родителя.

9. Что это означает для планирования семьи?

Если при наличии у вас мутации гена BRCA1 вы планируете иметь детей, есть способы предотвратить унаследование мутации вашими детьми. Возможно, вы захотите обсудить эти способы, особенно при наличии мутации гена BRCA1 и у вас, и у вашего партнера.

При наличии у вас обоих этой редкой мутации гена BRCA1 есть вероятность, что ваш ребенок родится с серьезным заболеванием, которое называется анемией Фанкони (Fanconi Anemia (FA)). FA — это генетическое заболевание, которое может стать причиной врожденных пороков развития, недостаточности костного мозга и риска развития рака. Если у вас уже есть дети, наличие у них FA маловероятно, поскольку это нарушение обычно диагностируется в раннем возрасте. Для получения дополнительной информации о генетическом исследовании и планировании семьи обратитесь к консультанту по генетике.

10. Зачем проходить тест на ген BRCA, если у вас нет рака?

Впервые появились доказательства того, что знание своего статуса мутации BRCA до постановки диагноза связано с лучшей выживаемостью. Некоторые женщины, особенно с сильным семейным анамнезом или представители евреев ашкенази, добавили генетическое тестирование в скрининг. Однако многие женщины не делают этого, если нет веских причин, таких как личный диагноз рака груди или яичников, или диагноз, поставленный сестре или матери.

Недавнее исследование, проведенное в Израиле, опубликованное в JAMA Oncology, показало, что женщины, которые знали свой статус (в частности, были генетически положительными) до постановки диагноза рака, показали лучшие результаты. Их диагноз был поставлен на более ранней стадии, и 5-летняя выживаемость была больше, чем у женщин, которые не проходили генетическое тестирование до диагноза.

Это имеет смысл. Во-первых, женщина, ранее выбравшая генное тестирование, вероятно, тщательнее следила за здоровьем и знала о своих факторах риска. Если у нее был положительный результат на ген BRCA1/2, почти наверняка за ним последовали тщательные проверки. Обычно это означает ежегодную маммографию и МРТ груди, запланированные таким образом, чтобы одно или другое проводилось каждые 6 месяцев.

11. Что делать если анализ на мутации генов BRCA1 и BRCA2 оказался положительным?

Положительный результат свидетельствует о том, что Вы унаследовали дефект генов BRCA1 и BRCA2 и имеете предрасположенность к развитию некоторых видов рака (рака молочной железы, яичников, предстательной железы (у мужчин), кишечника, гортани и др.). Анализ указывает лишь на вероятность возникновения рака и не означает, что генетический дефект будет у всех кровных родственников. При обнаружении мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 у женщины риск развития рака молочной железы и/или яичников составляет от 50 до 90%.

12. А если анализ на мутации генов BRCA1 и BRCA2 отрицательный?

Отрицательный результат вовсе не означает, что рак у Вас не возникнет. Это значит, что для Вас риск рака среднестатистический и не требует столь повышенного внимания к его профилактике, как в случае наличия данных мутаций. Ну и конечно же, отрицательный результат не отменяет таких общеклинических профилактических обследований как осмотр маммолога и маммография.

Специально для участников группы «Рак излечим». Будьте здоровы и пользуйтесь только проверенными источниками информации. Часть ответов на вопросы взята из интервью с врачом-акушером-гинекологом Татьяной Ивановной Еремеевой.