Исследование INTERLACE: очередные размышления о пользе индукционной химиотерапии перед химиолучевым лечением.

Для местнораспространенного рака шейки матки (от стадии IB2 до IVA) стандартом лечения на протяжении вот уже четверти века остается химиолучевая терапия (ХЛТ) с радиомодификацией цисплатином. Принципиально метод демонстрирует свою эффективность, однако примерно у 1/3 пациенток болезнь возвращается, несмотря на проведение терапии, за счет местного рецидива или появления отдаленных метастазов. Попытки улучшить результаты системными методами лечения предпринимались многократно и раз за разом терпели неудачу.

На этом фоне результаты исследования INTERLACE стали значимым событием – впервые за много лет в рамках крупного исследования III фазы отмечено значимое улучшение отдаленных результатов лечения пациенток. Однако публикация немедленно спровоцировала острую дискуссию в онкологическом сообществе, которая продолжается и по сей день. Ниже разобраны дизайн, результаты и суть этой полемики [1].

INTERLACE – международное открытое рандомизированное исследование III фазы, в проведении которого приняли участие 32 центра из 5 стран. В период с 2012 по 2022 год было включено 500 пациенток, рандомизация в соотношении 1:1 в группу стандартной ХЛТ или в группу индукционной химиотерапии (6 еженедельных курсов химиотерапии паклитаксел 80 мг/м2 + карбоплатин AUC2) с последующей ХЛТ. В обеих группах исследования ХЛТ включала проведение 5 введений цисплатина 40 мг/м2 еженедельно на фоне дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) 45-50,4 Гр с последующей брахитерапией до ≥78 Гр EQD2 на точку А. Популяция была относительно молодой (медиана возраста 46 лет) с хорошим функциональным статусом (86-88% ECOG 0), можно отметить, что пациентки с поражением парааортальных лимфатических узлов не включались в это исследование.

При медиане наблюдения 67 мес. отмечено достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) пациенток – 5-летняя ВБП составила 72% в группе индукционной химиотерапии против 64% в контрольной группе (ОР 0,65; 95% ДИ 0,46-0,91; p=0,013), что транслировалось в увеличение общей выживаемости (ОВ). Показатель 5-летней ОВ составил 80% и 72% (ОР 0,60; 95% ДИ 0,40-0,91; p=0,015). То есть больные, которые получают индукционную химиотерапию, живут достоверно дольше, чем те больные, которые ее не получают – снижение относительного риска смерти на фоне использования банального паклитаксела и карбоплатина составило 40%.

Можно отметить и то, что эффект оказался стабильным во всех анализируемых подгруппах. В частности, при подгрупповом анализе ОВ (рис.2) не было отмечено значимых различий в эффективности терапии в зависимости от выбора варианта дистанционной лучевой терапии (p=0,34) и брахитерапии (p=0,92), несмотря на меньшую выраженность эффекта в группе IMRT лучевой терапии. Интересно отметить тенденцию к наибольшей эффективности индукционной химиотерапии в подгруппе пациенток без поражения лимфатических узлов.

Очень важно обратить внимание на структуру рецидивов после завершения лечения (табл.1). Проведение индукционной химиотерапии достоверно снижало частоту появления отдаленных метастазов (7% против 12%; p=0,015), тогда как частота местных и тазовых рецидивов была практически идентичной (11% против 9%; разница незначима). То есть проведение дополнительной химиотерапии не влияло на локальный контроль, но подавляло отдаленное метастазирование. Это принципиально для понимания того, какую нишу занимает данный подход и насколько обоснованна критика в его адрес. Индукционная химиотерапия помогает в решении той проблемы, которую лучевая терапия в принципе не способна решить, оценка структуры рецидивов говорит о потенциальной возможности эрадикации микрометастазов. 3D, 4D или еще больше D лучевая терапия вряд ли сможет повлиять на этот показатель.

Таблица 1. Структура рецидивов в исследовании INTERLACE.

• % от числа пациенток с отдаленными метастазами.

Токсичность терапии ожидаемо возросла, но не была критичной и пугающей – нежелательные явления 3-4 степени были отмечены у 59% пациенток в группе индукционной химиотерапии против 48% в контрольной группе. Возросла частота тяжелой нейтропении (19,2% против 5,2%), анемии (5,2% против 3,6%), тромбоцитопении (5,2% против 2,0%); значимого увеличения частоты фебрильной нейтропении (2,8% против 2,0%), других инфекций (5,6% против 5,2%), тромбоэмболических осложнений (3,2% против 2,0%) отмечено не было. Отметим, что 85% пациенток в группе индукционной химиотерапии смогли получить 4 и более введений цисплатина на фоне ХЛТ по сравнению с 90% в контрольной группе, хотя все 5 запланированных введений получили 68% и 79%. Кроме того, проведение индукционной химиотерапии не мешало своевременному началу ХЛТ – медиана времени от завершения химиотерапии до ХЛТ составила всего 7 дней. Дозоуплотненный еженедельный режим паклитаксел/карбоплатин оказался достаточно переносимым, чтобы не компрометировать последующую ХЛТ; возможно, именно это отличает INTERLACE от предыдущих отрицательных исследований. Повышение частоты тромбоцитопении также не повлияло на процент пациенток, получивших брахитерапию.

Таким образом, у нас появился дешевый, широкодоступный и эффективный компонент лечения для пациенток с местнораспространенным раком шейки матки – ну что тут может быть не так? Но и на солнце бывают пятна, а INTERLACE, конечно, есть за что покритиковать. Основной аргумент критиков исследования состоит в массовом использовании устаревших методик лучевой терапии. Около 70% пациенток в INTERLACE получали устаревшие варианты брахитерапии (табл.2), что, по мнению многих уважаемых коллег, могло оказать критическое влияние на результаты исследования. В подтверждение этой версии Lindegaard и Petric опубликовали «сопоставление» результатов пациенток, получавших современные варианты лечения в рамках несравнительного исследования EMBRACE-I, и сделали вывод, что результаты лечения в INTERLACE уступают тем, которые можно достичь при использовании современных методик лучевой терапии, а значит «неоадъювантная химиотерапия только компенсирует неоптимальную лучевую терапию» [2,3].

Таблица 2. Нюансы проведения лучевой терапии и радиомодификации.

Этот аргумент привлекателен внешне, но содержит логическую ошибку. 2D-брахитерапия и 3DCRT применялись в равной мере в обеих группах исследования – распределение технологий ЛТ было идентичным (70/30% по брахитерапии, 59/≈40% по ДЛТ). Субоптимальная ЛТ, вероятнее всего, равномерно снизила абсолютные результаты в обеих группах, не создав никакого селективного преимущества для группы индукции – несомненное достоинство рандомизированных исследований. Непрямое сравнение экспериментальной группы INTERLACE с когортой EMBRACE-I само по себе подвержено огромному количеству потенциальных искажений, в первую очередь – выраженной селекции пациенток для протоколов EMBRACE. В недавно опубликованном исследовании Lindegaard и соавт. (да, те же, кто активно критикует INTERLACE и проводит сравнение в вышеупомянутой работе) авторы проанализировали когорту из 209 последовательных пациенток, получавших лечение по протоколу EMBRACE-II в Орхусском университетском госпитале в 2015-2019 гг., и установили, что 54% из них не были включены в проспективный EMBRACE, хотя и получили лечение в соответствии с протоколом [4]. Невключенные пациентки были старше, были в худшем состоянием по ECOG и с большей местной распространенностью опухоли. Удивительно? Но эта «невключенная» половина популяции оказалась значительно менее благоприятной в плане прогноза и сложнее с точки зрения переносимости конкурентной химиотерапии: так, 5 курсов цисплатина завершили лишь 27% таких пациенток против 57% включенных в исследование EMBRACE (p<0,001). Классический «selection bias». Более интересным представляется сравнить результаты INTERLACE с другими рандомизированными исследованиями, проведенными за последнее время (табл.3).

Таблица 3. Результаты применения химиолучевой терапии в различных рандомизированных клинических исследованиях.

Можно видеть, что результаты лечения пациенток в контрольной группе INTERLACE в целом не уступали другим исследованиям. Более того, относительное снижение риска прогрессирования и смерти в этом исследовании было даже более выраженным, чем в другом позитивном исследовании по лечению местнораспространенного рака шейки матки – KEYNOTE-A18, где оценивалась эффективность применения пембролизумаба, который, как оказалось, тоже позволяет улучшить результаты лечения пациенток. Интересный вопрос: что выбрать – пембролизумаб или индукционную химиотерапию? Или нет необходимости выбирать и можно использовать оба этих подхода? Ответа на данный вопрос на данный момент нет, но соответствующие исследования идут.

Наконец, стоит обсудить и организационные аспекты проведения индукционной химиотерапии перед ХЛТ. Доступность современных методик лучевой терапии может сильно варьировать между различными центрами, а сроки начала противоопухолевой терапии могут существенно влиять на результаты лечения. Проведение индукционной противоопухолевой химиотерапии паклитакселом и карбоплатином может способствовать сокращению временных интервалов между выявлением заболевания и началом противоопухолевого лечения. В то же время важным аспектом INTERLACE был короткий временной интервал между этапами лечения – медиана времени между завершением индукционной химиотерапии до начала ХЛТ составила 7 дней. При значимом удлинении этого интервала высока вероятность утраты эффективности подхода.

Таким образом, INTERLACE – первое за 25 лет рандомизированное исследование, продемонстрировавшее пользу проведения системной терапии перед ХЛТ у пациенток с местнораспространенным раком шейки матки с положительным результатом по ОВ при добавлении системной терапии к ХЛТ при раке шейки матки. Использование этой методики, безусловно, не может заменить качественную и современную лучевую терапию – но может стать ценным дополнением к ней.

Источник: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2026/04/07/

Список литературы:

1. McCormack M, et al. Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trial. The Lancet. 2024; 404: 1525-1535.
2. Lindegaard JC, et al. Are we making progress in curing advanced cervical cancer – again? Int. J. Gynecol. Cancer. 2024; 34: 1940-1945.
3. Petric P, et al. INTERLACE: not a new standard for cervical cancer chemoradiation. The Lancet. 2025; 406: 806-807.
4. Lindegaard JC, et al. Impact of Patient Selection on Real-World Outcomes by Using the EMBRACE-II Treatment Protocol in Locally Advanced Cervical Cancer. Int. J. Radiat. Oncol. 2025; 123: 669-680.
5. Mileshkin LR, et al. Adjuvant chemotherapy following chemoradiotherapy as primary treatment for locally advanced cervical cancer versus chemoradiotherapy alone (OUTBACK): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023; 24: 468-482.
6. Duska LR, et al. Pembrolizumab with chemoradiotherapy in patients with high-risk locally advanced cervical cancer: Final analysis results of the phase 3, randomized, double-blind ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. J. Clin. Oncol. 2025; 43.
7. Kenter GG, et al. Randomized Phase III Study Comparing Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Surgery Versus Chemoradiation in Stage IB2-IIB Cervical Cancer: EORTC-55994. J. Clin. Oncol. 2023; 41: 5035-5043.