МЕЛАНОМА. МНЕ ПЛОХО ОТ ЛЕКАРСТВ. ЧТО ДЕЛАТЬ

Назарова Валерия Витальевна – кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения хирургических методов лечения №12 (онкодерматологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, специалист по диагностике и лечению рака кожи в Меланома Юнит Москва осветила тему «Меланома. Мне плохо от лекарств. Что делать?».

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИТ И ТТ

Задача иммунотерапии и наших современных препаратов, которые мы имеем в арсенале – направить иммунную систему против опухоли. т. е. не прямое действие на опухоль, а опосредованное.

В отличие от таргетной терапии, где есть конкретная мишень, и есть препараты, которые на сегодняшний день могут блокировать патологический путь (прежде всего – это ингибиторы BRAF, ингибиторы MEK киназы), иммунотерапия это всегда введение. Наши пациенты знают таргетную терапию, как таблетки.

С чего же начинает выбор терапии специалист?

Пациент приходит на осмотр:

• Осуществляется осмотр кожных покровов.
• Анализируется наличие каких-либо высыпаний, аллергических реакций, хронических дерматологических состояний.
• Анализируются показатели крови: общего, биохимического, коагулограммы, гормоны щитовидной железы.
• Анализируется заключение электрокардиограммы. Важно, чтобы у пациента были не просто заключения, а пленки из других учреждений. Врач будет анализировать динамику изменений по ЭКГ.
• Сопутствующая патология.

Как пациенту готовиться на приём к онкологу?

Как упростить выбор терапии и минимизировать время на общение по сопутствующим проблемам с онкологом. Пожалуйста, принесите на прием к врачу:

• Список заболеваний по датам. Это особенно важно, если рассматриваются клинических исследований для пациента. Врач анализирует возможно ли с этими сопутствующими заболеваниями включить пациента в какое-либо исследование, или нет.

• Список используемых лекарственных препаратов. Дата начала приёма, месяц и год. Многие препараты врачи проверяют на совместимость. Это тоже важно.

• Электрокардиограмма не самых поздних сроков (не позднее 2-3 недель), по возможности выполнение ЭХО-КГ. На сегодняшний день фракция выброса, которую там указывают, является ключевой, в том числе для назначения терапии.

• Выписки от специалистов. Если пациент наблюдается у других смежных докторов, важно подготовить все выписки заранее.

• Дневник по артериальному давлению, по пульсу и весу, который ведет пациент за 7-14 дней (если срок короче, тоже будет информативно).

Всё это важно непосредственно для оценки назначения первой линии терапии.

НАЗНАЧЕНИЕ ЗДОРОВЫМ ПАЦИЕНТАМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

Сейчас мы идем к тому, что назначаем лекарственную терапию как можно раньше.

Существуют тренды адъювантной терапии уже при IIB и IIC стадии.

Анализируя графики (справа – так называемая безрецидивная выживаемость), мы можем показать их опытному пациенту и сказать, что для снижения относительного абсолютного риска важно уже на ранних стадиях назначить адъювантную терапию. Если пациент не соглашается, считая, что он здоров, то тогда мы ему приводим другой график, который представляем, в том числе, для специалистов-онкологов.

Обратите внимание, тяжелые осложнения III степени. Есть специальная шкала, по которой онколог оценивает пациента – это шкала CTC, шкала нежелательных явлений. I степень – самая легкая и V степень, к сожалению, когда мы можем получить летальный исход от препаратов, которые назначаем. Кодируя по такой системе степеней, мы видим, что иммунотерапия может привести у 17% пациентов к полной остановке лечения, потому что при III степени иммунотерапия не будет проводиться. Есть иммуноопосредованные явления инфузионных реакции все степени. Это достаточно большой спектр нежелательных явлений: утомляемость, нарушение функций щитовидной железы, боли в суставах, зуд, сыпь, диарея. Обо всем этом мы также информируем при назначении иммунотерапии на ранних стадиях.

Для чего мы проводим биопсию сторожевого лимфоузла?

Для того чтобы грамотно простадировать пациента и выбрать ему адъювантную терапию. И мы видим, что при III стадии у нас есть комбинированная таргетная терапия, иммунотерапия в монорежиме – это Пембролизумаб или Ниволумаб.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Пирексия - повышенная температура тела классифицируется как пирексия или гипертермия. То, что мы можем получить от комбинированной таргетной терапии. Это самые частые явления на фоне таргетной терапии у здоровых пациентов, которые получают Дабрафениб с Траметинибом – повышение температуры свыше 38 градусов.

Нашими коллегами был разработан новый алгоритм управления этим нежелательным явлением. Если температура у пациента повысилась на фоне приёма Дабрафениба и Траметиниба свыше 38 или ровно 38, мы приостанавливаем два препарата. Информируем параллельно врача. Принимаем жаропонижающее средство, которое есть дома, на которое у пациента нет аллергических реакций (Парацетамол, Ибупрофен) и возобновим таргетную терапию только в случае, если температура нормализовалась за сутки или более.

Обратите внимание на исследование, которое называется сложно «COMBI-APlus». Мы получили снижение рецидива болезни, получили очень хорошие показатели по общей выживаемости. И, по видимому, такой новый алгоритм управления нежелательным явлением позволяет в течение года не прерывать эту таргетную терапию и управлять температурными реакциями.

На сегодняшний день имеется обилие лекарственных препаратов, несмотря на то, что метастатическая меланома ограничена каким-то лекарственным арсеналом. У нас есть BRAF мутация, у нас может не быть BRAF мутации. И основные группы препаратов – это иммунотерапия и таргетная терапия (это таблетки). Но есть и новые препараты, которые могут уже не применяться в первую линию. Это подгруппа Пемролизумабы с Ленватинибом, Иматиниб при редких видах меланомы. Это даже схемы, которые не вошли в регистрацию, но есть пациенты на территории Российской Федерации, которые получают Релатлимаб с Ниволумабом и даже Тебентафусп при увеальной меланоме покупают за свой счет. Конечно же, можно столкнуться с самым разнообразным спектром нежелательных явлений.

Нежелательные явления на фоне химиотерапии управляемы. Если приостановить химиотерапию, как правило, нежелательное явление будет нивелировано.

Как подготовиться к началу таргетной терапии:

• Сдаем анализы.
• Проходим осмотр офтальмолога.
• Делаем ЭКГ.
• ЭХО-КГ (очень важно иметь анализ по фракции выброса).

Спектр нежелательных явлений на фоне таргетной терапии может быть самым различным. Ранее, в 2013-2014 годах, препарат Вемурафениб был в монорежиме, и мы видели просто невозможную кожную токсичность, от которой пугались, и которая вдруг стала нивелироваться при комбинации двух препаратов. Обратите внимание, мы получаем уже другие нежелательные явления, но это уже не так важно. Хочется отметить, что наши пациенты должны и применяют два препарата.

Одна группа разная токсичность.

Я нередко слышу от пациентов такой вопрос: «Доктор, мне стало плохо на комбинации, к примеру, Дабрафениб + Траметиниб, моя температура не управляема, мне не помогает алгоритм, мне не помогает снижение дозы. Могу ли я сменить на другую таргетную комбинацию?».

И мы видим, что одна группа, но токсичность действительно разнообразная:

• Дерматологическая токсичность более свойственна для Вемурафениба с Кобиметинибом.
• Эндокринная токсичность свойственна также для Вемурафениба с Кобиметинибом и Энкорафениба и Биниметиниба, но меньше уже для другой комбинации Дабрафениб и Траметиниб.
• Неврологическая токсичность для новой комбинации (пациенты также на территории Российской Федерации принимают эту группу препаратов) Энкорафениб + Биниметиниб, но при этом уже мы их не увидим на таргетной комбинации Дабрафениб + Траметиниб, поэтому очень важно, что мы можем менять группы препаратов.

ЛЕЧЕНИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ

Лечение нежелательного явления может требовать снижение дозы, когда пациент пьет таблетки. Важно проинформировать врача-онколога и обсудить схему снижения дозы. Онколог, как правило, объясняет её ступенчатость (ступенчатое снижение дозы).

Каждую из имеющихся комбинаций снижаем на одну ступень. Т. е., если мы стандартно принимаем, например, Вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в сутки, то первая ступень снижения – это 720 мг 2 раза в сутки. Если врач-онколог не видит нивелирование нежелательного явления уже на низких дозах (снижение дозы Вемурафениба до уровня 480 мг 2 раза в сутки не рекомендуется), то тогда речь пойдет о смене терапии, либо о смене на другую таргетную комбинацию.

Всё это можно найти на официальных сайтах. И конечно же, если пациент находится не на связи со своим онкологом, который его ведет, он может зайти на официальные сайты по данной таргетной терапии и попробовать снизить самостоятельно дозу на первую ступень. Но, очень важно информировать об этом врача.

В чем успех борьбы с нежелательными явлениями на фоне таргетной терапии?

Это междисциплинарная проблема. Онколог может направить пациента к дерматологу для дополнительной консультации, к офтальмологу. Важно не стесняться и говорить специалисту о любых проблемах, которые возникли на фоне таргетной комбинации. Не бояться снижения дозы. На сегодняшний день есть данные о том, что это безопасно. Врачам важно излечить пациента от данного нежелательного явления или заменить вовремя на другую лекарственную терапию. Дополнительный плюс, что можно менять таргетные пары.

Есть брошюры для пациентов. Есть сейчас и представители фармакологических компаний, которые в том числе раздают различные информационные буклеты по таргетной терапии для пациентов.

Иммуноопосредованные нежелательные явления.

Мы эту картинку показываем как специалистам-онкологам, так и пациентам.

Что мы знаем на сегодняшний день об иммунотерапии?

Что нет предела нежелательным явлениям на фоне этого вида лечения. Токсичность может возникнуть в любой момент. Может возникнуть после одного введения (так называемые фульминантные нежелательные явления), а может возникнуть спустя годы терапии. Пациент уже расслаблен, вылечен от болезни и, спустя год, приобретает НЯ там, где не ждал.

Есть двойная иммунотерапия – это Ниволумаб с Ипилимумабом (серые столбцы на графике). На сегодняшний день это самое высокотоксичное лечение. Но, с другой стороны, мы имеем её эффективность.

Какие виды токсичности могут быть у пациентов:

• Дерматологические. Различные кожные высыпания от единичных до множественных.

• Пневмонит. Это легочная тяжелейшая токсичность, которая может сопровождаться повышением температуры, одышкой, нарушением сатурации, кашлем и иногда даже может потребоваться реанимационная поддержка.

• Гепатиты. Поэтому пациенты часто сдают анализы крови, чтобы вовремя выявить изменения.

• Функции эндокринной железы и другие эндокринопатии.

Для развития нежелательных явлений может быть любое время. Если посмотреть на эндокринопатии (синий график), то увидим, что эти явления бесконечны, т. е. пациенты получают гормонзаместительную терапию и срока окончания у данного нежелательного явления может даже и не быть.

Что важно знать про иммунотерапию:

1. До начала терапии просим сдавать:

• Основные показатели оценки функций щитовидной железы (ТТГ, Т3 и Т4 свободные. Также в процессе лечения важно их контролировать).
• Сдавать АКТГ и кортизол. Всё это важно для того, чтобы можно было выявить и редкие нежелательные явления.

2. Назначение глюкокортикостероидов является обязательным и зависит от степени нежелательного явления, на которую опирается врач-онколог. Дозу глюкокортикостероидов назначает только доктор, который непосредственно ведет пациента. Как правило, эта доза снижается медленно, в течение месяца приема глюкокортикостероидов.

Когда мы пытаемся комбинировать ИТ и ТТ?

Сейчас это стало актуально, и мы обсуждаем комбинацию из двух лекарственных средств: комбинируем иммунотерапию и таргетную терапию. Для того чтобы с одной стороны быстро побороть болезнь, а с другой стороны продлить эту эффективность. И здесь есть особый дозозависимый эффект.

Комбинация Атезомезумаб, Вемурафениб и Кобиметиниб.

Здесь есть ступень со снижением дозы. Мы лечим дозой 720 мг Вемурафениба, а не 960 мг, которая привычная для этой комбинации. Это важно учитывать. От данного вида лечения можно иметь тяжелую дерматологическую и кожную токсичность. Здесь пациент должен вовремя сообщать о данных нежелательных явлениях врачу и не бояться, если его отправят на консультацию к дерматологам. Есть те дерматологи, которые помогают нам и имеют знания о развитии нежелательных явлений на фоне таких лекарств.

У онколога для оценки кожной токсичности есть правило. Мы видим, что это правило заключается в процентном поражении различных степеней кожной токсичности и на основании этого врач думает об остановке или продолжении лечения.

Есть профилактика кожной токсичности:

• Не использовать спиртосодержащие лосьон.
• Ограничить время принятия водных процедур.
• Использовать мягкие очищающие средства.
• Обязательно средства защиты от солнца.

Новые ингибитор Релатлимаб – это LAG-ингибитор.

Тот препарат, который, можно считать аналогом Ипилимумаба. Но ждать ли здесь новую токсичность от этой комбинации? Все те нежелательные явления, которые показаны на слайде: диарея, гепатиты, сыпь, выраженная артралгия (реакция со стороны суставов), свойственны и другим видам иммунотерапии. Принцип лечения аналогичный – высокие дозы стероидной терапии.

Комбинация Ленватиниб и Пемролизумаб.

Здесь, прежде всего, важно вести дневник артериального давления и дневник веса. На данном виде терапии могут возникать тяжелые гипертензии (повышение артериального давления). Об этом нужно знать и вовремя обращаться к смежным специалистам-кардиологам. Могут быть выраженные диареи, приводящие к потере веса. Всё это важно при учете дозы, когда учитываем вес и контролируем в процессе. Поэтому ведение дневника помогает специалисту вовремя сориентироваться в процессе.

Ленватиниб сложно снижать. Иммунотерапия не может снижаться в процессе, т. е. у нас есть фиксированная доза, которая должна быть назначена, в отличие от тех таргетных препаратов (таблеток), которые мы имеем в своем арсенале. И здесь дозозависимый эффект и мы можем управлять этими дозами. Всё это делает врач.

РЕДКИЕ ВИДЫ МЕЛАНОМЫ

Меланома слизистых.

Чаще всего, применяется комбинированная иммунотерапия. Конечно, это несчастные пациенты, которые имеют непростое заболевание, ограниченность лекарственного арсенала и мы проводим высокотоксичное лечение.

Основные рекомендации пациенту:

Когда вы вступаете на путь комбинированной иммунотерапии, вы должны быть в тесной связке со своим онкологом. Пожалуйста, вовремя сообщайте обо всех изменениях своего самочувствия. Это может очень помочь вовремя диагностировать нежелательные явления.

При меланоме слизистых при мутации c-KIT есть терапия Иматинибом. Редко, но о ней забывать пока нельзя. На этой терапии бывают выраженные отёки, которые могут доставлять эстетические и клинические неудобства пациенту. Но дозу Иматиниба можно регулировать и даже спокойно отменять, поэтому с этими нежелательными явлениями не так сложно бороться.

Еще один редкий вид меланомы - увеальная меланома.

Здесь опять же на первом месте идёт комбинированная иммунотерапия, о её нежелательных эффектах мы поговорили, но есть пациенты, которые уже получают терапию Тебентафаспом.

Это новый вид иммунотерапии и есть абсолютно различный спектр нежелательных явлений:

• Цитокинзависимые пациенты могут от первых введений терять сознание.
• У них может быть выраженная сыпь.

Тяжелая терапия, тяжелая болезнь, но данный вид терапии проводится в условиях стационара. Хочется сказать, что со временем, когда уже доза выходит на плато, такие нежелательные явления полностью прекращаются и пациент себя чувствует относительно удовлетворительно.

Ссылка на видео: https://vk.com/wall-211192196_78037