ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ BRCA-АССОЦИИРОВАННОГО РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Волков Никита Михайлович, к.м.н., начальник отделений химиотерапевтического и радиотерапевтического профиля, врач-онколог, выступил с докладом на тему «Лекарственная терапия BRCA-ассоциированного рака поджелудочной железы (РПЖ)».

«Уже неоднократно поднимался вопрос о том, что не все опухоли в пределах одной нозологии одинаковы. Есть олигометастатические опухоли, и важно подбирать правильно подход, индивидуализированно, к каждому пациенту.
Я же хочу сегодня поговорить на тему лекарственной терапии рака поджелудочной железы, который биологически тоже достаточно разнороден», - так начал свой доклад уважаемый Никита Михайлович.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ РПЖ В РФ

В структуре заболеваемости в нашей стране рак поджелудочной железы составляет всего около 3%. Казалось бы, это не так много. Но если мы посмотрим на структуру смертности, здесь он уже занимает 5 место, и процент в его структуре вдвое больше.

Связано это, в первую очередь, с тем, что даже при первой стадии этого заболевания выживаемость крайне мала. Всего около 14% больных даже с первой стадией переживают 5 лет. То есть подавляющее большинство больных на том или ином этапе требуют проведения паллиативной химиотерапии. И число больных, которые не получают ее из-за противопоказаний, существенно больше, чем то число пациентов, которые не получают ее просто потому, что она им не нужна.

К сожалению, приходится признать, что до недавнего времени какого-либо прогресса в паллиативной химиотерапии рака поджелудочной железы мы не наблюдали. Если посмотреть на последние несколько десятков лет (до начала прошлого десятилетия), то никакого увеличения пятилетней выживаемости при раке поджелудочной железы, в отличие от многих других опухолей, нам достичь не удавалось.

Возможности химиотерапии были крайне ограничены. Сначала был Гемцитабин. Потом в 2005 году к Гемцитабину был одобрен к применению Эрлотиниб, однако, с крайне сомнительным преимуществом выживаемости. И только в 2011-2013 году появились две современные схемы химиотерапии, которые мы чаще всего и стараемся применять на сегодняшний день. Это FOLFIRINOX и Наб-паклитаксел с Гемцитабином.

Эти два режима имеют существенные преимущества по сравнению с прошлым стандартом в выживаемости без прогрессирования. Практически вдвое удалось увеличить этот показатель с применением новых схем.

BRCA1 И BRCA2 - БЕЛКИ

Поговорим немного именно об индивидуализации лечения и о молекулярных подтипах рака поджелудочной железы.

Мы знаем, что достаточно часто при опухолях поджелудочной железы встречаются мутации K-ras, P53, SMAD4 и т.д. Но о них мы говорить не будем, потому что все эти молекулярные альтерации не дают нам никаких новых возможностей для терапии наших больных. А вот мутации генов BRСA1 и BRСA2 – это белки, участвующие в репарации двухцепочечных разрывов ДНК, так называемой гомологичной рекомбинации, - эти мутации на сегодняшний день уже имеют существенное значение для выбора нашей клинической тактики.

Мы знаем, что носительство наследственных мутаций в гене BRCA повышает, помимо риска развития рака молочной железы и рака яичников, и риск развития рака поджелудочной железы. Причем мутация BRCA2 повышает этот риск несколько больше, чем мутация BRCA1 – в 3-10 раз.

Если мы посмотрим на всех больных с раком поджелудочной железы в совокупности, то окажется, что частота носительства мутаций BRCA не так мала, как нам казалось ранее.

На слайде представлены данные исследования 3-й фазы POLO, о котором дальше пойдет речь подробнее. Было проскринировано 2206 пациентов и, в целом, у 7,2% из них были выявлены мутации. Но надо понимать, что в исследование включались пациенты и с известными заранее мутациями гена BRCA, поэтому здесь исследователи для анализа еще выделили отдельно процент среди тех пациентов, у которых на момент включения в исследование не был известен статус BRCA. И оказалось, что в целом частота встречаемости мутаций 6%. Причем эта частота выше в Израиле, США и Франции. И, если взять всех пациентов, исключив пациентов, включенных в США и Израиле, всё равно частота мутаций остается около 5%, что является достаточно существенным показателем.

Помимо встречаемости мутаций важно и то, что при раке поджелудочной железы мутации в гене BRCA2 встречаются значительно чаще. Их практически втрое больше, чем мутаций в гене BRCA1.

ДИАГНОСТИКА ЧАСТЫХ МУТАЦИЙ

Это имеет существенное значение для диагностики носительства мутаций, потому что на сегодняшний день нам хорошо доступен и чаще всего применяется метод аллель-специфической ПЦР.

Этот метод позволяет выявить конкретные мутации в конкретных позициях этих двух генов. И если для BRCA1 это вполне валидный тест, потому что нам известно, что более 90% мутаций BRCA1 в российской популяции - это мутации в позиции 5382insC, то для BRCA2 такой вот явной частоты встречаемости какого-то отдельного подтипа мутации не наблюдается. И поэтому аллель-специфическая ПЦР, к сожалению, пропускает большинство генетических альтераций. Мы понимаем, что пользуясь этим методом, мы у очень многих пациентов просто не способны найти мутаций BRCA1 или BRCA2.

Эту проблему можно было бы решить, и, скорее всего, она будет решена в ближайшее время путем секвенирования. Потому что секвенирование предполагает исследование полной последовательности гена и способно обнаружить любую мутацию в любом его участке. На сегодняшний день технология эта уже доступна, и даже появился в этом году тариф на исследование мутаций в генах BRCA при помощи секвенирования следующего поколения, но пока применяется этот тест не так много ввиду того, что немногие лаборатории пока способны производить большие объемы таких тестов.

ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИЯ ХИМИОТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С РПЖ

Для химиотерапевтов важно, в первую очередь, не повышение риска, не эпидемиологическая проблема, связанная с носительством BRCA, а значение носительства этих мутаций для определения клинической тактики. Потому что BRCA-ассоциированные опухоли оказываются крайне уязвимыми к ДНК-повреждающим агентам, в частности, к препаратам платины.

Связано это с тем, что препараты платины повреждают ДНК, что в конечном итоге приводит к формированию двухцепочечных ее разрывов. А поскольку во всех опухолевых клетках нарушен механизм гомологичной рекомбинации, то есть как раз восстановление этих двухцепочечных разрывов в ДНК, эти клетки не способны адекватно восстановить эти повреждения. И эти разрывы либо накапливаются, либо исправляются другими механизмами репарации, которые, к сожалению, не способны полноценно, без ошибок восстановить эти разрывы.

При раке поджелудочной железы добавление Цисплатина к Гемцитабину для всех пациентов в целом, без какого-то отбора, не привело ни к какому улучшению результатов.

В то же время, если взять группу больных с мутацией BRCA1, не получающих препараты платины, то их выживаемость может быть даже несколько хуже, чем у пациентов без мутации, но недостоверно. А вот если пациенты получают препараты платины, то здесь пациенты с мутациями имеют существенное преимущество, и, по сравнению с пациентами на терапии без платины, их выживаемость увеличивается более чем в 3 раза.

То же самое можно сказать и о частоте объективных ответов. Вы видите, что более половины больных с мутациями в генах BRCA на фоне терапии препаратами платины получают объективный ответ. Также дольше у них и выживаемость без прогрессирования.

В основном, все эти данные проистекают из ретроспективных анализов, но, тем не менее, этого было достаточно для того, чтобы во все существующие на сегодняшний день в мире рекомендации была внесена рекомендация о проведении химиотерапии обязательно с добавлением препаратов платины при раке поджелудочной железы с мутациями в генах BRCA.

Помимо этого, из работ при опухолях яичников, при опухолях молочной железы мы знаем, что опухоли BRCA-ассоциированные также имеют специфическую чувствительность к таким препаратам, как ингибиторы PARP. В этой ситуации ингибиторы PARP дают такие же практически эффекты, как препараты платины. Дело в том, что PARP участвует в репарации одноцепочечных разрывов ДНК, и применение ингибитора приводит к тому, что вот эти комплексы ферментов репарации с ДНК стабилизируются, не исправляются, и при коллапсе репликативной вилки всё это приводит тоже к формированию двухцепочеченых разрывов, которые BRCA-дефицитная клетка не способна восстановить. Это и приводит к развитию феномена синтетической летальности.

ИССЛЕДОВАНИЕ POLO

На сегодняшний день для рака поджелудочной железы уже получены результаты исследования 3 фазы, в которую включались больные с BRCA-ассоциированными неоперабельными опухолями поджелудочной железы, которые уже получили химиотерапию первой линии с включением препаратов платины, причем они должны были получать её не менее 16 недель.

У них наблюдалась либо стабилизация, либо регресс заболевания, то есть исключались только пациенты, у которых на фоне терапии было прогрессирование. И, соответственно, часть пациентов получали в качестве поддерживающей терапии Олапариб, часть получали плацебо. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования по оценке центрального заслепленного комитета.

Большинство больных были моложе 65 лет, 2/3 больных имели мутации именно BRCA2, а не BRCA1. И в среднем длительность предшествовавшей включению в исследование химиотерапии первой линии составила 5 месяцев. Обратите внимание, что треть пациентов получали химиотерапию до этого более полугода, а некоторые пациенты и больше года.

Большинство больных получали химиотерапию по схеме FOLFIRINOX, и у половины пациентов на момент включения в исследование наблюдалась стабилизация заболевания, у половины – частичный или полный ответ на фоне химиотерапии.

Что касается первичной конечной точки - оказалось, что проведение терапии Олапарибом в поддерживающем режиме существенно увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования, практически в 2 раза.

Очень хорошо и иллюстративно показывает эти данные данная диаграмма. Видно, что какую бы временную точку мы ни взяли, число пациентов, у которых нет прогрессирования на фоне Олапариба, более чем в 2 раза превышает число пациентов на терапии плацебо.

Если в целом оценить длительность контроля над заболеванием, просуммировать длительность первой линии химиотерапии и длительность поддерживающей терапии, то проведение терапии Олапарибом позволило общую медиану выживаемости без прогрессирования увеличить до сроков более 1 года.

Никаких значимых отличий в подгруппах пациентов обнаружено не было, хотя исследование и не обладало достаточным числом пациентов, то есть достаточной статистической мощностью, чтобы выявить эти различия.

Большинство пациентов после прогрессирования получало и вторую линию терапии, в группе плацебо более 10% потом получали Олапариб или другие PARP ингибиторы, но большинство больных в качестве следующей линии все-таки получали те или иные комбинации с препаратами платины.

Что характерно, по выживаемости без прогрессирования до второго прогрессирования (то есть прогрессирования на фоне следующей, второй линии терапии) преимущество показала именно та группа, которая получала Олапариб в поддержке.

В общей выживаемости различий выявлено не было. Хотя мы видим, что в конце кривые несколько расходятся, но, тем не менее, статистически никакой разницы не оказалось.

Возможно, это связано с тем, что статистическая гипотеза формировалась исходя из того, что в группе контроля медиана выживаемости должна оказаться около 8 месяцев. А на самом деле исследование показало, что и в группе контроля эта медиана составила 19 месяцев. Поэтому, конечно, этого числа пациентов оказалось недостаточно для определения разницы между этими видами лечения.

Частота объективных ответов уже на фоне поддерживающей терапии на Олапарибе составила 23%. Хотя мы видим, что и 11% объективных ответов на фоне плацебо было. По всей видимости, это «хвост» эффективности еще предшествовавшей химиотерапии. Но длительность этих ответов на фоне Олапариба была около 2-х лет.

Таким образом, получается, что, помимо общей выживаемости, по всем остальным показателям поддерживающая терапия Олапарибом показала своё существенное преимущество.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ

Конечно же, всё это было ценой некоторой токсичности – половина пациентов на фоне поддерживающей терапии Олапарибом имела токсичность третьей и больше степени против 25% на плацебо.

Спектр этой токсичности ожидаем и для Олапариба он известен по опыту из других нозологий.

Важно: в целом, это не вылилось в какое-то ухудшение качества жизни больных, которое сохранялось на должном уровне как для группы плацебо, так и для группы Олапариба.

РЕКОМЕНДАЦИИ В РФ

На сегодняшний день на основании этих результатов Олапариб уже внесен как опция в клинические рекомендации во всём мире для проведения поддерживающей терапии после первой линии платиносодержащей терапии у больных раком поджелудочной железы с мутациями BRCA.

ВЫВОДЫ

Основные идеи, которые я хотел бы донести:

1. Нужно обязательно стараться тестировать больных раком поджелудочной железы на носительство мутаций BRCA, потому что это важно для выбора лекарственной терапии.
2. Эти пациенты должны получать химиотерапию с включением препаратов платины, и я считаю, что значимой опцией, которая улучшает результаты лечения у этих больных, является и проведение поддерживающей терапии Олапарибом после завершения химиотерапевтического этапа первой линии.

ВОПРОСЫ:

1. Меня как хирурга интересуют результаты хирургического лечения. Если мы будем знать ДО момента операции носительство BRCA гена у больных раком поджелудочной железы, мы можем как-то повлиять на отдаленные результаты непосредственно хирургического лечения?

Проще всего ответить, что нет данных. В тех ситуациях, когда речь идёт о пограничных резектабельных опухолях и т.д., в ситуациях, когда нам нужно достичь объективного ответа, знание о мутации нам совершенно точно поможет. Потому что мы понимаем, что вероятность того, что мы достигнем радикальной резектабельности, в этих случаях существенно выше, чем у всех остальных пациентов. Просто потому, что платиносодержащая терапия существенно более эффективна у них. Как это отразится на отдаленных результатах, если говорить о выживаемости, я, к сожалению, таких данных не помню.

Полную версию доклада можно посмотреть по ссылке: http://practical-oncology.ru/video/32903/

Волков Никита Михайлович, к.м.н., начальник отделений химиотерапевтического и радиотерапевтического профиля, врач-онколог,
ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)».