КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА

В работе представлены непосредственные результаты 2 фазы клинического исследования нового направления в комбинированном лечении рака желудка – предоперационной пролонгированной химиолучевой терапии (лучевая терапия в СОД 45 Гр методика дневного дробления дозы, химиотерапия – модифицированная схема XELOX) с последующей радикальной операцией (гастрэктомия D2).

В исследование было включено 13 больных с морфологически подтвержденным раком желудка и клинической стадией сT2N1-3, сT3-4N0-3; М0. Показано, что предложенная методика предоперационной химиолучевой терапии удовлетворительно переносится больными (преобладали токсические реакции I-II ст.) и в большинстве случаев может быть завершена в полном объеме. Клиническая и морфологическая оценка ответа опухоли показали, что у большинства больных имела место существенная регрессия, как первичной опухоли, так и регионарных метастазов (выраженная регрессия (>50%) имела место в 3 случаях; частичная регрессия (<50%) – в 7 случаях; стабилизация – в 3 случаях). Также показано, что после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии происходит уменьшение частоты поражения регионарных лимфатических узлов, что согласуется с данными зарубежных исследователей. Предоперационная терапия не усложняет выполнения последующего оперативного вмешательства, в том числе комбинированного, включая его пластический этап. Послеоперационных осложнений и летальности в рамках данного исследования не было, что авторы связывают с оптимизацией всех компонентов неоадъювантной терапии, отработанной техникой оперативного вмешательства и послеоперационного ведения больных.

Таким образом, полученные в настоящем исследовании результаты, как и данные литературы, позволяют считать неоадъювантную пролонгированную химиолучевую терапию в сочетании с гастрэктомией D2 у больных раком желудка обоснованным и перспективным методом лечения. Разработанный метод предоперационного воздействия удовлетворительно переносится больными, позволяет получить выраженный терапевтический эффект со стороны первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов и не оказывает негативного влияния на непосредственные результаты последующего оперативного вмешательства. Основными факторами прогноза являются морфологическая регрессия опухоли, включая отсутствие пораженных метастазами лимфатических узлов, стадия после проведения химиолучевой терапии и радикальность операции (R0). Необходимо проведение многоцентровых, рандомизированных исследований для подтверждения полученных результатов.

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на снижение заболеваемости, рак желудка продолжает сохранять ведущие позиции в структуре онкологической патологии населения Российской Федерации и многих зарубежных стран. В РФ в 2010 г. было зарегистрировано 36724 заболевших, большинство больных имели местно-распространенные и распространенные формы: 1-2 стадии – 26,3%, 3 стадия – 27,2%, 4 стадия – 42,3%. Следует подчеркнуть, что при раке желудка доля 1-2 стадий была наименьшей, а 4 стадии – наибольшей среди опухолей основных локализаций. В связи с этим неудивительно, что показатель летальности больных в течение года с момента установления диагноза составил 53,3%. В то же время, в лечении рака желудка преобладал хирургический метод – 72,2%; комбинированное лечение, одним из компонентов которого была операция, было использовано только в 27,4% случаев. То есть большинству больных раком желудка проводится только хирургическое лечение, хотя отдаленные его результаты, за исключением ранних стадий, нельзя признать удовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость при 2 стадии едва превышает 50%, при 3А стадии составляет 37%, при 3В и 4 стадиях – менее 10%. Данные зарубежных авторов, как правило, еще более удручающие.

Гастрэктомия/субтотальная резекция с лимфодиссекцией D2 в настоящее время является стандартом оперативного вмешательства и занимает центральное место в радикальном лечении рака желудка, однако в большинстве случаев ее выполнение не является достаточным для достижения приемлемых отдаленных результатов. В первую очередь это связано с развитием локо-регионарного рецидива и отдаленных метастазов, в том числе вызванных диссеминацией раковых клеток непосредственно во время оперативного вмешательства, включая лимфодиссекцию.

В связи с этим необходимость применения комбинированного лечения у больных раком желудка сомнений не вызывает. Скептицизм ряда онкологов в отношении применения дополнительных методов противоопухолевого воздействия связан прежде всего с недостаточностью доказательной базы в отношении эффективности того или иного вида (нео)адъювантной терапии, а также опасениями увеличения показателей послеоперационных осложнений и летальности. Тем не менее, положительные результаты недавних крупных рандомизированных исследований и метаанализов привели к тому, что в европейских странах и США все большее количество больных получает комбинированное лечение рака желудка в качестве стандартного.

Пролонгированная неоадъювантная химиолучевая терапия является относительно новым методом в лечении рака желудка и в последние годы активно изучается за рубежом; в России подобные исследования, согласно текущим публикациям, отсутствуют. Настоящая работа в первую очередь посвящена анализу безопасности неоадъювантной терапии, ее совместимости с последующим оперативным вмешательством по критерию показателей послеоперационных осложнений и летальности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С мая 2009 г. нами начата 2 фаза клинического исследования комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка в составе: пролонгированная неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей гастрэктомией D2. Основные цели: (1) изучение профиля безопасности (токсичности) и (2) изучение противоопухолевой активности и результатов комбинированного лечения. Подробно дизайн и методология исследования были описаны нами ранее.

В исследование включали больных морфологически подтвержденным раком желудка значительных размеров (субтотальное/тотальное поражение) с клинической стадией сT2N1-3, сT3-4N0-3; М0. В отдельных случаях также включали больных при наличии подозрений на отдаленные метастазы, требовавших динамического контроля. Критериями оценки непосредственных результатов лечения были степень токсичности при проведении химиолучевой терапии, ответ опухоли (регрессия) по данным клинического и морфологического исследований, частота и структура послеоперационных осложнений, летальность. Основными методами диагностики, стадирования и оценки эффекта являлись фиброгастроскопия с биопсией, ультразвуковое исследование брюшной полости, спиральная компьютерная томография брюшной и грудной полостей, лапароскопия с цитологическим исследованием мазков-отпечатков и смывов с брюшины. Комплекс исследований проводили до начала химиолучевой терапии и через 3,5-4 недели после ее завершения.

Лучевая терапия проводилась в СОД 45 Гр по методике дневного дробления дозы: 1 Гр + 1,5 Гр с интервалом 4-5 часов (соответствует 84 ед. ВДФ, изоэффективно 50 Гр классического фракционирования). Применяли трехпольное облучение с углами наклона к центрации оси справа – 30-600, слева – 100-400 и слева сзади – 900-1600. Облучение осуществлялось высокоэнергетическими фотонами на аппарате Philips SL 20. Продолжительность курса облучения составляла 18 дней (с учетом выходных – 24 дня).

Химиотерапию проводили следующими препаратами: (1) Кселода в дозе 1850 мг/м2 per os за два приема с интервалом 12 часов в течение всего курса лучевой терапии; (2) Элоксатин в дозе 85 мг/м2 вводился внутривенно капельно один раз в три недели (1 и 21 дни).

Объем оперативного вмешательства и выбор доступа осуществляли в зависимости от локализации, размеров и морфологического строения опухоли; объем лимфодиссекции соответствовал D2.

В работе применяли международную классификацию ТNМ 7 издания (2009 г.).

Данное клиническое исследование в рамках 2 фазы проводится в полном соответствии с международными стандартами: протокол был одобрен локальным этическим комитетом МРНЦ, все больные подписали информированное согласие.

РЕЗУЛЬТАТЫ

С мая 2009 по декабрь 2011 гг. разработанная методика комбинированного лечения была применена у 16 больных местно-распространенным раком желудка, у которых в последующем были выполнены резекционные оперативные вмешательства (Таблица 1).

Было 11 мужчин и 5 женщин, возраст больных варьировал от 40 до 74 лет, медиана составила 65 лет. У большинства больных имело место субтотальное либо тотальное поражение желудка, в 5 случаях было отмечено вовлечение абдоминального сегмента пищевода. По данным клинического обследования опухоль в пределах мышечного/субсерозного слоев была диагностирована у 4 больных, прорастание серозной оболочки либо вовлечение окружающих структур – у 12 больных. Регионарная лимфаденопатия была выявлена у 13 больных. Отдаленные метастазы (у одного больного в легкие, у другого – в парааортальные лимфатические узлы) были заподозрены у 2 больных, однако окончательное заключение требовало динамического контроля и морфологической верификации. Дифференцированная аденокарцинома имела место у 5 больных; низкодифференцированный, недифференцированный и перстневидно-клеточный рак – у 11.

В полном объеме весь курс химиолучевой терапии был реализован 11 больным. Лучевая терапия в запланированной дозе 45 Гр проведена 15 больным и только в одном случае была прервана на дозе 37,5 Гр. Введение Элоксатина было выполнено у всех больных. Кселода была отменена у 3 больных в течение последней недели курса.

В целом преобладала желудочно-кишечная токсичность 1-2 ст. В то же время у 6 больных в процессе проведения неоадъювантной химиолучевой терапии наблюдали различные положительные эффекты – купирование дисфагии, улучшение аппетита, прибавку в весе. Срок между завершением неоадъювантной терапии и выполнением оперативного вмешательства у 15 больных составил запланированные 28-35 дней и лишь у одного он был продлен до 60 дней в связи с развитием тромбоцитопении 3 ст.

Комплексная клиническая оценка регрессии опухоли после завершения неоадъювантной химиолучевой терапии и перерыва в лечении оказалась следующей: выраженная регрессия (>50%) имела место у 3 больных; частичная регрессия (<50%) – у 10 больных; стабилизация – у 3. У двух больных имело место уменьшение вовлечения пищевода. Следует отметить, что при оценке регрессии мы учитывали динамику как со стороны первичной опухоли, так и регионарных лимфатических узлов.

Обращает на себя внимание выявленное при морфологическом исследовании удаленного препарата небольшое количество больных с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов (рN + у 4 из 16,25%) при достаточно распространенной категории «Т» (рТ3-4 у 10 из 16, 62,5%). Для сравнения мы проанализировали аналогичные данные 34 больных с аналогичной распространенностью первичной опухоли (рТ1b-4), у которых оперативное лечение с лимфодиссекцией D2 той же бригадой хирургов было проведено в предыдущие годы. Оказалось, что в последнем случае число удаленных лимфатических узлов (7-43, медиана – 17,5), число лимфатических узлов с метастазами (1-24, медиана – 3) и частота лимфогенного метастазирования (25 из 34, 73,5%) были с высокой степенью статистической значимости больше (р<0,005-0,001). Важно отметить, что частота лимфогенного метастазирования при хирургическом лечении (рN+=73,5%) практически полностью совпала с ее клинической оценкой в текущем исследовании (сN+=77%). Таким образом, можно говорить об истинном уменьшении частоты поражения регионарных лимфатических узлов после проведения неоадъювантной химиолучевой терапии.

Оперативное вмешательство у 15 больных было выполнено в объеме гастрэктомии с резекцией абдоминального сегмента пищевода и у одного больного – в объеме проксимальной субтотальной резекции желудка. Все операции были выполнены через трансабдоминальный доступ с сагиттальной диафрагмотомией. Пищеводно-кишечный анастомоз формировали по методу Ру вручную, в трех случаях в связи с высоким отсечением пищевода применяли аппаратный шов (Autosuture EEA 25). В одном случае операция была расценена как паллиативная в связи с морфологически подтвержденными метастазами в парааортальные лимфатические узлы и единичным диссеминатом на брюшине, в остальных – как радикальная. Каких-либо особенностей, связанных с предшествовавшей химиолучевой терапией, в процессе выполнения операций не было, за исключением повышенной кровоточивости у больного с тромбоцитопенией. У трех больных при ревизии была отмечена более плотная консистенция левой доли печени (попадавшей в поле лучевой терапии) по сравнению с правой. Продолжительность оперативных вмешательств варьировала от 3 до 4,5 часов. Послеоперационный период во всех наблюдениях протекал без осложнений, больные были выписаны на 9-14 сутки.

Сроки наблюдения пока незначительны: 9 больных наблюдаются в течение 4-24 мес. (медиана – 17 мес.) после лечения, у 1 больного выявлено развитие канцероматоза брюшины; остальные больные живы без признаков рецидива.

ОБСУЖДЕНИЕ

Перед пролонгированным курсом лучевой терапии в сочетании с системной химиотерапией в неоадъювантном режиме ставятся следующие задачи: повреждение первичной опухоли и регионарных метастазов («downstaging»), увеличение частоты выполнения радикальных (R0) операций, максимально раннее воздействие на циркулирующие в крови опухолевые клетки. Таким образом, разработанный нами метод лечения направлен на все потенциальные пути прогрессирования рака желудка: локорегионарное воздействие, профилактика гематогенных метастазов, а также предотвращение интраоперационной диссеминации жизнеспособных раковых клеток, являющейся важным фактором развития канцероматоза брюшины.

Практически все зарубежные авторы проводят неоадъювантную лучевую терапию методом традиционного фракционирования (1,8-2 Гр за фракцию), который, на наш взгляд, в данном случае не является оптимальным. Для того чтобы сократить длительность проведения курса, увеличить очаговую дозу, а также уменьшить повреждение нормальных тканей в зоне лучевого воздействия, нами была применена методика с дневным дроблением дневной очаговой дозы, ранее хорошо зарекомендовавшая себя при проведении интенсивных курсов предоперационного облучения.

Основными химиопрепаратами, применяемыми большинством исследователей конкурентно с лучевой терапией, были 5-Фторурацил (длительное либо болюсное введение) ± Лейковорин ± Цисплатин. В разработанной методике лечения применяли более удобные для приема и менее токсичные Кселоду и Элоксатин; 5-Фторурацил временно использовали только в случае выраженной дисфагии.

В целом переносимость химиолучевой терапии была удовлетворительной, преобладала желудочно-кишечная токсичность 1-2 ст. Токсические реакции 3 ст. были зафиксированы только у 3 больных. По данным зарубежных авторов, при приведении химиолучевой терапии гематологическая и желудочно-кишечная токсичность 3-4 ст. наблюдалась у 12-52% больных, описаны и летальные исходы, связанные с лечением.

Основными критериями клинической оценки регрессии в нашем исследовании были следующие: уменьшение протяженности опухоли и размеров изъязвления, уменьшение толщины стенки желудка и выравнивание его наружных контуров, уменьшение или исчезновение экзофитного, а также экзогастрального компонентов (появление границы между опухолью желудка и окружающими органами), уменьшение количества или исчезновение увеличенных лимфатических узлов. Следует отметить, что стандартизованных параметров клинической оценки регрессии после неоадъювантной терапии при раке желудка в настоящее время нет. В основном авторы применяют компьютерную томографию, имеются единичные сообщения о попытках использования ПЭТ.

Существует несколько классификаций морфологической регрессии опухоли после неоадъювантной химиолучевой терапии, основанных, как правило, на процентном соотношении оставшихся жизнеспособными опухолевых клеток, все они разработаны для рака пищевода. Частота полной морфологической регрессии по данным ряда авторов составляет 11-16%. В нашем исследовании полной морфологической регрессии выявлено не было, однако у ряда больных в препарате определялись лишь единичные жизнеспособные опухолевые комплексы.

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

У больного Л., 60 лет, был выявлен перстневидно-клеточный рак желудка с поражением верхней и средней третей органа.

По данным комплексного обследования была установлена клиническая стадия Т2-3N+M0G3. После проведения неоадъювантной химиолучевой терапии клинически отмечена стабилизация опухоли. Больному выполнена радикальная операция – гастрэктомия D2. При ревизии была выявлена опухоль проксимального отдела и тела желудка без прорастания серозы. При морфологическом исследовании удаленного препарата отмечался некроз слизистого слоя, склероз подслизистого и мышечного слоев (рисунок 1а, 1б), определялись множественные погибшие раковые комплексы (рисунок 1в) и единичные жизнеспособные клетки перстневидно-клеточного рака на уровне слизистого и подслизистого слоев (рисунок 1г); лимфатические узлы были интактны. Таким образом, имел место терапевтический патоморфоз 3 степени. Больной наблюдается в течение 2 лет без признаков рецидива.

1 of 4

Таким образом, уже первые результаты настоящего исследования подтвердили выявленную нами ранее высокую эффективность комбинированного (с предоперационной лучевой терапией) лечения перстневидно-клеточного рака желудка, что позволяет рассматривать данную морфологическую форму опухоли как одно из преимущественных показаний к проведению неоадъювантной (химио)лучевой терапии. Наши коллеги Chirieac L.R. и соавт. также показали достоверно большую степень регрессии и лучшие отдаленные результаты при химиолучевой терапии у больных перстневидно-клеточным и слизистым раком желудка.

По данным зарубежных авторов, частота и спектр послеоперационных осложнений при неоадъювантной терапии существенно не отличаются от аналогичных показателей при хирургическом лечении рака желудка: недостаточность швов анастомозов отмечалась у 2-5% больных, послеоперационная летальность составила около 5%. В нашем исследовании послеоперационных осложнений и летальности не было, что мы связываем как с оптимизацией всех компонентов неоадъювантной терапии, так и с отработанной техникой оперативного вмешательства и послеоперационного ведения больных. Полученные результаты принципиально важны, поскольку доказывают безопасность выполнения гастрэктомии, в том числе комбинированной, с последующим пластическим этапом после пролонгированного химиолучевого воздействия.

Полученные нами данные о существенном уменьшении после пролонгированной химиолучевой терапии количества удаленных и, что особенно важно, метастатических лимфатических узлов нашли подтверждение в исследованиях зарубежных авторов. Lowy A.M. и соавт. показали статистически значимое уменьшение количества лимфатических узлов в препарате после химиолучевой терапии (в среднем – 12) по сравнению с аналогичным показателем после хирургического лечения той же бригадой хирургов (23, р<0,003). Stahl M. и соавт. в рамках рандомизированного исследования показали, что применение химиолучевой терапии способствовало, во-первых, уменьшению среднего количества лимфатических узлов в препарате (16 и 22) и, во-вторых, достоверному уменьшению количества метастатически пораженных лимфатических узлов (36 и 64%, р=0,01).

Возможность достижения выраженной или даже полной морфологической регрессии первичной опухоли и метастатически пораженных лимфатических узлов является важным наблюдением и подтверждает целесообразность проведения неоадъювантной терапии. По данным различных авторов именно эти факторы, как и непосредственно связанная с ними частота радикальных (R0) операций, определяют отдаленные результаты лечения. Многофакторный анализ показал, что именно стадия опухоли после проведения химиолучевой терапии является важнейшим независимым фактором прогноза, причем по данным Stahl M. и соавт. выживаемость больных с полной морфологической регрессией опухоли и отсутствием пораженных регионарных лимфатических узлов составила 100%.

Следует, однако, подчеркнуть, что все проводимые до настоящего времени исследования были не очень большими по количеству включенных больных и выполнены в рамках 1-2 фаз. Полученные результаты, безусловно, должны быть подтверждены в рамках более крупных многоцентровых рандомизированных исследований.

ВЫВОДЫ

Полученные в настоящем исследовании результаты, как и данные литературы, позволяют считать неоадъювантную пролонгированную химиолучевую терапию в сочетании с гастрэктомией D2 у больных раком желудка обоснованным и перспективным методом лечения. Разработанный метод предоперационного воздействия удовлетворительно переносится больными, позволяет получить выраженный терапевтический эффект со стороны первичной опухоли и регионарных лимфатических узлов и не оказывает негативного влияния на непосредственные результаты последующего оперативного вмешательства. Основными факторами прогноза являются морфологическая регрессия опухоли, включая отсутствие пораженных метастазами лимфатических узлов, стадия после проведения химиолучевой терапии и радикальность операции (R0).

Авторы: Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Евдокимов Л.В., Неборак Ю.Т. ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Обнинск, Россия.

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №3.