ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОНКОЛОГИИ

Выявление генетической предрасположенности к онкологическим заболеваниям — обретение инструмента управления своим здоровьем. Знание о повышенном риске позволяет перейти от пассивного ожидания к активным и целенаправленным действиям по профилактике и раннему выявлению заболевания, когда шансы на полное излечение максимально высоки. Зная «генетический паспорт» своего организма, врач поможет разработать персональную систему мониторинга и превентивных мер.

Что такое генетическая предрасположенность к раку

Когда говорят о генетической предрасположенности к раку, подразумевают не наследование самой болезни, а наследование повышенной вероятности ее развития. В основе этого явления лежат специфические изменения в генах — мутации, которые при определенных условиях могут запустить онкогенез.

Как работают гены в норме

Гены осуществляют контроль над ростом и делением клеток, что не позволяет клеткам бесконтрольно размножаться. Есть особые гены-супрессоры, чья задача — предотвращать образование опухолей и ремонтировать поврежденную ДНК. И выделяют протоонкогены, которые в нормальном состоянии регулируют деление клеток.

Необходимым условием здорового существования организма является генетически запрограммированная гибель клеток – апоптоз, цель которого – избавление от клеток, утративших свои функции, и от дефектных клеток, которые являются потенциально опухолевыми.

Что происходит при мутациях в генах

Повреждение генов контроля клеточного цикла приводит к тому, что не происходит восстановление ДНК после повреждения, накапливаются ошибки репарации, и не срабатывает физиологическая программа апоптоза. В результате клетки без контроля начинают размножаться, а это и есть механизм развития опухолевого клона.

Важно различать спорадический (случайно развившийся) и наследственный рак.

Их ключевое отличие заключается в точке старта. Спорадический рак возникает из-за нескольких последовательных мутаций, приобретенных в течение жизни под влиянием внешних факторов, и эти мутации возникают только в клетках опухоли. Наследственный же рак начинается с мутации, которая присутствует абсолютно во всех клетках организма с момента зачатия, поскольку передается по наследству. Это означает, что у человека уже от рождения нарушен один из защитных механизмов, и для запуска опухолевого процесса требуется меньше последующих «поломок».

Статистически около 5-10% всех случаев рака имеют доказанную наследственную природу.

Кому и когда рекомендуется генетическое исследование на предрасположенность к онкологии

Обследоваться на генетическую предрасположенность может каждый желающий, для этого достаточно сдать венозную кровь. Исследование проводится один раз в жизни, ведь гены неизменны. Обследоваться можно в любом возрасте.

Выделяют группы лиц, кому исследование показано в первую очередь:

• Прежде всего, отягощенная семейная история, когда есть случаи онкологических заболеваний у близких родственников первой и второй линии родства (родители, бабушки, дедушки, тети и дяди, братья и сестры). Особенно настораживает наличие одинаковых или связанных между собой видов рака. Например, рак молочной железы у матери и рак яичников у сестры.
• Второй важный маркер — необычно ранний возраст заболевания. Если болезнь диагностирована раньше среднего возрастного порога, это серьезный аргумент в пользу генетической причины.
• Третий признак — множественные первичные опухоли у одного человека. Например, рак обеих молочных желез или развитие двух независимых видов рака. Также в группу повышенного внимания входят люди с редкими формами опухолей и те, чьи родственники имели подтвержденную патогенную генетическую мутацию.

Все перечисленные признаки касаются как личной, так и семейной истории.

Самые распространенные гены и синдромы, ассоциированные с раком

На сегодняшний день ученые идентифицировали множество генов, ассоциированных с наследственными онкологическими синдромами. Наиболее актуальными являются:

• гены BRCA1 и BRCA2. Мутации в этих генах значительно повышают риск развития рака молочной железы и яичников у женщин, а также рака предстательной и молочной железы у мужчин.
• Другим распространенным синдромом является синдром Линча, или наследственный неполипозный колоректальный рак. Он связан с мутациями в генах системы репарации ДНК и ведет к высокому риску рака толстой кишки, рака эндометрия, желудка и других органов.

К менее распространенным генам относятся:

• TP53, мутации в котором вызывают синдром Ли-Фраумени, ассоциированный с высоким риском множества опухолей в молодом возрасте;
• PTEN, связанный с синдромом Каудена, характеризующимся множественными гамартомами и повышенным риском рака щитовидной и молочной железы;
• и PALB2, партнер гена BRCA2, также значительно увеличивающий риск рака молочной железы.

Помимо этих, существует ряд более редких генетических синдромов, затрагивающих специфические органы.

Современные методы генетического тестирования на предрасположенность к онкологии

• Прицельное исследование на отдельные, наиболее частые мутации – выполняется методом ПЦР

Генетический риск развития рака молочной железы и рака яичников (BRCA1, BRCA2 - 8 показателей)

Выявление полиморфизмов в генах BRCA1 и BRCA2, которые регулируют рост и дифференцировку клеток, играют важную роль в поддержании стабильности генома в целом. Мутации в этих генах нарушают функциональные способности белков и (особенно при длительном использовании пероральных контрацептивов) повышают риск развития рака молочной железы (в 7,8 р.) и яичников (в меньшей степени). (BRCA1:185 delAG; BRCA1: 3819 del GTAAA; BRCA1: 3875 del GTCT; BRCA 1: 4153 delA; BRCA 1: 5382 insC; BRCA 1: 300 T>G; BRCA 1: 2080 del A; BRCA 2: 6174 del T)

Определение мутаций в генах: BRCA1 (11 мутаций), BRCA2 (3 мутации), PALB2 (1 мутация), CHEK2 (4 мутации), NBN (1 мутация)

Гены BRCA1/2, PALB2, NBN отвечают за целостность ДНК и контролируют её восстановление после повреждений, а также обеспечивают полноценное созревание клеток и их дифференциацию. Ген CHEK2 контролирует деление клеток и предотвращает развитие опухолевого клона. При возникновении мутаций в данных генах происходит накопление ошибок ДНК, что может привести к развитию опухолевых клеток; при наличии факторов риска (курение, неправильный образ жизни, нарушения питания и т.д.) вероятность развития рака возрастает.

В исследование включены гены, ассоциированные с развитием злокачественных опухолей преимущественно молочных желез и/или яичников, кишечника, предстательной и поджелудочной железы. Имеются особенности в течении наследственных раков: ранний возраст дебюта (40-45 лет и младше), сочетанное поражение (чаще обе молочные железы или молочные железы/яичники) синхронно или с промежутком в несколько лет, первично-множественные опухоли, появление всё более тяжелых и ранних форм рака в следующем поколении (антиципация); близость родства 1-2 степени (мамы, папы, бабушки, дедушки, тёти, дяди, братья и сёстры, в том числе двоюродные). Заболевание одинаково развивается как у женщин, так и у мужчин, включая рак грудной железы.

Цель исследования – выявление генетической предрасположенности к развитию злокачественных опухолей и разработка индивидуальной программы обследования пациента.

Кому назначается исследование в первую очередь?

Семейный анамнез:

• Когда у родственников 1-2 степени родства (родители, дети, сестры и братья)установлен рак в возрасте до 50 лет следующих локализаций: молочной железы и/или яичников (сочетанный или изолированный), рак толстой и прямой кишки, поджелудочной железы, предстательной железы: первично-множественные опухоли.
• При выявлении исследуемых генов у родственников

Личный анамнез:

• Возникновение у пациента рака перечисленных локализаций в возрасте до 50 лет с целью оценки вероятности развития метахронного рака (через несколько лет) в другом органе

Какие мутации определяются в ходе исследования?

Исследуются наиболее распространенные мутации: в гене BRCA1 – 11 мутаций:185 delAG, 3819 del GTAAA, 3875 del GTCT, 4154 delA, 5382 insC, 300 T>G, 2080 del A, c.2080insA, c5251 C>T, c.4675 G>A, c.5177_ 5180delGAAA; в гене BRCA 2 – 3 мутации: 6174 del T, c.3749dupA, c.961_962insAA; в гене CHEK2 – 4 мутации: c.1100delC, c.444+1G >A, c.893_897del, c470T>; в гене PALB2 – c.1592delT; в гене NBN – 657del5.

Как расшифровать результат исследования?

Результат выдаётся в виде заключения с комментарием.

В норме мутаций не обнаружено.

Выявление генетических мутаций свидетельствует о генетической предрасположенности и риске развития наследственных форм рака, но не говорит об обязательном развитии заболевания, а требует проведения индивидуальной программы своевременного регулярного обследования (в том числе самообследования) и коррекции образа жизни.

• Использование целевых панелей онкогенов - это анализ, при котором одновременно изучается вся группа генов, связанных с интересующим заболеванием или несколькими заболеваниями. Применяется, если не выявлены наиболее частые мутации при помощи метода ПЦР, либо сразу начинают исследование с панелей. Более дорогой метод, но позволяет исключить либо выявить мутации на протяженности исследуемых генов.

Панель «Наследственный рак молочной железы»

Исследование выполняется из венозной крови.
Выявление патогенных мутаций в 24 генах, ассоциированных с повышенным риском развития рака молочной железы (РМЖ). Список генов: BARD1, BLM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH6, NBN, NF1, NTHL1, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D, RECQL4, SMARCA4, STK11, TP53, XRCC2.

Панель "Наследственный рак толстой кишки"

Исследование выполняется из венозной крови.
Выявление врожденных (герминальных) патогенных мутаций в 21 гене, достоверно ассоциированных с повышенным риском развития рака толстой кишки (РТК). Список генов: APC, AXIN2, BMPR1A, BLM, BMPR1A, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NTHL1, PMS2, POLD, POLE, PTEN, RPS20, SMAD4, STK11, TP53.

Сроки выполнения этих исследований длительные

• Полногеномное секвенирование - анализирует всю последовательность ДНК, но этот метод дорогой, трудоёмкий, и чаще применяется в исследовательских целях.

Перспективной технологией является так называемая жидкостная биопсия, которая позволяет выявлять опухолевую ДНК по анализу крови. Пока она в основном используется для мониторинга лечения уже диагностированного рака, но в будущем может найти применение и в оценке рисков.

Процедура тестирования проста для пациента. Основным биоматериалом является кровь из вены. Срок выполнения исследования обычно составляет для панелей и полногеномного исследования составляют несколько месяцев, так как процесс секвенирования и интерпретации данных сложен и требует времени. Точность современных методов секвенирования очень высока, однако ключевой момент заключается не в прочтении последовательности ДНК, а в правильной интерпретации найденных вариантов. Не всякое изменение в гене является патогенным; некоторые варианты имеют неизвестное клиническое значение, что требует от врача-генетика глубоких знаний и опыта.

Что же делать, если выявлена мутация

Положительный результат тестирования (выявление мутации) означает повышенный риск развития наследственных опухолей по сравнению со средним риском в популяции. Но не означает обязательного развития заболевания. Для пациента это призыв к действию.

Во-первых, составляется интенсивная программа раннего скрининга.

Если выявлена мутация в генах BRCA1/BRCA2, рекомендуют:

• начинать самообследование молочных желез с 18 лет и обучают этому;
• ежегодное обследование у гинеколога/маммолога с 18 лет один раз в 6-12 месяцев;
• обследование молочных желез не с 40-50 лет, а уже с 25-30: МРТ, УЗИ, маммография по назначению врача ежегодно
• трансвагинальное УЗИ малого таза ежегодно с 30 лет
• мониторинг уровня онкомаркеров СА-125 и СА15-3 раз в полгода

В некоторых зарубежных странах рассматриваются профилактические операции, такие как мастэктомия или овариэктомия, которые позволяют существенно снизить риск опухолей именно этих органов. В России законодательная база для таких операций отсутствует. Также существуют методы медикаментозной профилактики.

Скрининг для скрининга других злокачественных опухолей:

• Для профилактики/раннего выявления рака толстой и прямой кишки – ежегодно анализ кала на гемоглобин и трансферрин, колоноскопия каждые 5 лет у лиц старше 40 лет
• Для мониторинга рака предстательной железы – ежегодно ПСА общий/свободный, PHI, трансректальное УЗИ предстательной железы, осмотр уролога, мультифокальная биопсия простаты по показаниям.

И, наконец, неизменной рекомендацией остается максимально здоровый образ жизни: поддержание нормального веса тела, физическая активность, отказ от курения и алкоголя. Хотя он не «отменит» генетическую поломку, он может отсрочить развитие болезни или снизить общую канцерогенную нагрузку на организм.

Расшифровка результатов генетического исследования

Если не выявлены наиболее распространенные гены наследственной предрасположенности к онкологическим заболеваниям, но имеется семейный анамнез, целесообразно проводить интенсивный скрининг согласно плану, как при обнаружении генов.

Итак, генетическое тестирование — это акт принятия ответственности за свое здоровье. Оно дает не окончательный диагноз, а ценную информацию для принятия взвешенных решений. К консультации врача-генетика стоит обратиться, если в семейной истории присутствуют тревожные «красные флаги», перечисленные выше. Такой визит позволит объективно оценить семейные риски, принять обоснованное решение о необходимости тестирования и, что самое важное, разработать персональный план действий, который превратит знание о своей генетике из источника тревоги в стратегическое преимущество.

Список источников

1. Л.Н. Любченко, Е.И. Батенева. Медико-генетическое консультирование и ДНК-диагностика при наследственной предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников. Пособие для врачей. М., 2014
2. Е.Н. Имянитов. Практическая онкология. 2010