CAR-T-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ

В чем заключается разница между химиотерапией и клеточной терапией?

Химиотерапевтические препараты представляют собой химические вещества, действие которых направлено на патогенные раковые клетки: такие препараты убивают раковые клетки или подавляют их рост. Существуют различные виды химиотерапевтических препаратов для лечения рака, которые обычно используют в сочетании друг с другом, чтобы максимально усилить их действие.

Методы клеточной терапии представляют собой персонализированное лечение, при котором живые клетки используются для лечения различных заболеваний.

В настоящее время при лечении рака обычно применяются два основных вида клеточной терапии:

• Трансплантация стволовых клеток.
• CAR-T-клетки.

Стволовые клетки не модифицируют в лаборатории перед использованием для противораковой клеточной терапии. CAR-Т-клетки получают из клеток, обогащенных кровью пациента, и затем переливают пациенту.

Что такое терапия CAR-T-клетками?

Клеточная терапия CAR-T — это инновационная и персонализированная иммунотерапия. Проще говоря, терапия, использующая собственную иммунную систему организма для уничтожения опухолевых клеток.

Человеческая кровь состоит из тысяч различных видов клеток. Часть из них составляет особая группа белых кровяных телец — Т-клетки. Они отвечают за иммунную защиту организма, находят больные или дефектные клетки, связывают и уничтожают их. Проблема с онкологическими-больными: Т-клетки практически слепы к раковым образованиям и не распознают их как угрозу. Однако с помощью генной инженерии они могут быть преобразованы в лаборатории в химерные антигенные рецепторные Т-клетки, или сокращенно CAR-Т-клетки. Синтетические по своему характеру они могут идентифицировать больные клетки с помощью своих антиген-специфических рецепторов.

Таким образом инновационная CAR-T клеточная терапия является настоящим прорывом в лечении рака.

Как именно работает клеточная терапия CAR-T

При CAR-T клеточной терапии Т-клетки берутся у пациентов для генетической модификации и оснащаются химерными антигенными рецепторами (CAR). Каждый CAR состоит из нескольких строительных блоков, которые могут распознавать и связываться с соответствующей целевой молекулой на поверхности опухолевых клеток (принцип «Замок-ключ»).

После активации CAR-T клетки начинают уничтожение раковой клетки посредством цитотоксического (повреждающего клетки) эффекта. В то же время CAR-T клетки размножаются, поэтому они остаются в организме как «живой препарат» и могут активно действовать при рецидиве заболевания.

Простыми словами весь процесс можно описать следующим образом: производится забор клеток из крови пациента, они генетически модифицируются и после возвращения в кровь пациента распознают раковые клетки и начинают процесс их уничтожения.

Процесс лечения клеточной терапией CAR-T включает шесть этапов и, как правило, занимает несколько недель времени из-за сложного производства специфических для пациента клеток.

Процедура CAR-T- клеточной терапии

1. Лейкаферез (подготовительный этап)

Забор белых кровяных клеток от больного раком с помощью специальной процедуры. Их замораживают и отправляют в лабораторию, где получают CAR-T клетки.

2. Перенос генов

Неактивный вирус вводится в Т-клетки. Его генетический материал был расширен специальным геном. ДНК Т-клеток принимает генетический материал вируса. С помощью подготовленного гена они производят белок (химерный антигенный рецептор) против CD19, который они представляют на своей поверхности. С этого момента мы говорим о CAR-T-клетках. Эта так называемая «антенна» гарантирует, что CAR-T-клетки распознают раковые клетки пациента и смогут связаться с ними, уничтожив их точечно по принципу «замок-ключ».

3. Размножение и контроль качества

CAR-T-клетки размножаются, проверяются на качество и отправляются врачам пациента.

4. Подготовительная химиотерапия

Перед началом терапии как можно больше Т-клеток пациента уничтожается с помощью химиотерапии. Это дает CAR-T-клеткам лучшую стартовую платформу.

5. Инфузия CAR-T клеток

Генетически модифицированные CAR-T-клетки вводятся пациенту путём инфузии. Клетки CAR-T прикрепляются к раковым клеткам и уничтожают их. Это живые клетки, которые продолжают размножаться в организме и таким образом формируют защитный щит против рака крови в долгосрочной перспективе.

Применение CAR-T терапии

Как правило, CAR-T практикуется у пациентов, у которых болезнь рецидивировала, несмотря на несколько предыдущих курсов лечения.

CAR-T терапия применяется при следующих заболеваниях:

• Острый лимфобластный лейкоз.
• Острый миелоидный лейкоз.
• Диффузная крупноклеточная В-лимфома.

• Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома.
• Множественная миелома.

• Мантийноклеточная лимфома.

Всё это редкие и очень агрессивные опухоли иммунной системы, которые без своевременного лечения быстро приводят к летальному исходу и раньше лечились только химио/иммунно- и радиотерапией.

Важно отметить, что CAR-T-клеточная терапия помогает даже в тех случаях, когда заболевание не отвечает на стандартные протоколы лечения или характеризуется рецидивирующим течением. Также врачи рассчитывают начать активное применение данного метода терапии на ранних стадиях заболевания, а также у детей, для которых химио- и лучевая терапия особенно вредны и опасны.

В настоящее время ведется активная разработка новых методик CAR-T-клеточной терапии. Так, число клинических испытаний за несколько лет увеличилось в 35 раз. В большинстве из них изучают CD-19-популяцию Т-лимфоцитов, используемую уже сейчас. Однако также разрабатываются механизмы применения CD-22 и CD-23 популяций, которые могут быть эффективны в лечении глиобластомы – наиболее агрессивной злокачественной опухоли мозга, характеризующейся весьма неблагоприятным прогнозом.

Как долго длится терапия CAR T-клетками

CAR-T клеточная терапия может занять несколько недель: от лейкафереза (извлечения лейкоцитов из крови) до выписки из больницы после инфузии CAR-T-клеток.

Лейкаферез занимает около 3–4 часов. Обычно достаточно одного амбулаторного сеанса. Производство CAR-T клеток занимает 4–5 недель.

До момента введения CAR-T клеток может пройти 4–8 недель. В течение этого времени пациенты могут получать так называемую промежуточную терапию, например, химиотерапию для контроля и сдерживания распространения опухолевого заболевания.

Лимфодеплеция (химиотерапия для подавления активности опухоли и защитных клеток) проводится перед инфузией CAR-T-клеток и длится около 3 дней.

После двухдневного перерыва проводится инфузия CAR-T-клеток, которая длится около 10–30 минут. Как правило, требуется только одна инфузия. Пациенты находятся под всесторонним наблюдением до, во время и после инфузии. После этого пациенты остаются в больнице в течение 10–14 дней. Это позволяет быстро реагировать на возможные побочные эффекты и следить за ходом лечения. Часто решение об успехе или неудаче терапии можно принять уже через один-два месяца после инфузии. Если раковые клетки были уничтожены, следует регулярно проходить осмотр у лечащего врача.

После выписки из больницы пациенты должны в течение нескольких недель следить за собой на предмет возникновения возможных признаков побочных эффектов.

Побочные эффекты

К сожалению, как и другие методы лечения рака, терапия CAR-T-клетками может вызывать побочные эффекты.

К ним относятся, прежде всего:

• Тяжелые иммунные реакции организма, такие как лихорадка, озноб, низкое кровяное давление или снижение уровня кислорода в крови, которые могут быть спровоцированы синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Обычно эти симптомы появляются в течение нескольких дней после инфузии CAR-T-клеток.
• Кроме того, часто могут возникать различные побочные эффекты, влияющие на нервную систему (синдром нейротоксичности, связанный с иммунными эффекторными клетками, ICANS). Обычно они возникают вместе с CRS, но в более редких случаях могут развиваться и самостоятельно.

Чего можно добиться при помощи терапии CAR-T-клетками

Исследования с использованием одобренных клеточных терапий CAR-T показали, что эти методы лечения очень эффективны. Опухоли исчезали или количество опухолевых клеток значительно уменьшилось в большинстве случаев. При этом терапия помогает 80–90% пациентов, а около 50% больных удаётся излечить полностью.

На данный момент на стадии рассмотрения находятся и другие CAR-T-клеточные терапии, однако они ещё не утверждены и могут использоваться в рамках клинических исследований.

Проверялась ли CAR-Т-клеточная терапия на других пациентах?

В течение нескольких лет фармацевтические компании и университетские больницы проводили клинические исследования CAR-T-клеток. На сегодняшний день существует несколько CAR-Т-клеточных препаратов, одобренных в Европе и США для лечения взрослых и педиатрических пациентов с различными гематологическими типами рака. Первый препарат был одобрен в 2017 году в США и в 2018 году в Европе. На сегодняшний день тысячи пациентов получили лечение одобренными препаратами CAR-Т-клеточной терапии.

Что такое препарат CD19 CAR-T-клеточной терапии?

ДВККЛ — это рак, поражающий клетки особого типа. У таких клеток (B-клеток) на поверхности имеется образование, которое называется CD19. CD19 CAR-Т-клетки обладают способностью распознавать CD19 на поверхности В-клеток, чтобы атаковать раковые В-клетки. Первые CD19 CAR-Т-клетки были одобрены в США в 2017 году и в 2018 году в Европе.

Что такое zamtocabtagene autoleucel и каков принцип его действия?

Помимо CD19, В-клетки имеют на своей поверхности другое образование, которое называется CD20. Zamtocabtagene autoleucel — это исследуемый препарат CAR-T-клеточной терапии от компании Miltenyi Biomedicine, который, как ожидается, будет атаковать раковые B-клетки путем прикрепления к образованиям CD19 и CD20. В своих клинических исследованиях DALY 2 мы изучаем возможности нашего препарата CAR-T-клеточной терапии для лечения пациентов с ДВККЛ. Zamtocabtagene autoleucel еще не одобрен для лечения ни в одной стране, так как в настоящее время он только изучается в рамках клинических исследований DALY 2.

Источник: https://www.phsmed.de/oncopedia/car-t-kletochnaya-terapiya/