МЕЛАНОМА: ПРОГНОЗ, СТАДИРОВАНИЕ, ДИАГНОСТИКА
Егоренков В.В., хирург-онколог, заместитель директора по медицинской части (по хирургической помощи), к.м.н, врач высшей квалификационной категории, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» выступил с докладом по теме: «Пациенты с меланомой с высоким риском рецидива после хирургического лечения. Прогноз, диагностика, стадирование».
ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Последние данные изменили наши взгляды на прогностические факторы при меланоме кожи. Такие факторы как возраст, пол, анатомическое расположение сателлитных или транзитных поражений оказались самыми важными для локализованной меланомы предикторами.
Факторы, которые в настоящее время достаточно активно исследуются разными группами врачей и ученых, - это васкуляризация опухоли, инвазия сосудов, скорость митоза, регресс опухоли, инфильтрирующие опухоль лимфоциты. Все эти моменты, по-видимому, окажутся важными в прогностическом значении назначений активной терапии данной группе пациентов.
Для метастатической меланомы наиболее важным прогностическим фактором является место метастазирования и наличие повышенного уровня ЛДГ в сыворотке крови. Все вышеперечисленные факторы должны быть в наибольшем поле внимания врачей, которые занимаются такой проблемой как меланома кожи.
На сегодняшний момент уже очевидный факт, что при увеличении стадии общая выживаемость снижается. А у пациентов с меланомой IIB-С/ III/ IV стадиями высок риск рецидива и, к сожалению, смерти при применении только хирургических методов лечения. Развитие местного или регионарного рецидива после начального хирургического вмешательства предвещает еще худший прогноз.
В ходе хирургического исследования меланомы местный рецидив выявляется
с 5-10-летней выживаемостью от 9 до 11% и 5% соответственно с 10-летней выживаемостью. При этом считается, что остаточный микрометастаз является средством рецидива, то есть средством «пускового механизма» метастатической природы меланомы и смерти от меланомы в будущем. Именно здесь уже очевидно, что системная адъювантная терапия может изменить течение этого заболевания в будущем, предоставляя возможность для безрецидивной выживаемости и увеличения процента общей выживаемости для таких пациентов.
Если мы говорим о высоком риске рецидива для пациентов с меланомой III стадии, то общая 5-летняя выживаемость таких пациентов составляет: при IIIА – 63%, при IIIB – 32% и при IIIС стадии 11% соответственно.
Среди рецидивирующих пациентов (в данном случае рассматривалась группа из 340 человек, имеющих адекватное последующее наблюдение) важно отметить, что на первом месте рецидив был местный, который был обнаружен в 28% случаев. Уже в 21% случаев обнаружилось регионарное поражение. И системное поражение отмечено в 51% случаев.
Первые рецидивы были обнаружены с помощью обычных скрининговых радиологических тестов у 47% в первом случае, когда мы имели дело с локальным рецидивом, 21%, когда имелось регионарное метастазирование, и в 32%, когда имелись метастатические поражения. При этом многофакторный анализ показал, что лучшая общая выживаемость связана с более молодым возрастом и наличием первого рецидива, который был локальным или выражался в виде транзиторного поражения.
Для каждого подэтапа авторы оценили риск первого рецидива в зависимости от места проведения. Данные не отражают, как часто проводятся медицинские осмотры. Они только подчеркивают, что более частые повторные осмотры в интервальном промежутке 3 года для пациентов с IIIА стадией, 2 года для пациентов с IIIБ стадией и 1 год для пациентов с IIIС стадией вряд ли позволят выявить первый рецидив. То есть это должно быть достаточно пролонгированное длительное наблюдение.
Несмотря на имеющиеся опции для лечения меланомы, у большинства пациентов с распространенным заболеванием риск смерти по-прежнему остается достаточно высоким. Таким образом, есть большая потребность в новых терапевтических подходах для этой категории больных. И, конечно, целью преимущественно адъювантной терапии при меланоме является достижение излечения до рецидива заболевания и, соответственно, прекращение вообще какого-либо вида прогрессирования заболевания.
СТАДИРОВАНИЕ МЕЛАНОМЫ
С внедрением 8 версии TNM все больше пациентов характеризуются как пациенты высокого риска. То есть мы смещаем акценты с пациентов, которые подлежали менее длительному динамическому наблюдению, которые не подвергались какой-либо активной терапии, на группу пациентов именно высокого риска. Именно на таких пациентов сейчас направлен наш самый пристальный взгляд и максимальные ресурсы и резервы лекарственной терапии.
Собственно, задача пересмотра и была в рестадировании. Чтобы позволить лекарственной терапии определить группу риска, являющуюся потенциально излечимой.
Рекомендации по стадированию для пересмотра и уточнения классификации TNM и критериев группировки стадий меланом были составлены на основе многомерного анализа пациентов с отдаленными метастазами меланомы I, II, III стадий, а также большой когорты пациентов с меланомой IV стадии. Для пациентов с регионарными метастазами, определяемой как категория N, было определено число, количество метастатических узлов, время опухолевого роста и изъязвления первичной опухоли. В определениях стадии все пациенты с микроскопическими метастазами в лимфоузлы, вне зависимости от степени опухолевой нагрузки, классифицируются уже как III стадия опухолевого процесса. И также в группу специально включены пациенты с наличием микрометастаз, обнаруженных с помощью иммуногистохимических исследований.
Пациенты с меланомой кожи IIВ, IIС стадии, III, IV стадии имеют высокий риск рецидива. И высокий риск смерти после только хирургического лечения. Таким образом, с помощью научно-обоснованных подходов были внесены изменения в систему определения стадий меланомы, которые отражают все действительно реальные риски прогрессирования заболевания.
Бесспорно, число пациентов с такими рисками при новой классификации сильно увеличилось, и теперь мы видим гораздо большее количество пациентов, получающих лечение, направленное именно на предотвращение ранних рецидивов и прогрессирования заболевания.
Также следует отметить, что корреляция категории N и патоморфологических стадий существенно изменилась в 8 классификации, включая появление новой стадии 3D.
МУТАЦИИ BRAF В ГЕНАХ БЕЛКОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ МАРК
Мутация в генах белков сигнальных путей MARK. Вообще мутации BRAF приводят к активации MARK, и это способствует клеточному росту и метастазированию. Важно отметить, что около 50% меланом несут мутацию BRAF и более 90% мутаций гена BRAF падает на 600 кодон. А также мутация гена BRAF влияет на ряд других механизмов, именно приводящих к прогрессированию меланомы кожи.
Патогенез меланомы начинается с пролиферации нормальных меланоцитов, приводящих к появлению доброкачественного невуса. Именно аберрантный рост приводит к появлению диспластического невуса со случайной атипией. В этот момент могут быть представлены мутации BRAF. Затем следует фаза радиального роста, когда клетки пролиферируют интрадермально, и в фазе вертикального роста уже происходит поражение непосредственно дерм. При метастатической меланоме опухолевые клетки выходят за пределы первичной опухоли и проникают уже в кровеносные сосуды, образуя отдаленные метастазы в других областях кожи и других органах. Важно отметить, что каждый этап естественной истории меланомы может быть связан с появлением специфических молекулярных изменений, а не только BRAF мутаций.
Мутации BRAF могут присутствовать, как отмечается в последних данных, и в доброкачественных невусах. То есть это потеря CDKN2A, это потеря PTEN. Наблюдается так же это все в диспластических невусах.
Мутации NRAS и BRAF считаются драйверными мутациями, что означает, что они возникают на ранней стадии и способствуют дальнейшему патогенезу меланомы. Но в большинстве случаев эти мутации, к сожалению, не перекрываются.
В данном проспективном исследовании пациентов с метастатической меланомой протестировали на BRAF. Полный спектр клинико-патологических переменных был коррелирован со статусом мутации BRAF, и был проведен анализ выживаемости. Интервал от диагноза первичной меланомы до отдаленных метастазов не отличался у пациентов с мутацией BRAF и пациентов с диким типом BRAF. Ввиду этого стоит предположить, что мутация гена BRAF на время до появления отдаленных метастазов обуславливает более неблагоприятный прогноз и, по-видимому, это может быть связано с тем, что мутация BRAF изменяет генетическую эволюцию заболевания.
Данные этого исследования подчеркивают действительно критическую важность выявления мутации BRAF и соответствующей адаптации лечения. Оно демонстрирует, что у пациентов с мутацией меланомы BRAF, не получивших ингибитор BRAF, результаты хуже, чем у пациентов с меланомой дикого типа BRAF. Это в совокупности говорит о том, что наличие мутации BRAF может быть прогностически хуже для выживаемости.
В проспективном исследовании было представлено 197 пациентов с диагностированной метастатической меланомой, где медиана общей выживаемости составила 5,7 месяцев для мутантного заболевания BRAF, не получавших ингибитор BRAF, и 8,5 месяцев для пациентов дикого типа BRAF. Медиана общей выживаемости не была достигнута для пациентов с BRAF, получавших ингибитор BRAF.
Таким образом, пациенты с мутацией BRAF, которые не получали ингибитор BRAF, имели незначительную тенденцию к более короткой выживаемости по сравнению с пациентами дикого типа BRAF мутации. А пациенты с мутацией BRAF, получавшие ингибитор BRAF или MEK, имели значительно более длительную выживаемость по сравнению с пациентами дикого типа BRAF.
Что касается двойной блокады сигнального пути МАРК. Если мы подчеркиваем критическую важность выявления мутации BRAF и подбор соответствующей терапии, необходимо сказать несколько слов о комбинации Дабрафениба и Траметиниба, которые обеспечивают увеличение выживаемости без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF в рандомизированных исследованиях 2 и 3 фазы пациентов с неоперабельной меланомой IIIB/C стадии и метастатической меланомой IV стадии при наличии мутации.
Одним из потенциальных подходов к удовлетворению потребности в адъювантной терапии при меланоме заключается в лечении пациентов, которые дали положительные результаты на мутации в 600 кодоне BRAF и которые подверглись резекции. Обоснование этого подхода начинается с того факта, что несмотря на то, что лечение только ингибиторами BRAF вызывает высокую частоту терапевтического ответа, большинство пациентов все же приобретают вторичную резистентность в течение по крайней мере первого года после начала лечения. Стратегия объединения ингибиторов BRAF и MEK основана в данном случае на достижении терапевтического ответа ингибитора BRAF и предотвращения резистентности, обусловленной реактивацией MAK и в то же время снижения токсичности, связанной с лечением.
В трех РКИ (рандомизированных контролируемых исследованиях) применение комбинации Дабрафениба и Траметиниба по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF у пациентов с прогрессирующей меланомой действительно наблюдался улучшенный ответ на лечение, а также увеличение выживаемости без прогрессирования.
Традиционно в лечении меланомы ранее использовалась вспомогательная таргетная терапия. Но она оказалась не так эффективна и все больше заменялась другим типом системной терапии.
Тестирование на мутацию BRAF является обязательным для пациентов с метастатическим заболеванием IV стадии, а так же настоятельно рекомендуется пациентам с II и III стадией, как указано в руководстве EADO, ESMO и NCCN.
Тестирование не рекомендовано (по крайней мере, теми же ESMO и NCCN), когда нет доказательств метастатического процесса.
СТАТИСТИКА
Если мы берем исследование COMBI-AD: статистику, проверку гипотезы и мощности исследования, то основной конечной точкой данного исследования является оценка безрецидивной выживаемости пациентов при использовании комбинации Дабрафениба+Траметиниба по сравнению с плацебо.
Это исследование пытается подтвердить или опровергнуть нулевую гипотезу по БРВ (безрецидивной выживаемости). Оно позволяет более чем с 90% мощностью обнаружить 40% улучшение времени до прогрессирования по сравнению с группой плацебо.
На слайде показаны кривые безрецидивной выживаемости 340 пациентов с меланомой IIIA, IIIB и IIIС стадий с рецидивом.
Базовые данные показывают, что исследование проводилось при участии пациентов разных возрастов. При этом 91% несли мутацию в 600 кодоне Е и 9% - мутацию в 600 кодоне К. 80% составляли пациенты с самой высокой группой риска - это IIIB стадия и IIIC стадия. Положительные 8% пациентов имели от 1 до 3 позитивных пораженных лимфоузлов. И менее 1% имело изъязвленное первичное новообразование.
Средняя выживаемость без рецидива составляла 16,6 месяцев в группе плацебо и еще не была достигнута в группе Дабрафениб+Траметиниб с нижней границей в 44,5 месяцев. Таким образом, коэффициент риска составил 0,49, что означает 54% улучшения выживаемости таких пациентов без рецидива.
При более продолжительном наблюдении Тафинлар и Мекинист по-прежнему демонстрируют более чем 50% снижение риска рецидива по сравнению с группой плацебо у пациентов с мутацией BRAF в 600 кодоне меланомы III стадии. Обновленные данные исследования COMBI были использованы для построения прогностических статистических шкал, оценивающих настоящую ремиссию.
У 67% пациентов через 3 года после завершения терапии комбинацией Тафинлар и Мекинист не выявлено отдаленных метастазов, что представлено на данной диаграмме.
Конечно, окончательные выводы возможны только после завершения всех запланированных протоколов, но уже сейчас можно сказать, что 86% пациентов с высоким риском были живы в интервале порядка 3 лет. Таким образом, сейчас мы уже имеем тренд, подтверждающий пользу комбинированной терапии, которая снижает риск летальных исходов от заболевания фактически на 43%.
Вторичные конечные точки: медианы не были достигнуты ни в одной из групп. На данных диаграммах мы можем лишь увидеть разницу в 14% между группами в трехлетнем интервале.
Касаемо профилей безопасности данная таблица показывает отсутствие нежелательных явлений и связанных с ними летальных исходов. Но при этом 26% пациентов в группе Дабрафениб+Траметиниб прекратило лечение из-за нежелательных явлений (против группы плацебо).
На первый план из нежелательных явлений выходят пирексия, повышенная утомляемость, слабость. Также тошнота, головная боль и озноб являются наиболее частыми маркерами осложнения. Однако, все перечисленные состояния хорошо снижаются или купируются в данной группе пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
И в заключение хочется сказать, что комбинация Дабрафениб+Траметиниб значимо снижает относительный риск рецидива по сравнению с группой плацебо у больных с BRAF мутацией в 600 E/K + меланомой III стадии после полной резекции. Преимущество по показателю безрецидивной выживаемости было показано во всех подгруппах (IIIA, IIIB, IIIC стадии). И хотя наиболее часто встречающимся нежелательным явлением была пирексия, она хорошо переносилась и была управляема, как и все осложнения, которые были перечислены выше.
Комбинация Дабрафениб+Траметиниб расширяет возможности для адъювантной терапии BRAF-позитивных меланом с мутациями V600E/K III стадии после полной резекции.
ЗАДАВАЕМЫЕ ВОПРОСЫ
- Ваше отношение к современным подходам, например к иммунотерапии, при лечении меланомы в нашей стране?
Это тренд, наверное, не только для нашей страны, это тренд общемировой. Я поддерживаю иммунотерапию и поддерживаю её на различных этапах как в неоадъювантном режиме, так и в адъювантном. Вопрос пока стоит о сроках проведения иммунотерапии: насколько она должна быть длительной и насколько здесь должны вклиниваться агрессивные хирургические этапы для достижения какой-то стабилизации процесса.
- Следующий вопрос касается Вашего отношения к оценке наличия единичных опухолевых клеток в лимфатических узлах. Вероятно, речь идет о биопсии сторожевого лимфатического узла.
Каждую единичную клетку надо расценивать как потенциальный микрометастаз. То есть это метастатическое поражение, которое нужно исследовать по всем протоколам, выставляться соответствующие стадии и начинать соответствующее лечение. Микрометастаз это не показатель того, что поражения минимальны, то есть это потенциальный очаг, потенциальная мишень.
- Еще один вопрос касается пациентов с ECOG2. Монотерапия или комбинированная иммунотерапия? Что предпочтете, учитывая клинически значимые симптомы заболевания?
Конечно, выигрышной является комбинация. Абсолютно точно. Но я думаю, что учитывая тяжесть пациента, начинать надо с монотерапии, а в последующем уже возвращаться к комбинации. Это будет наиболее верно.
- Считаете ли Вы целесообразным срочное проведение исследования лимфатических узлов?
Я не считаю проведение срочной диагностики лимфатических узлов необходимым. Потому что это не увеличит объем нашего хирургического вмешательства. Это исследование скорее направлено на стадирование опухолевого процесса при меланоме. То есть нам достаточно подтвердить факт, что мы имеем дело с IIIB или IIIC стадией, чтобы принять дальнейшие решения. В настоящий момент это не влияет на объем оперативного вмешательства, на расширение лимфоденэктомии и т.д.
Полную версию доклада можно посмотреть по ссылке: https://practical-oncology.ru/video/32901/
Егоренков Виталий Викторович, хирург-онколог, заместитель директора по медицинской части (по хирургической помощи), к.м.н, врач высшей квалификационной категории, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)»