МИКРОСАТЕЛЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ
Навматуля А.Ю., к.м.н., доцент, заведующий абдоминальным отделением ГБУЗ «СПбКНпЦСВМП(о)», выступил с докладом на тему «Операция или системная терапия при выявлении микросателлитной нестабильности».
Свою презентацию я хотел бы начать именно с этого слайда.
Как мы знаем, MSI-положительные опухоли известны давно, но интерес к ним стал проявляться относительно недавно – последние несколько лет. Если вы обратите внимание на диаграмму в нижнем правом углу слайда, то на ней видно, что за последние 2-3 года колиечество публикаций по этой тематике увеличивается в геометрической прогрессии.
Сразу хотелось бы остановиться на том, что микросателлитная нестабильность является универсальным агностическим предиктивным фактором.
И давайте сразу договоримся, что мы будем считать предиктивными факторами. Это факторы, связанные с ответом на конкретную терапию или резистентность, могут использоваться для информирования того, подходит ли лечение для конкретного пациента (эффективность и безопасность) и может использоваться как некий маркер для принятия решения о том, какое лечение является наиболее эффективным.
Для примера: HER-2 положительный РМЖ, лечение которого Трастузумабом улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости.
МИКРОСАТЕЛЛИТНАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ
Что такое микросателлитная нестабильность и когда она был открыта?
Известен этот феномен с 1980-х годов. И если говорить своими словами, это некий набор белков, который отвечает за поддержание стабильности генома в клетке. Есть 6 белков, некоторые из которых распознают ошибки при формировании цепочки ДНК и, когда ошибка распознана, просто исправляют её. При нарушении работы одного из белков, самого белка или просто его отсутствия у нас появляются так называемые микросателлиты, которые являются отражением дефицита белков системы MMR (mismatch repair).
Изначально, когда выявили эту патологию пациентов, классификация была направлена на 3 показателя. Это:
- MSI-High, когда дефицит белков в системе 2 и больше.
- MSI-Low, когда был один спорный показатель, который требовал еще дополнительных методов подтверждения.
- MSS, стабильные опухоли.
Однако, в 2018 году на консенсусе ESMO были приняты терминологические изменения. И в настоящее время мы видим, что у нас есть только MSI—стабильные и MSI-нестабильные опухоли.
В 2017 году был зарегистрирован Пембролизумаб для всех опухолей с MSI как агностический предиктор не по типу молекулярного профиля опухоли, а именно по MSI-статусу. Это было впервые в истории.
Какими же методиками мы можем подтвердить наличие MSI клетки:
- Иммуногистохимическое исследование – самый распространенный и наиболее доступный метод.
- Полимеразная цепная реакция (ПЦР) – дополняющий метод, не взаимоисключающий, а именно дополняющий.
- NGS – самый современный метод.
Если обратить внимание на эту таблицу, то видно, что наиболее часто встречаются MSI-High опухоли при раке желудка, при колоректальном раке и раке эндометрия. И если посмотреть внимательно, то видно, что наибольшая частота больных с MSI-статусом при начальных и локализованных формах опухоли.
Поэтому последнее время опухоли с микросателлитной нестабильностью выделены в Cancer Genome Atlas как отдельные молекулярные подтипы пр:
- Еолоректальном раке.
- Раке эндометрия.
- Раке желудка.
КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК
Мы в своем докладе будем говорить именно о хирургическом подходе у больных с MSI-статусом. Мы не будем здесь останавливаться на пациентах с нерезектабельными раками либо на пациентах с генерализованной формой заболевания. Будем говорить только о резектабельных формах, то есть о неоадъювантной иммунотерапии.
Как видно на слайде, при опухолях колоректального типа наибольшая частота больных с высоким статусом MSI - это пациенты с опухолями правой половины ободочной кишки. И чем дальше опухоль расположена от илеоцекального угла, тем частота встречаемости снижается.
На сегодняшний день есть опубликованное исследование в достаточно известном журнале Nature Medicine, которое включало в себя 40 пациентов с неметастатическим раком именно ободочной кишки. В это исследование было включено 20 пациентов с дефицитом системы MMR и 20 с профицитом. Все 40 пациентов получали сочетание/комбинацию Ипилимумаб + Ниволумаб. И что мы видим? Частота объективных ответов в группе с дефицитом системы MMR составляла 100% против 27% в группе со стабильным MMR-статусом опухоли.
Что касается неоадъювантной иммунотерапии рака прямой кишки. Здесь крайне скудные публикации. Мы нашли только 6 публикаций, 6 кейс-репортов из разных стран мира. Все пациенты получали иммунотерапию моно или комбинацию иммунотерапии.
У двух пациента из Китая в предоперационном периоде использовали 6 циклов препарата Ниволумаб, далее пациент был прооперирован и был достигнут полный патоморфологический регресс.
Еще 3 пациента из США. Двух из которых также пролечили иммунотерапией на предоперационном этапе лечения. У двух пациентов, которых прооперировали, достигнут полный патоморфологический регресс. И у одного пациента, у которого не выполнялось хирургическое лечение, полный клинический регресс.
И еще один кейс из Германии. Аналогичная ситуация: пациент успешно пролечен с полным патоморфологическим регрессом.
Таким образом, мы видим, что неоадъювантная терапия при MSI-High раке прямой кишки получает частоту объективных ответов 100%.
РАК ЭНДОМЕТРИЯ
Вторая нозологическая форма, которая была зарегистрирована в Cancer Genome Atlas, это рак эндометрия. Здесь мы, к сожалению, не нашли публикаций по проведению иммунотерпии в неоадъювантном режиме, однако мы видим, что у пациентов с MSI-High статусом опухоли – это нерезектабельные или метастатические формы – терапия при использовании Пембролизумаба частота объективных ответов достигает 57%.
Еще одно достаточно интересное и свежее исследование. Было проанализировано 108 пациентов. В 10% случаев выявлен дефицит системы MMR, проведена иммунотерапия сочетаний, и мы видим, что частота объективных ответов в этой группе пациентов составила 64% против 38% пациентов с профицитом системы MMR.
Итак, что касается рака эндометрия. Здесь в настоящее время иммунотерапия входит лишь только во вторую линию лекарственного лечения у пациентов с рецидивом или метастатическим заболеванием. Продолжаются исследования использования иммунотерапии в 1 линии. Но данных о применении иммунотерапии в неоадъювантном режиме, к сожалению, нет.
РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Нельзя не сказать о раке поджелудочной железы, так как я всё-таки больше отношусь к хирургам. Для нас это такой краеугольный камень: как же нам улучшить результаты лечения этой категории пациентов. И возможность посмотреть, как повлияет иммунотерапия на лечение больных с аденокарциномами поджелудочной железы.
Что мы видим? Частота MSI у этих пациентов достаточно низкая – менее 1%. И анализируя данные литературы, мы нашли статью, в которой было проанализировано такое исследование: ретроспективно проведен тест на выявление MSI-статуса опухоли. Всего-навсего 0,8% всех пациентов, 7 больных из 833. И что мы видим? Что при применении иммунотерапии частота объективных ответов составила 57%: у 1 полный ответ, 2 частичных ответа и у 1 пациента была стабилизация. Еще у 3 пациентов эффект лечения просто не оценивался, поэтому мы не знаем результата, в статье это не написано.
Еще одно интересное исследование. Опять возвращаемся к исследованию KEYNOTE-158, в которое было включено 22 пациента с MSI-High опухолями. Это были либо нерезектабельные, либо генерализованные формы. Иммунотерапия проводилась Пембролизумабом. Мы видим, что у 1 человека был полный регресс опухоли и у 3 – частичный регресс, как ответ на иммунотерапию. ЧОО (частота объективных ответов) составила 18%. Таким образом, медиана выживаемости составила 4 месяца. Анализируя эти данные, можно заключить, что иммунотерапия при раке поджелудочной железы очень малоэффективна.
Это публикация буквально 2021 года, - молодой мужчина 33 лет с протоковой аденокарциномой, которому было проведено 4 цикла предоперационной химиотерапии по схеме FOLFIRINOX, но не было достигнуто никакого эффекта. Отмечу лишь прогрессирование роста опухоли, то есть прогрессирование заболевания. Тогда пациенту провели иммунопрофилирование опухоли методом ИГХ и выявлена микросателлитная нестабильность. Пациенту проведено 4 цикла иммунотерапии, далее выполнена панкреатодуоденальная резекция. И что мы видим? Что у этого пациента достигнут полный патоморфологический регресс опухоли.
Но опять же, я хочу отметить, что это единичное наблюдение, единичный кейс, на который ссылаться и опираться можно, но ситуация, конечно, требует дальнейшего изучения.
РАК ЖЕЛУДКА
Ну и, наверное, самое интересное для нас, так как мы занимаемся раком желудка, - это пациенты с микросателлитной нестабильностью при этом заболевании.
Сразу скажу, что частота встречаемости больных с MSI-High достаточно высокая, на наш взгляд, - 10-20%. То есть это каждый второй пациент из 10. Нужно отметить, что предоперационная химиотерапия у этих пациентов не улучшает показатели выживаемости, а польза адъювантной терапии неочевидна. Цитостатики при этом обладают низкой эффективностью у больных раком желудка с MSI.
К. Полом (K. Polom) провел анализ 4 рандомизированных исследований и выделил следующую группу пациентов, у которых высока частота встречамости MSI:
- Женский пол.
- Дебют заболевания у пациентов старше 65 лет.
- Интестинальный тип опухоли по классификации Lauren.
- Расположение опухоли в дистальных отделах желудка.
- Отсутствие метастазов в региональных лимфоузлах.
- Локализованная стадия опухоли.
Я попрошу вас запомнить этот слайд, так как дальше мы будем показывать свои результаты, и они немного отличаются от этого анализа.
Итак, в настоящее время, опять же мы будем говорить только о неоадъювантной иммунотерапии рака желудка, зарегистрировано только одно рандомизированное исследование, набор в которое уже завершен. Начальная и конечная точка - это общая выживаемость и безрецидивная выживаемость. 800 пациентов набрано, и все пациенты получают химиотерапию FLOT + Пембролизумаб. Лечение проводится без учета молекулярного профиля опухоли. К сожалению, каких-то результатов опубликовано еще не было, поэтому мы ждем их в дальнейшем.
Еще одно интересное исследование также было зарегистрировано по поводу неоадъювантной иммунотерапии, это наши итальянские коллеги. Опять же это публикация 2021 года. Была набрана группа из 31 человека; разделены на 18 пациентов, которые получали предоперационную иммунотерапию, дальше оценка эффекта и хирургия. И вторая группа, 13 пациентов, также получала в предоперационном периоде иммунотерапию, дальше оценка эффекта. И после оценки эффекта пациенты, которые имели полный метаболический регресс по ПЭТ КТ, отправлялись под наблюдение. Пациентов, которые не достигали полного клинического регресса по данным ПЭТ КТ, оперировали.
Этот дизайн только опубликован, и результатов этого исследования мы тоже ждем.
Неоадъювантная иммунотерапия опухолей с MSI раком желудка. БОльшая часть исследований основана на анализе клинических случаев или серии случаев. Имеются только непосредственные результаты неоадъювантного лечения больных с MSI, отдаленные результаты отсутствуют, поэтому мы ничего не можем сказать об этой категории пациентов. А рандомизированных исследований на сегодняшний день нет.
НАШ ОПЫТ
Анализируя всё вышесказанное, я бы хотел показать опыт нашего центра в лечении больных с MSI-статусом.
В период с апреля 2019 года по март 2021 года было обследовано 113 пациентов, у 11 из которых была выявлена микросателлитная нестабильность. Таким образом, 9,7% пациентов у нас MSI-положительные.
Что касается характеристики больных. Это касается того слайда, который я показывал раньше и просил запомнить. У нас результаты немного разнятся. У 9 пациентов опухоль локализовалась в самом желудке, у 2 в кардиоэзофагиальном переходе. Опять же, если Полом говорил, что это преимущественно женщины, то у нас 72% было мужчин и только в 27% это были женщины. И все-таки у нас были местнораспространенные опухоли c Т3 и N+.
Что касается предоперационной неоадъювантной иммунотерапии. 5 пациентов получили в стандартных дозировках Ниволумаб, 6 пациентов опять же в стандартных дозировках получили Пембролизумаб. Среднее количество циклов предоперационной иммунотерапии составляло 5. Среднее время от окончания неоадъювантной иммунотерапии до операции составило 57 дней, практически 2 месяца.
Полный ответ зарегистрирован у 4 пациентов, это 36%. Частичный регресс у 5 пациентов. Таким образом, ЧОО составило практически 82%. Стабилизация у 2 пациентов.
Важно отметить, что на фоне проведения иммунотерапии или от момента завершения иммунотерапии до момента выполнения радикальной операции не было зарегистрировано ни одного случая прогрессирования заболевания.
К сожалению, 2 пациента у нас не были прооперированы. Первый пациент отказался от операции ввиду достижения полного клинического регресса опухоли. А у второго были абсолютные противопоказания к общей анестезии.
Если мы будем анализировать первый случай, это первый больной, который отказался:
- Он получил 8 циклов моно-иммунотерапии Ниволумабом.
- Эффект лечения – полный клинический регресс опухоли.
- В настоящее время – 7 месяцев без прогрессирования.
И еще один пациент, который имел абсолютные противопоказания:
- Он также в моно-режиме получил 8 циклов иммунотерапии Ниволумабом.
- После 8 циклов отмечен полный клинический регресс опухоли.
- В настоящее время - 12 месяцев без прогрессирования.
Что касается хирургического лечения. Всегда всем пациентам выполнялась диагностическая лапароскопия для исключения прогрессирования заболевания. 1 пациенту была выполнена операция Осава-Гарлока из торакоабдоминального доступа. 6 пациентам была выполнена гастрэктомия с внутрибрюшной лимфаденэктомией. И дистальная субтотальная резекция была выполнена 2 пациентам.
Что касается результатов хирургического лечения. Все операции выполнялись в плановом порядке. Средняя продолжительность операции составила около 180 минут. Объем кровопотери 150 мл. Во всех случаях была выполнена R0 резекция. Среднее число удаленных лимфатических узлов – 22. Формирование анастомозов выполнялось ручным способом во всех случаях.
Если сопоставлять результаты пациентов, которые не получали иммунотерапию, а получали лишь только предоперационную химиотерапию или не получали никакого лечения, не были предлечены, то результаты хирургического лечения абсолютно сопоставимы.
Что касается осложнений. Здесь наиболее интересны осложнения по Clavien-Dindo IIIb степени, когда требуется хирургическое вмешательство. Это у нас 1 пациент, у которого в постоперационном периоде развилась спаечно-кишечная непроходимость, которая была устранена, и пациент был выписан. Летальных исходов не было.
Так выглядит вид операционного поля после удаления желудка.
Так выглядит макропрепарат.
Что касается микропрепарата. Это биопсийный материал до операции. Мы видим достаточно интенсивную окраску. Так выглядит нарезка – мы видим, что после операции, после уже выдержки препарата, - язва в теле желудка. Она была картирована и иследована нашими морфологами. И, как видно из картинок на слайде, опухоль в рубце, в язвенном кратере, не определяется.
Остановимся на патоморфологическом регрессе.
У нас было прооперировано, как я уже говорил, 9 пациентов:
- Полный патоморфологический регресс был у 3 пациентов.
- Частичный регресс у 5.
- Стабилизация у 1 пациента.
Таким образом, ЧОО у нас составила практически 89%.
НАБЛЮДЕНИЕ
Медиана наблюдения за больными – 19,6 месяцев.
Признаков прогрессирования опухоли ни у одного пациента не выявлено.
К сожалению, зафиксирован 1 летальный исход. Но он связан не с самим заболеванием, а с тяжелым течением коронавирусной инфекции. Пациент через 2 месяца после операции погиб.
Разрешите представить 2 клинических случая. Это одни из наших первых пациентов, когда мы начинали своё исследование, свой протокол.
Это пациентка 63 лет, с диагнозом «заболевание антрального отдела желудка, клинически T3N0M0, Cy0. Опухоль в антральном отделе желудка 5,0 x 6,0 см. Гистологически – аденокарцинома с высокой вероятностью MSI.
Исследование ПЭТ-КТ мы выполняли всем пациентам перед началом иммунотерапии. По результатам ПЭТ опухоль имела SUV = 31,7. Отдаленных метастазов не было.
Проведено лечение Пембролизумабом в стандартной дозировке, 4 цикла.
Оценка эффекта после 4 циклов: мы видим, что опухоль немного уменьшилась. Но если вы обратите внимание, то метаболическая активность по данным ПЭТ-КТ снизилась с почти 32 до 2,8. Это демонстрирует следующий слайд.
Мы видим активное свечение опухоли в антральном отделе желудка. А после 4 циклов его просто нет.
Далее пациента оперировали. Выполнена гастрэктомия. Интраоперационно мы пальпировали в выходном отделе рубец 4,5 x 5 см. Но при патоморфологическом заключении опухоли не выявлено. Послеоперационный период у нас протекал гладко. И в настоящее время 14 месяцев больная без прогрессирования.
Еще один интересный на наш взгляд клинический случай.
Это пациент 72 лет с диагнозом «рак желудка», у него тотальное поражение желудка, стадия T4bN1M0. Имеется опухолевая инфильтрация левой доли печени. Выполнена диагностическая лапароскопия. Cy0. При гистологическом заключении опять же это аденокарцинома high-grade с высокой вероятностью MSI. При ПЭТ-КТ мы видим, что достаточно большое, протяженное поражение опухолью желудка с SUV 33.
Это КТ перед началом лечения, где мы видим инвазию опухоли в 3-й сегмент печени.
Пациенту проведена в стандартном режиме опять же моно-терапия Пембролизумабом 4 цикла. И оценка эффекта после 4 циклов: опухоль, сама толщина стенки уменьшилась с 34 мм до 10 мм, а метаболическая активность снизилась с 33 до 4,6.
Что подтверждают снимки Позитронно-Эмиссионной Томографии.
Далее пациенту были выставлены показания к хирургическому лечению. При ревизии в области кардиоэзофагиального перехода, кардии и малой кривизны определялась опухолевая инфильтрация. На тот момент мы не знали, что это – рубец или опухоль, то есть большая была плотная ткань, которая имела инвазию к висцеральной поверхности S3 печени и к телу поджелудочной железы.
Выполнена достаточно большая операция – гастрэктомия с резекцией абдоминального отдела пищевода, резекцией S3 печени, плоскостной резекции поджелудочной железы. Послеоперационный период протекал без особенностей.
И при получении патоморфологического заключения мы увидели, что опухоль носит резидуальный характер и патоморфологически стадируется как T1b.
В настоящее время этот пациент наблюдается. Признаков прогрессирования в течение 17 месяцев у него не выявлено.
ВЫВОДЫ
Таким образом, в завершении своего доклада я хотел бы сказать, что MSI-положительные опухоли или пациенты с MSI-статусом не такая редкая история, частота таких пациентов достигает 20%. И с появлением ингибиторов контрольных точек, то есть иммунопрепаратов, точками приложения которых являются опухоли с MSI-High статусом, они, похоже, совершили революцию.
Может быть, мы еще чего-то не знаем, у нас еще нет большого багажа наблюдений за этой категорией пациентов, которые достигли полных патоморфологических и клинических регрессов. Мы еще не знаем, что с ними будет дальше. Но на сегодняшний день это достаточно интересное направление. Так же следует отметить, что иммунотерапия обладает очень низкой токсичностью по сравнению с химиотерапией в предоперационном этапе лечения. Мы видим высокую частоту объективных ответов (ЧОО). Мы достаточно много оперируем и достаточно большому количеству пациентов проводим на предоперационном этапе, при подготовке к операции химиотерапию по схеме FLOT. И очень много токсических эффектов. Здесь же у нас они практически не были зарегистрированы при иммунотерапии в моно-режиме. И еще один немаловажный факт, который мы показали – среднее время от завершения иммунотерапии до операции составило практически 2 месяца при отсутствии за это время прогрессирования заболевания на фоне иммунотерапии. Также мы видим, что иммунотерапия не увеличивает тяжесть послеоперационных осложнений и их частоту, это тоже немаловажный факт. Безусловно, это очень перспективное направление, которое нуждается в проведении клинических исследований.
ВОПРОСЫ
Модератор: Название Вашего доклада «Операция или системная терапия при выявлении микросателлитной нестабильности». Так вот если резюмировать: с чего Вы начнете, если обнаружите микросателлитную нестабильность при любой опухоли: рак поджелудочной железы, рак желудка, колоректальный рак. Как Вы считаете, начать все-таки с системного лечения или традиционно – с хирургического?
Навматуля А.Ю.: Мы пока не имеем отделенных результатов тех пациентов, которых мы уже пролечили по данному протоколу. Но те результаты, которые мы уже получили, они очень впечатляют. Так что, наверное, если мы увидим пациентов с положительным MSI-статусом, то все-таки мы будем прибегать к помощи наших коллег-химиотерапевтов и проводить иммунотерапию на первом этапе. Так как вероятность излечения этих пациентов, на мой взгляд, достаточно высока.
Модератор: Нужно ли оперировать этих больных, у которых достигнут полный клинический регресс на фоне имуунотерапии? Вот те двое пациентов, про которых Вы говорили. Вы сказали, что «к сожалению, им не была выполнена операция». А может, к счастью операция не была выполнена? Ваш взгляд – нужно ли оперировать при достижении полного клинического регресса или наблюдать, или продолжать иммунотерапию бесконечно?
Навматуля А.Ю.: Это достаточно интересный вопрос. На который сейчас, я думаю, нет ответа ни у кого. Потому что достаточно новая методика. И мы видим достаточно выраженные эффекты. Но что с этими пациентами будет в дальнейшем, мы не знаем. У нас максимальная медиана наблюдений около двух лет. И, к счастью, эти пациенты не прогрессируют. И что с ними делать дальше… Если у нас пациенты отказываются или по каким-то причинам коморбидного фона им не показана операция, наблюдать или оперировать… пока мне трудно ответить. Для ответа на этот вопрос нужны либо большие клинические исследования, либо рандомизированные, чтобы показать на большой популяции людей, возможно ли таких пациентов просто отпускать под наблюдение, как это показано при раке прямой кишки при достижении полного клинического и патоморфологчиеского регресса после химио-лучевой.
Модератор: Вы сказали «к сожалению, они не были прооперированы». То есть Вы, как хирург, склонны оперировать таких больных?
Навматуля А.Ю.: Как хирург, да. Я склонен к хирургическому лечению. Опять же ввиду того, что нет данных, что с ними будет происходить в дальнейшем.
Модератор: Коллеги задают вопрос о послеоперационных осложнениях. Я слышал от Игоря Валентиновича, который оперировал больным раком легкого после иммунотерапии и отмечал, что полностью изменяется структура средостения. Настолько, что иногда трудно отличить вену от артерии, при выделении были большие технические сложности. Именно после иммунотерапии. Есть ли подобные вещи в Вашем опыте? И влияет ли иммунотерапия на частоту послеоперационных осложнений?
Навматуля А.Ю.: Что касается изменения слоёв и проявления периваскулярного фиброза, то мы с этим не встречались. То есть у нас пациенты, которые были предлечены химиотерапией, или которые не были пролечены, или пролечены в моно-режиме иммунотерапией – слоистость не теряется. Мы каких-то больших трудностей или проблем с выделением оснований сосуда либо при выполнений лимфодиссекции не встретили. Опять же особенностей ткани самого желудка или пищевода, на уровне которых мы резицировали, не было. То есть абсолютно обычные ткани, привычные для нас, привычные для каждого абдоминального хирурга. Что происходит в грудной клетке мне сказать трудно.
Что касается осложнений. Мы показали, что каких-либо осложнений хирургических у нас не было. У нас была только в одном случае у пациента послеоперационная тонкокишечная непроходимость, но она была спаечного генеза, то есть не была связана с проведением иммунотерапии.
Вопрос: Александр Юрьевич, ну а вот размышляя и фантазируя… Учитывая все эти данные в плане объективного ответа, мы каким-либо образом можем влиять на объем хирургического вмешательства для данной группы пациентов? Обычно привыкли к операции Гарлока, к гастрэктомии с лимфодиссекцией. А вот с учетом этих данных вопрос о сторожевых лимфатических узлах, что раньше поднималось при раке желудка, вопрос по поводу объема лимфодиссекции или вопрос по поводу субтотальных резекций – это с Вашей точки зрения обсуждается или нет?
Навматуля А.Ю.: Что касается объема операции. У нас сейчас прописаны стандартизированные объемы операции с выполнением лимфодиссекции D2. То есть для того, чтобы мы перешли или минимизировали объемы резекционного вмешательства на самом желудке или пищеводе, или объем лимфодиссекции, нам нужны протоколы, которые будут прописывать, что это не вредно для пациента. То есть на сегодняшний день нет таких данных, чтобы минимизировали. Если мы получим какую-то большую когорту пациентов и нам скажут, например, что данной категории пациентов лимфодиссекцию выполнять не стоит, потому что она не влияет никак на общую безрецидивную выживаемость, тогда мы будем снижать. Пока у нас не прописано, у нас нет таких данных, поэтому мы будем выполнять всем пациентам операции в стандартных для данной патологии объемах.
Что касается минимизации объема, то есть гастрэктомии либо резекции желудка, то здесь опять же нам трудно сказать. Мы видим метаболический регресс опухоли по данным ПЭТ-КТ, но когда мы делаем ревизию желудка, у нас же опухоль внешне по данным КТ изменилась, стала меньше, но она превратилась в рубец, то есть она рубцуется. И истинные границы ее мы не знаем. То есть если мы отступим от первого края опухоли 2 см, а в этом крае будет опухоль, то мы выполним не радикальную операцию. Поэтому мы пока придерживаемся стандартных объемов.
Вопрос: Например, при метастазах в печень, в какой ситуации отдадите предпочтение операции, а в какой стереотаксической лучевой терапии. Будет ли это как-то зависеть от первичной опухоли, от ее биологии, размеров, локализации и т.д.? Или всех оперировать?
Навматуля А.Ю.: Интересный вопрос, конечно. Опять же всё зависит от нозологической формы метастазов. У нас достаточно большой опыт накоплен хирургии печени метастазов колоректального рака. И у всех больных, которых потенциально можно оперировать и выполнить первичную резекцию печени, мы прибегаем сразу к резекционным этапам вмешательства. Если у нас есть пациенты с погранично-резектабельными опухолями изначально либо нерезектабельными, тогда мы, конечно, прибегаем к помощи наших коллег-химиотерапевтов для того, чтобы они нам их уменьшили. Опять же у нас в руках очень много методик. Мы можем себе позволить в условиях нашей клиники увеличивать печень – то есть мы делаем двухэтапную резекцию с увеличением объема остающейся части печени. Поэтому что касается метастатического колоректального рака, то хирургические методы лечения, на мой взгляд, в этой ситуации лучше, чем какие-то локальные. Опять же локальных методов лечения метастазов не избежать: есть категории пациентов, которым либо противопоказана операция в таких больших объемах, либо это возрастная категория пациентов, либо это ослабленные, от этого никуда не деться и не уйти. Но мы всё-таки предпочитаем выполнять хирургические вмешательства на первом этапе лечения.
Вопрос: Только что шла речь о том, можем ли мы модифицировать свои подходы в плане хирургического лечения относительно существующих стандартов. А вот если говорить о лекарственной терапии – ведь стандарт на сегодняшний день это предоперационная химиотерапия. Как Вы считаете, для пациентов с микросателлитной нестабильностью насколько мы готовы именно заменить химиотерапию на иммунотерапию, а не добавить иммунотерапию к химиотерапии в предоперационном режиме?
Навматуля А.Ю.: Провокационный вопрос. Да, в стандартах у нас прописана именно химиотерапия. Но как мы видим, это небольшая выборка пациентов, 11 человек, с которыми обсуждаются все возможные риски проведения иммунотерапии, в том числе и возможное отсутствие какого-то эффекта, это всё проговаривается, прописывается. И здесь мы, как показывает опыт наших иностранных коллег, число публикаций, пациентам с MSI-High статусом не нужна химиотерапия, так как у нас цитостатики в этом случае просто не работают. Тем самым, мы можем заменить это на иммунотерапию. Но опять же – всё нужно исследовать и ждать результатов рандомизированных исследований.
Модератор: Ну вот здесь я не соглашусь с Александром Юрьевичем в том, что необходимо ждать результатов рандомизированных исследований. Здесь как черное и белое. Где и когда мы видели эффективность химиотерапии больше 80% при раке желудка? Здесь в абсолютно неподобранной группе пациентов, имеющих только два общих критерия – наличие рака желудка и микросателлитной нестабильности - разного возраста, разного пола, и получаем такой потрясающий эффект. Поэтому здесь, как мне кажется, настолько всё очевидно, что никакие рандомизированные исследования не нужны. Просто эти нынешние увлечения рандомизациями… Когда есть черное и белое, это не нужно, это очевидно. И здесь бы я как раз решением врачебной комиссии при выявлении подобных ситуаций проводил бы иммунотерапию.
Вопрос: Какая общая продолжительность неоадъювантного периода от начала иммунотерапии до операции? И предпринимались ли попытки оценить эффект после, например, 2 цикла иммунотерапии и поменять тактику, если что-то не устраивает и предусмотрено ли это? И проводилась ли адъювантная иммунотерапия?
Навматуля А.Ю.: Что касается первой части вопроса. С учетом того, что количество пациентов было невелико, то всем стандартно было прописано и в стандартном режиме проводилось 4 цикла иммунотерапии, и после этого оценивался эффект предоперационной иммунотерапии по методике ПЭТ-КТ. Когда мы только начинали, после 2 циклов некоторым пациентам делали КТ, но оценить регресс опухоли только по КТ не представляется возможным.
Что касается адъювантной терапии. Этим пациентам не проводилась в адъювантном режиме ни химиотерапия, ни иммунотерапия.
Навматуля А.Ю., к.м.н., доцент, заведующий абдоминальным отделением ГБУЗ «СПбКНпЦСВМП(о)».