МЕЛАНОЦИТЫ И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ МЕЛАНОМЫ
Меланоциты - это нормальные клетки, продуцирующие тёмный пигмент меланин, который отвечает за цвет кожи, волос, глаз и даже внутренних органов. Отдельные скопления меланоцитов образуют доброкачественные образования родинки (невусы), в подавляющем большинстве на коже, реже на слизистых оболочках. Они бывают врождённые и приобретённые.
Злокачественная трансформация меланоцитов приводит к образованию меланомы - одной из самых агрессивных опухолей человека и животных.
Только в 20-25% случаев меланомы образуется на фоне невусов и то не из всех. Врожденный гигантский невус (более 20 см), меланоз Дюбрея и диспластические (атипические) невусы - являются предшественниками меланомы. В 75-80% случаев меланома возникает без связи с родинками и на неизмененной, чистой коже de novo, чаще всего у светлокожих и светловолосых людей, особенно у любителей солнечного загара.
Но по все порядку: на квадратный миллиметр эпидермиса человека приходится примерно 1500 меланоцитов, что соответствует почти 3 миллиардам меланоцитов в коже человека. Меньше всего меланоцитов расположено в базальном слое эпидермисе и делятся они редко - менее двух раз в год. Их основная функция - обеспечение меланином (тёмный пигмент) окружающих их кератиноцитов. Пролиферация меланоцитов и синтез пигмента стимулируются УФ-излучением, вызывающим повреждение ДНК кератиноцитов, которые секретируют α-меланоцит-стимулирующий гормон (αMSH) по p53-зависимому пути. αMSH связывается с рецептором меланокортина 1 (MC1R),
который экспрессируется на меланоцитах и индуцирует синтез меланина, который меланоциты доставляют к кератиноцитам.
Пигмент меланин представляет собой сложную макромолекулу, которая поглощает и рассеивает УФ-излучение. Эпидермальные кератиноциты используют его для защиты своего ядра от повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением. Таким образом, эпидермальные меланоциты являются частью системы защиты от повреждений ДНК, вызванных УФ-излучением.
Меланоциты находятся не только в эпидермисе. В коже их также можно найти в волосяных фолликулах, где они «добавляют» пигмент в стержень волоса. Вне кожи меланоциты в значительном количестве присутствуют в увеальном тракте глаза, значительно меньше их в других тканях, таких как мозговые оболочки и аногенитальный тракт. Меланоцитарные новообразования, происходящие из этих меланоцитов, сильно отличаются по своему клиническому, гистопатологическому и генетическому составу от кожных меланом. Например, меланоциты слизистой оболочки аногенитальной области и придаточных пазух носа дают начало меланомам с низкой мутационной активностью, но с сильно перестроенным геномом с многочисленными изменениями числа копий, включая множественные целенаправленные амплификации. Напротив, меланоциты сосудистой или радужной оболочки глаза вызывают увеальные меланомы, которые также имеют низкую мутационную активность, но характеризуются частыми активирующими мутациями в полипептиде гуанин-нуклеотид-связывающего белка α q(GNAQ) или GNA11, которые сопровождаются инактивацией мутаций гена-супрессора опухоли BRCA1-ассоциированного белка 1 (BAP1) или мутацией в субъединице 1 фактора сплайсинга 3b (SF3B1).
Из этих примеров мы предполагаем, что эти новообразования возникают из клеток разного происхождения, которые различаются по молекулярным свойствам или могут иметь разное микроокружение, что меняет их функции и реакцию на внешние стимулы. Есть предположение, что эти отличия определяют различные соматические мутации, которые способствуют росту опухолей. Это частично подтверждается и экспериментальными данными. В модели на мышах экспрессия онкогенного варианта GNAQ209L в меланоцитах приводила к увеличению пролиферации этих клеток в увеальном тракте и мозговых оболочках, но имела противоположный эффект на эпидермальные меланоциты.
Если меланоциты с разным происхождением предрасположены к определённым подтипам меланомы, возможно это играет роль и в случае меланоцитов на коже, подвергающейся хроническому солнечному воздействию. Нас поражает то, как V600E своеобразно распределяются по возрасту новообразования с мутациями BRAF. Невусы с мутациями BRAF возникают в первые десятилетия жизни и V600E неХПС-меланомы, которые обычно содержат мутации BRAF, показывают пик заболеваемости в возрасте 20-30 лет, постепенно снижаясь по частоте после шестидесяти лет. Считается, что меланоциты кожи тела и верхних конечностей более V600E восприимчивы к злокачественной трансформации после появления мутации BRAF на ранних стадиях жизни, или по крайней мере, что такая восприимчивость
ограничивается определённой субпопуляцией меланоцитов, такими как стволовые клетки или клетки-предшественники меланоцитов, которые не могут существовать и подвергаться мутагенезу на более поздних стадиях жизни. Кроме того, связь мутагенеза с определёнными субпопуляциями меланоцитов может быть связана с детским возрастом, когда плотность меланоцитов в коже остаётся постоянной, но поверхность тела увеличивается, а значит, меланоциты в этот период активно пролиферируют.
Ученым очень важно продолжить исследовать то, какие уязвимости и/или предрасположенности к мутагенезу имеют меланоциты разной локализации и разных стадий развития. Это также следует учитывать при работе с первичными меланоцитами в лабораторных условиях. Например, меланоциты, полученные из неонатальной крайней плоти, который широко используется для исследований, могут не отражать биологию меланоцитов других участков кожи.
Титов Константин Сергеевич, врач-онколог, заведующий онкохирургическим отделением опухолей кожи и мягких тканей. Доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры хирургии и онкологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.