ЛЕЧЕНИЕ НЕМЫШЕЧНОГО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

Калпинский Алексей Сергеевич, к.м.н., старший научный сотрудник, «МНИОИ им. П.А. Герцена» - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России выступил на вебинаре «Лекарственная терапия в онкоурологии» с темой «Лечение немышечного-инвазивного рака мочевого пузыря».

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В 2020 году согласно данным ВОЗ было зарегистрировано 573 тысячи новых пациентов с заболеванием рак мочевого пузыря. И если посмотреть на общую структуру онкоурологических заболеваний, то первое место занимал рак простаты – 1 млн 400, затем рак мочевого пузыря и рак почки у 431 тысячи пациентов.

Мы выделяем 3 возможных состояния, 3 стадии заболевания для наших пациентов:

1. Это больные, у которых есть немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, и в мире это порядка 70% пациентов со стадиями Ta, CIS или T1.
2. Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, это около 30% первичных пациентов со стадиями от T2 до T4.
3. И порядка 5% в мире больных метастатическим раком мочевого пузыря.

Если мы обратимся к российским данным, то в 2019 году было диагностировано 17290 пациентов, и по этому показателю рак мочевого пузыря занимает 3 место среди других онкоурологических заболеваний. Рак простаты занимает 1 место, затем рак почки и только затем уже рак мочевого пузыря. Показатель заболеваемости около 6 человек на 100 тысяч и прирост за 10 лет очень небольшой – всего лишь 14%.

Если мы посмотрим на постадийное распределение, то, как и в мире, I-II стадия это порядка 78%. В таблице I и II стадия объединены, но большая часть из этих больных это больные именно немышечно-инвазивным раком с I стадией, это порядка 70%.

Местнораспространенный процесс в России фиксируется у 11%, а больных метастатическим раком мочевого пузыря порядка 10% случаев выявляется ежегодно.

Конечно, смертность от этого заболевания несколько ниже, чем заболеваемость – порядка 6 тысяч умерло в 2019 году, это около 2 человек на 100 тысяч. Видно, что наблюдается снижение показателя смертности за последние 10 лет. Это связано и с тем, что мы активно хирургически лечим наших пациентов и, конечно, с появлением лекарственных подходов лечения больных метастатическим раком, которые раньше совсем плохо жили, а сейчас мы наблюдаем значительный прирост общей выживаемости пациентов с метастатическими формами.

Здесь как раз показательно отражены графики: заболеваемость это синий график, около 6 человек на 100 тысяч, и смертность показана на желтом графике, около 2 человек на 100 тысяч человек в 2019 году.

А это данные за 2020 год. Количество больных, которое мы выявили в 2020 году, в России было меньше на целых 2 тысячи. В связи с этим все показатели сильно поменялись - как прирост заболеваемости, так и другие показатели. И, на мой взгляд, неправильно оценивать эти результаты за 2020 год, потому что они абсолютно не отражают действительность, и данные за 2019 год более близки к реальным.

ТИПЫ ОПУХОЛЕЙ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ. ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

Какие бывают опухоли мочевого пузыря:

• 90% опухолей локализуются в мочевом пузыре.
• Но мы не должны забывать о том, что существует и рак верхних мочевых путей – это рак лоханки почек, и рак уретры и мочеточников. И встречается это в 8% в первом случае (рак лоханки) и в 2% (рак уретры и мочеточников).

Какие гистологические формы преобладают.

Конечно, преимущественно это переходноклеточный, или уротелиальный, рак, то есть рак из уротелия – 90% наших больных. Но тем не менее около 5% это больные с плоскоклеточным раком, около 2% встречается аденокарцинома. Причем карциномы, которые развиваются, часто носят смешанный характер: до 16% пациентов могут быть с железистой гистологией и до 22% с плоскоклеточной гистологией. То есть эти опухоли нестандартны и, конечно, протекают гораздо хуже.

Существуют всевозможные гистологические классификации, и мы в целом до недавнего времени использовали классификацию ВОЗ 2004 года. Причем при сравнении ее с классификацией ВОЗ 1973 года метаанализ не показал значимого превосходства обновленных классификаций как 2004, так и 2016 годов в прогнозировании рецидивов и прогрессирования.

Вот 2004, 2016 год мы говорим, что есть опухоль High Grade и Low Grade, соответственно высоко и низкодифференцированные. Фактически это позволяет патоморфологам лучше стадировать, потому что когда были Grade 1,2,3, то мы часто наблюдали ошибки.

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря - это тот рак, который ограничен выстилкой, который прорастает не дальше пластинки слизистой.

В то время как мышечно-инвазивная опухоль прорастает уже в мышечный слой и также может прорастать в паравезикальную клетчатку.

А метастатический процесс - это те пациенты, у которых есть отдаленные метастазы или метастазы в нерегиональных лимфатических узлах.

Выживаемость этих пациентов значимо отличается. Она зависит от той стадии, которая есть, инвазивная опухоль или неинвазивная.

Если говорить про неинвазивный рак мочевого пузыря, то это 75% наших пациентов и при этом 5-летняя выживаемость около 96%. Вероятность рецидива по данным разных авторов сильно отличается и колеблется от 30 до 78%. То есть практически каждый 2-3 пациент после операции вернется к нам либо с рецидивом, либо с прогрессированием в течение 5 лет.

При мышечно-инвазивном раке показатели другие. У пациентов с метастазами в лимфатических узлах 5-летняя выживаемость порядка 36%, а если таких метастазов нет, а есть только инвазивная форма опухоли, то 5-летняя выживаемость около 70%.

Больные с метастатическими формами живут гораздо хуже. 5-летняя выживаемость всего порядка 5%.

ЛЕЧЕНИЕ НЕМЫШЕЧНОГО-ИНВАЗИВНОГО РМП (Та, Т1, Тis)

В лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря основную роль играет хирургическое лечение и, в частности, трансуретральная резекция (ТУР) мочевого пузыря.

На слайде показано, как она выполняется с применением эндоскопического резектоскопа. Чаще всего с петлей, иссекается опухоль до мышечного слоя, включая мышечный слой для того, чтобы правильно установить диагноз.

Но такой метод лечения сопровождается высокой частотой рецидивов, которая по данным разных авторов достигает даже 90%.

Поэтому проанализировали, как же быть с этими пациентами. Долгое время после трансуретральной резекции мы сначала вводили химиопрепарат (Митомицин), и это позволило снизить вероятность появления рецидивов на 25-30%. Затем ряд авторов стал анализировать, что же происходит в кратчайшее время после первой операции, и когда стали проводить повторные цистоскопии в период от 4 до 6 недель, оказалось, что после первичной опухоли рецидивные образования выявляли у трети больных, даже от трети до половины. И часть этих образований могла быть мышечно-инвазивной опухолью. Видно, что при повторных операциях до 25% случаев выявлялись инвазии опухоли в мышечный слой. И это привело к тому, что концепция выполнения хирургического лечения претерпела изменения. И сейчас, когда мы выполняем первичный ТУР, то большинству пациентов через 4-6 недель мы рекомендуем выполнять так называемый повторный ТУР (second-look ТУР) для того, чтобы еще раз иссечь зону резекции, оценить, нет ли каких-то пропущенных маленьких образований, которые могли пропустить из-за макрогематурии во время операции. Соответственно, применение этого подхода с применением повторного ТУРа приводит к улучшениям результатов лечения.

Конечно, есть варианты и по оптимизации техники ТУРа. Это такие подходы как флуоресцентная цистоскопия, цистоскопия с высоким разрешением, с использованием световых фильтров (в частности, режим NBI) и другие экспериментальные методики, которые позволяют улучшить картинку для более раннего выявления образований.

На слайде представлена трансуретральная резекция с методикой NBI (Narrow-band imaging). В основе лежит технология по усилению отражения света от кровеносных сосудов. Если сравнить картинки слева и справа, видно, насколько лучше становится видна опухоль при применении такого подхода.

Другая технология это усиление четкости изображения. Она тоже основана на компьютерной обработке. Видно, насколько четко и «привлекательно» выглядит изображение при использовании данного подхода.

Есть и другие варианты: оптическая когерентная томография, которая позволяет анализировать красный спектр волны и оценивать, насколько глубоко эта опухоль проникает и в зависимости от этого при необходимости менять тактику лечения.

После стандартной трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря мы чаще всего используем однократную инстилляцию химиопрепарата. Это может быть препарат Митомицин либо другие цитостатики. Такое применение снижает риски рецидива по данным разных авторов от 30 до 50%. И сейчас это является золотым стандартом: после выполнения трансуретральной резекции (ТУР) опухоли мочевого пузыря мы обязательно должны вводить цитостатик, желательно в ближайшие 6 часов после операции. Это снижает риск имплантации и риск рецидива соответственно.

Говоря о том, кому же проводить повторную операцию, мы ориентируемся на группы риска по EORTC, которые включают низкий риск, промежуточный и высокий.

К низкому риску относится папиллярная уротелиальная опухоль с низким злокачественным потенциалом. В частности, это опухоли Ta, опухоли менее 3 см и солитарные опухоли. В данном случае достаточно трансуретральной резекции с однократным внутрипузырным введением цитостатика.

Если же пациент не подпадает под эти характеристики - у него есть опухоль более 3 см, стадия T1, рецидив в период менее 1 года либо мультифокальный процесс - эти больной уже промежуточного риска.

А больные с наличием карциномы in citu, множественными опухолями, те, кто резистентны к БЦЖ-терапии (если она проводилась) - это больные высокого риска. И этим двум последним группам (промежуточный и высокий риск) мы должны, во-первых, рекомендовать ТУР second look, а во-вторых, им в последующем будет показана индукционная и поддерживающая терапия вакциной БЦЖ в период около 3 лет.

Если сравнивать лечение пациентов, которым просто делали трансуретральную резекцию мочевого пузыря, и пациентов, которым проводили адъювантную внутрипузырную химиотерапию (ВПХТ), в частности препаратом Митомицин, то процент рецидивов по данным работ представленных на слайде авторов значительно уменьшается – с 45 до 29%, по некоторым работам от 80 до 26%. И в целом частота рецидивов значимо меньше, если мы используем ВПХТ с цитостатиком, в частности, с Митомицином.

Конечно, больные из группы высокого риска, - это больные, которым показано проведение длительной поддерживающей терапии с вакциной БЦЖ. Снижение частоты рецидивов для пациентов со стадией Ta при применении этой вакцины достигает 30%, для стадии T1 до 50% по сравнению с больными, которым проводилось только хирургическое лечение и которые находились под наблюдением.

Снижение частоты прогрессирования, то есть появления отдаленных метастазов, для стадий Ta, T1 и Tis у больных, которые получают БЦЖ-профилактику после ТУР, - на целых 27%, и это очень значимый показатель.

БЦЖ-вакцина действует следующим образом: фактически она приводит к активации местного иммунитета за счет того, что мы вводим инстилляцию БЦЖ-вакцины внутрь пузыря и за счет этого как раз и достигаются такие хорошие показатели.

Конечно, для группы высокого риска проводилась масса исследований, где анализировали, как меняется частота рецидивов, если мы применяем химиотерапию различными цитостатиками, либо БЦЖ-вакцину. На слайде видно, что частота рецидивов при применении БЦЖ была гораздо ниже и в ряде исследований достигала около 20-30% в то время как на химиотерапии регистрировались показатели и 40, и 80%, в зависимости от года и авторов, проводивших эти исследования.

БЦЖ-ТЕРАПИЯ И ЛЕЧЕНИЕ БЦЖ-РЕФРАКТОРНЫХ ПАЦИЕНТОВ

Но как нам лечить тех пациентов, у которых БЦЖ-терапия неэффективна? Все-таки это же немышечно-инвазивный рак.

Конечно, был проведен ряд исследований. Во-первых, эти исследования были посвящены интенсификации и уменьшению интенсификации режима БЦЖ. Есть работы, где проводилась оценка эффективности введения всего лишь 9 инстилляций БЦЖ по сравнению со стандартными 15. Дизайн исследования был следующий: включались больные, которые не получали БЦЖ-вакцины, это были больные немышечно-инвазивным раком. Как правило, больным выполняли ТУР, потом повторный re-ТУР и затем рандомизировали на введение либо 9, либо 15 инстилляций БЦЖ.

В группе пациентов, которые получали стандартный подход в виде 15 инстилляций наблюдалось снижение риска рецидива. Больные, которые были включены в исследование и наблюдались более 6 месяцев, показали коммулятивный риск безрецидивной выживаемости был значительно (в 2 раза!) лучше – только 14% больных спрогрессировали с появлением рецидива при применении 15 инстилляций БЦЖ, в то время как меньшее количество приводило к гораздо большей частоте рецидивов (в 2 раза большей, 33% соответственно).

ИО У БЦЖ-РЕФРАКТЕРНЫХ

В настоящее время для тех пациентов, у который БЦЖ-терапия не была эффективной, появились новые подходы.

В частности, подходы, связанные с применением иммунных препаратов.

Например, препарат Пембролизумаб был изучен в нескольких исследованиях, одно из которых - исследование KEYNOTE-57. Здесь Пембролизумаб был изучен во второй фазе исследования у больных, которые прогрессировали на фоне БЦЖ-терапии. Это было 2 когорты. На слайде результаты когорты А, когорты пациентов, у которых были либо карциномы in situ, либо папиллярные опухоли стадии T1 (high grade).

130 пациентов было включено, пациентам в последующем проводили терапию Пембролизумабом в стандартной дозировке – 200 мг каждые три недели, 2 года, и затем пациентам проводили плановое обследование.

Видно, что частота полных ответов, то есть исчезновение опухоли в мочевом пузыре, достигала 40%. При этом не было ни одного прогрессирования до мышечно-инвазивного рака и, соответственно, у части пациентов сохранялись частичные ответы.

Длительность объективных ответов в этом исследовании достигла 16 месяцев. То есть при развитии полного ответа этот ответ продолжался достаточно длительный период времени. Полный ответ сохранялся у 57% больных через год лечения, и это действительно очень хороший показатель для наших пациентов.

Если говорить про различные подгруппы, то здесь не было влияния пола, не было влияния возраста (более пожилые, менее пожилые пациенты). Наблюдалось небольшое недостоверное влияние у больных в высокой PD-L экспрессией, но количество этих пациентов мало и судить результаты по 12 законченным пациентам вряд ли стоит. Наибольшую пользу получали в этом исследовании пациенты с карциномой in situ.

И если говорить про пациентов, которые в последующем рано или поздно будут прогрессировать, то вот у этих 38 пациентов, которым делали отсроченную цистэктомию, риск прогрессирования был минимальный. Обратите внимание: только 3 пациента было с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после терапии Пембролизумабом. Действительно Пембролизумаб у этих больных продемонстрировал значимое уменьшение прогрессирования в мышечно-инвазивную форму и значимые улучшения показателей выживаемости.

Есть и другое исследование, с Атезолизумабом. Это иммунный препарат, уже известный нам. Тоже вторая фаза исследования SVOG S1605. Здесь было включено 74 пациента. Включались пациенты со стадиями TIS, Ta, T1, большая часть пациентов (58) относились к стадии TIS.

В этом исследовании частота полных ответов через 6 месяцев была чуть меньше, чем в предыдущем – 27%, через 3 месяца было 42%. И через 3 месяца у 32 пациентов было выявлено прогрессирование с появлением опухоли.

Конечно же, в настоящее время продолжается изучение. Хочется сказать, что почти каждый из препаратов (и Пембролизумаб, и Атезолизумаб, и Дурвалумаб) сейчас изучаются в исследованиях, где происходит сравнение: комбинация БЦЖ + иммунный препарат и стандартная терапией БЦЖ. В будущем при получении результатов этих исследований возможно подходы в лечении этой группы пациентов тоже несколько изменятся.

ВОПРОСЫ

Алексей Сергеевич, не совсем по теме доклада вопрос. Как вы лечите распространенные аденокарциномы мочевого пузыря? Какими схемами? Я имею ввиду распространенный метастатический процесс.

Калпинский А.С.: Это цистэктомия сразу. У меня было несколько пациентов (к счастью, это редкое заболевание), и всем этим пациентам мы на ранних сроках выполняли цистэктомию. Только такой подход оправдан этим пациентам.

А если у пациента уже метастатическая болезнь? Если обратились уже поздно?

Калпинский А.С.: Это, конечно, очень плохая гистология. Эти больные быстро прогрессируют. Стараемся использовать стандартные подходы. Конечно, мы на консилиуме дополнительно обсуждаем этих пациентов с нашими химиотерапевтами и лучевыми терапевтами. В зависимости от наличия симптомов применяются и лучевые подходы, и химиотерапия в разных режимах. Единого мнения, к сожалению, нет, так чтобы назначить только тот же Доцетаксел… Нет, к сожалению, нету.

Источник: https://rosoncoweb.ru/events/2022/06/16/