ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОПУХОЛЯХ КОСТЕЙ И САРКОМАХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

Лучевая терапия является неотъемлемым компонентом лечения сарком мягких тканей и костей и наиболее часто применяется в комбинации с операцией.

Проблема обеспечения высокого локального контроля остается весьма актуальной, как и проблема снижения токсичности лечения. Современные технологии, такие как лучевая терапия с модуляцией интенсивности, стереотаксическая лучевая терапия, адронная терапия, значительно расширили возможности метода в лечении первичных и метастатических сарком. Другим направлением научного поиска для повышения эффективности лечения стало применение различных радиомодифицирующих факторов, в том числе сочетание лучевой терапии с химиотерапией и таргетной терапией. Перспективы связаны с персонализированным подходом, основанном на оценке, наряду с параметрами опухоли и пациента, индивидуальной радиочувствительности. В обзоре освещено место лучевой терапии в лечении сарком мягких тканей и костей.

Саркомы мягких тканей (С47, 49) и новообразования костей (С40, 41) встречаются редко, в 2019 г в России было выявлено всего 3467 и 1312 новых случаев, соответственно. Это весьма разнообразная группа злокачественных новообразований из соединительной ткани, объединенных схожим механизмом возникновения, клиническим проявлением и характеризующихся, в большинстве случаев, агрессивным течением и склонностью к рецидивам.

Несмотря на сложившееся мнение о радиорезистентности сарком, лучевая терапия остается неотъемлемым компонентом лечения как локализованных, так и распространенных стадий. Удаление опухоли с «чистым» краем – основной радикальный метод лечения, но мультицентричный рост сарком мягких тканей (СМТ), их способность распространяться по межфасциальным промежуткам и вдоль сосудисто-нервных пучков являются причиной высокого риска рецидива и необходимости комбинации операции и лучевой терапии (ЛТ).

В нерезектабельных случаях лучевая терапия – единственный метод локального воздействия, дающий пациенту шанс на продление жизни. Морфологический вариант, молекулярно-генетический профиль, локализация и размеры опухоли, коморбидный статус пациента, доступные технологии диагностики и лечения, сложившиеся в клинике традиции – сочетание всех этих факторов определяет выбор схемы лечения.

КОМБИНАЦИЯ ОПЕРАЦИИ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Многие годы продолжается дискуссия об оптимальной последовательности ЛТ и операции. Еще в 2002 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования CAN-NCIC-SR2, показавшего небольшое улучшение общей выживаемости (ОВ) пациентов с СМТ конечностей после неоадъювантной ЛТ в сравнении с адъювантной ЛТ (р=0,0481), хотя локальный контроль (ЛК) оказался сопоставимым. Исследование пришлось завершить досрочно из-за высокого уровня послеоперационных осложнений, связанных с дооперационным облучением: 35% против 17% (р=0,001). В то же время среди получивших неоадъювантную ЛТ риск поздних осложнений тяжелой степени (grade ³ 2) был значимо ниже: фиброзы встречались в 31,5% и 48%, отек в – 15% и 23% и туго-подвижность суставов в – 18% и 23%, соответственно. Позднее, в 2018 году был опубликован метаанализ 16 исследований, подтвердивший большую эффективность неоадъювантной ЛТ в сравнении с адъювантной ЛТ, но, как и в более ранних исследованиях, выше при этом оказался и риск послеоперационных осложнений.

Роль ЛТ в лечении СМТ конечностей стала еще более значимой в эпоху органосохраняющего лечения. В 2018 году Ramey и соавторы публиковали результаты лечения 10 765 пациентов с СМТ конечностей, показавшие преимущество выживаемости после органосохраняющих операций с до- или послеоперационной ЛТ в сравнении с ампутацией. В другом крупном ретроспективном анализе, включавшем 27 969 пациентов с СМТ (National Cancer Database), получивших лечение за период с 2003 г. по 2012 г., радикальная резекция с «чистым краем» (R0) и ЛТ были ассоциированы с улучшением ОВ. Уровень резекций R0 достиг 90% после неоадъювантой ЛТ, что оказалось значимо выше (р <0,001) в сравнении с теми, кто не получил облучение или получил ЛТ после операции: 80% и 75%, соответственно. Несмотря на целый ряд принципиальных преимуществ неоадъювантной ЛТ (Таблица1), высокий риск послеоперационных осложнений объясняет решение большинства хирургов удалить опухоль до облучения.

Своеобразный итог многолетней дискуссии о приоритете до- или послеоперационной ЛТ в 2021 г. подвело Американское общество радиационной онкологии (ASTRO), опубликовав практические рекомендации по лечению СМТ. ЛТ необходима пациентам с локализованными СМТ конечностей и туловища при высоком риске рецидива, определяемом рядом факторов (край резекции, степень злокачественности, размер, локализация и морфология опухоли), среди которых наиболее значимым до операции является ожидаемый, а после операции – подтвержденный близкий или положительный край резекции. Выбор последовательности операции и ЛТ должен определяться на основании оценки характеристик опухоли и пациента. Но для пациентов с локализованными формами сарком конечностей и туловища, имеющих показания к операции, рекомендовано предпочесть неоадъювантное облучение. Операция на первом этапе может быть рекомендована в тех случаях, когда из-за боли или кровотечения необходимо ускорить выполнение хирургического этапа. В случае нерадикальной операции (R1, R2) дополнительное облучение (буст) после операции в дозе 16–20 Гр, хотя и рекомендовано международными экспертами, но эффективность такого воздействия не удалось подтвердить в ретроспективных исследованиях. Последнее обстоятельство свидетельствует о необходимости поиска путей повышения эффективности неоадъювантной ЛТ.

Относительно ретроперитонеальных сарком (ПС) эксперты ASTRO считают необходимым воздержаться от рутинного применения ЛТ, но при высоком риске рецидива следует предпочесть неоадъювантное облучение и в этих случаях.

ЗАБРЮШИННЫЕ САРКОМЫ

Ретроперитонеальные саркомы составляют около 15% всех СМТ. Забрюшинное расположение способствует бессимптомному росту новообразований, нередко достигающих больших размеров, что затрудняет радикальное их удаление. Возможности ЛТ забрюшинных сарком ограничены из-за их больших размеров и близости органов с низкой толерантностью к ионизирующему излучению. Результаты недавно завершившегося европейского рандомизированного исследования EORTC-62092 (STRASS), не выявили статистически значимого улучшения безрецидивной выживаемости при добавлении неоадъювантной ЛТ в дозе 50,4 Гр к операции у пациентов с РПС, хотя улучшение локального контроля все же удалось достичь у пациентов с липосаркомами.

Между тем, в целом ряде крупных ретроспективных исследований получены иные результаты. В одном из наиболее крупных исследований среди 9068 пациентов с РПС неоадъювантная ЛТ (ОР 0,70, p<0·0001) и адъювантная ЛТ (ОР 0,78, p<0·0001) улучшили выживаемость в сравнении одной операцией, а медиана ОВ составила 110 и 89 месяцев, соответственно, и лишь 66 месяцев среди не получивших ЛТ. Следует с осторожностью интерпретировать результаты ретроспективных исследований, но ряд экспертов все же считают необходимым предусмотреть ЛТ до или после операции, поскольку локальные рецидивы преобладают над отдаленными метастазами среди причин смерти пациентов с РПС. В 2015 году группа международных экспертов опубликовала рекомендации по предоперационной ЛТ забрюшинных сарком со стандартной дозой 50,4–50 Гр за 25 фракций.

Вместе с тем, очевидно, что стандартные подходы к лечению СМТ и РПС, в частности, достигли предела своих возможностей.

Пути повышения эффективности и снижения токсичности ЛТ сарком мягких тканей и костей:

1. Эскалация дозы ЛТ с применением современных технологий: лучевая терапия с модуляцией интенсивности (ЛТМИ), стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ), интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ), брахитерапия (БТ) и адронная терапия.
2. Применение различных вариантов радиомодификации для повышения эффективности лечения без увеличения дозы, а в ряде случае, со снижением дозы ЛТ.
3. Персонализированный выбор параметров ЛТ на основании оценки индивидуальной радиочувствительности.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫХ САРКОМ

Первый опыт самостоятельной лучевой терапии СМТ был опубликован в конце 1980-х годов. Tepper и соавторы сообщили о лечении 51 пациента с нерезектабельными СМТ с дозой 64–66 Гр. 5-летний ЛК и ОВ составили 33% и 25%, соответственно. Доза ³ 64 Гр (5-летний ЛК достиг 44%) и меньший диаметр опухоли были ассоциированы с более высоким ЛК.

С высоты современных прецизионных технологий понятны риски осложнений, связанных с устаревшими технологиями облучения. Что изменилось в лечении СМТ в эру 3-D конформной ЛТ и ЛТМИ? Наибольший опыт 3-D конформной ЛТ нерезектабельных СМТ принадлежит Kepka и соавторам. Результаты ЛТ с медианой дозы 64 Гр у 112 пациентов были опубликованы еще в 2005 г. пятилетний ЛК и ОВ оказались несколько выше в сравнении с исследованиями предшествующих лет и достигли 45% и 35%, соответственно. Среди получивших ЛТ с дозой более и менее 63 Гр пятилетний ЛК составил 60% против 22%, а пятилетняя ОВ достигла 52% против 14%, соответственно. Больше шансов прожить без рецидива пять лет имели пациенты с опухолью менее 5 см или 5– 10 см, пятилетний ЛК составил 51% и 45%, соответственно, и лишь 9% в тех случаях, когда максимальный размер опухоли превышал 10 см. Тяжелые осложнения встречались в 14% и были ассоциированы с дозой ³68 Гр. Вероятно, самостоятельная ЛТ способна обеспечить длительный локальный контроль и продлить жизнь пациентов, особенно при небольших размерах опухоли. Вместе с тем, достигнутый эффект от облучения и совершенствование хирургических технологий повышают шансы на удаление опухоли, ранее считавшейся нерезектабельной.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ С МОДУЛЯЦИЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ

Переход от 3-D конформной ЛТ к лучевой терапии с модуляцией интенсивности (ЛТМИ) и визуальным контролем позволил достичь большей конформности – необходимое условие повышения эффективности и снижения токсичности ЛТ. O’Sullivan и соавторы сообщили о снижении риска послеоперационных осложнений у пациентов с СМТ нижних конечностей с 43% до 30% после неоадъювантной ЛТМИ благодаря ограничению дозы в прилежащих здоровых тканях, включая кожу в зоне предстоящей операции. В последующем исследовании II фазы RTOG 0630 удалось оценить преимущества неоадъювантной ЛТМИ с визуальным контролем у пациентов с СМТ конечностей, в том числе за счет сокращения отступов для клинического объема до 2–3 см по длине и 1–1,5 см по ширине для опухолей низко– и высокозлокачественных, соответственно, при этом отступ для планируемого объема ограничили 5 мм. За два года наблюдения не было случаев краевых рецидивов, что подтвердило правильный выбор объема облучения, а частота поздних осложнений grade ³2 составила всего 10,5%. Перспективы снижения послеоперационных осложнений после ЛТМИ способствуют медленному, но все же ощутимому росту популярности неоадъювантной ЛТ.

Преимущества ЛТМИ позволили сделать важный шаг и в направлении безопасной эскалации дозы за счет подведения дополнительной энергии излучения к ограниченному объему высокого риска, где можно ожидать рецидив заболевания. Такая проблема наиболее часто возникает при больших и погранично резектабельных РПС.

Bossi и соавторы первыми высказали идею о дополнительном облучении части забрюшинной опухоли, прилежащей к задней брюшной стенке, превертебральной фасции и крупным сосудам. Позднее Tzeng и соавторы реализовали эту идею за счет одновременного буста с эскалацией дозы от 45 Гр на весь объем опухоли до 57,5 Гр за 25 фракций на объем высокого риска. Последующие усилия были направлены на достижение консенсуса между радиационными онкологами и хирургами в идентификации объема высокого риска. Вместе с тем, при локализации опухоли в верхних отделах брюшной полости подобный подход трудно реализуем из-за близости структур с низкой толерантностью к ионизирующему излучению (поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка).

Эскалация дозы при ЛТМИ лимитирована в ряде случаев толерантностью здоровых тканей, этого ограничения лишены такие технологии, как интраоперационная лучевая терапия электронами (ИОЛТ) и интраоперационная брахитерапии (БТ) с различной мощностью дозы. Результаты Европейского анализа демонстрируют достижение пятилетнего ЛК в 86% в группе неблагоприятного прогноза при РПС (29% нерадикальных резекций R1) с хорошим функциональным результатом после неоадъювантной ЛТ с медианой дозы 45 Гр и ИОЛТ в дозе 12 Гр. Комбинация 45–50 Гр при неоадъювантном облучении и ИОЛТ с дозой 12–15 Гр эквивалентно 70–80 Гр конвенционального фракционирования, что весьма значимо для снижает риск рецидива. ИОЛТ может быть рекомендована при нерадикальных резекциях R1 и R2 сарком мягких тканей конечностей и забрюшинного пространства. Что касается БТ, то в самостоятельном варианте данный вариант доставки дозы уступил ЛТМИ в достижении локального контроля, но может иметь преимущества при повторном облучении рецидивов СМТ.

АДРОННАЯ ТЕРАПИЯ СМТ

Лучевая терапия тяжелыми частицами – протонами, ионами углерода, открыла новые возможности лечения радиорезистентных новообразований. Imai и соавторы сообщили о ЛТ ионами углерода у 128 пациентов с нерезектабельными СМТ конечностей с медианой дозы 70.4 ГрЕ (эквивалент Грей) за 16 фракций с достижением пятилетнего ЛК и ОВ в 65% и 46%, соответственно. Поздние повреждения grade (степень тяжести) ³ 3 зафиксированы только в 3%. Ожидаемо выше оказались результаты при липосаркомах, пятилетний ЛК достиг 90%. Значительно хуже результаты при злокачественных шванномах, недифференцированных и синовиальных саркомах, пятилетний ЛК составил всего 42%, 66% и 52%, соответственно.

Cuccia и соавторы в 2020 г. опубликовали результаты ЛТ СМТ и костных сарком ионами углерода с медианой дозы 73.6 ГрЕ за 16 фракций (4 фракции в неделю). Не было ранней токсичности grade >2, поздняя токсичность ограничилась нейропатией grade 3 в 4%. трехлетний ЛК составил 67,4%, трехлетняя ОВ достигла 64%. Больший объем опухоли, и, как следствие, больший визуализируемый объем (GTV) оказался значимым предиктором локальных рецидивов (ЛР), p=0.04. Локальный контроль был хуже при GTV> 1000 мл (p=0.0010). Объем опухоли – важный прогностический фактор и при костных саркомах. В 2020 г. Smolle и соавторы опубликовали систематический обзор, включающий 87 публикаций, подтвердивший, что терапия протонами или тяжелыми ионами при нерезектабельных или нерадикально удаленных костных саркомах, включая остеосаркомы, позволяет обеспечить высокий ЛК, особенно при небольших локализованных опухолях. Исключение составляют саркомы Юинга, для которых стандартом локальной терапии остается конвенциональная ЛТ.

Применение модулированной интенсивности при протонной терапии (ПТМИ) позволило суммировать преимущества этих технологий. В исследовании I фазы 11 пациентов с РПС получили ПТМИ с дозой 50,4 ГрЕ на весь объем опухоли с одновременным бустом 2,15, 2,20 и 2,25 ГрE за фракцию до суммарной дозы на край высокого риска 60,2, 61,6 и 53,0 ГрE, соответственно. При медиане наблюдения 18 месяцев не было локальных рецидивов, ранняя токсичность была умеренной. Важное преимущество терапии тяжелыми частицами, реализуемое за счет пика Брегга и большей биологической эффективности в сравнении с фотонным излучением, позволяет рассчитывать не только на повышение эффективности, но и снижение токсичности ЛТ.

Группа японских специалистов, во главе с Komatsu изучили качество жизни 61 пациента с нерезектабельными СМТ и костными саркомами, получивших ЛТ ионами углерода со средней дозой 70,4 ГрЕ за 16 фракций с ограничением дозы до 67,2 ГрЕ и 64 ГрЕ за 16 фракций при хордомах крестца и вертебральных/паравертебральных саркомах, соответственно. Большинство сарком локализовалось в области туловища, таза и забрюшинного пространства, где чаще всего возникают трудности с радикальным удалением опухоли. трехлетняя ОВ и ЛК составили 87,8% и 83,8%, соответственно, с сохранением функции и хорошим качеством жизни. Авторы отметили улучшение качества жизни и общего статуса по завершению лечения, что контрастирует с ухудшением качества жизни из-за токсических реакций после химиотерапии и конвенциональной ЛТ. Не было поздних осложнений grade ³3, за исключением одного случая тяжелого остеомиелита.

Полученные результаты позволяют говорить о терапии ионами углерода и протонами как о стандарте лечения нерезектабельных сарком мягких тканей и костей, но для большей уверенности в безопасности и эффективности адронной терапии требуется длительное наблюдение.

ГИПОФРАКЦИОНИРОВАНИЕ И СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ЛТ

По мере внедрения в клиническую практику современных прецизионных технологий ЛТ растет интерес к режимам с укрупненными разовыми дозами, позволяющим сократить продолжительность лечения и имеющим радиобиологическое преимущество при облучении новообразований со значением соотношения летальных и сублетальных повреждений α/β менее 10 Гр, к таковым относятся и СМТ.

Kubicek и соавторы одними из первых представили опыт предоперационной стереотаксической ЛТ (исследование II фазы) у 13 пациентов с СМТ конечностей. Пациенты имели опухоли с медианой длины 7,5 см при максимальном размере – 16 см, большинство пациентов получили 35 Гр за 5 фракций с отсроченной операцией. Отступ от видимых границ опухоли (GTV) составил 0,5 см радиально и 3 см продольно, максимальная доза на кожу была ограничена 46 Гр, а медиана составила 41 Гр. Лишь у двух пациентов была острая кожная токсичность grade 3, разрешившаяся к моменту операции и 4 случая ожидаемых послеоперационных осложнений. Некроз в опухоли определялся в 10–95%, медиана составила 60%. При медиане наблюдения 279 дней диагностирован 1 случай локального рецидива.

В польском исследовании (Polish Sarcoma Study Group) у 32 пациентов с миксоидной липосаркомой, получивших 3-D конформную ЛТ в дозе 25 Гр за 5 фракций по 5 Гр (биологическая эффективная доза соответствует 37,5 Гр) с немедленной операцией, пятилетний ЛК и ОВ составили 90% и 68%. В последующем исследовании II фазы был применен аналогичный режим ЛТ, но с отсроченной операцией. Несмотря на размеры опухоли 10–15 см (медиана составила 13 см) ранняя и поздняя токсичность оказались низкими, но послеоперационные осложнения имели место в 37,9%. При медиане наблюдения 27 месяцев не было случаев локальных рецидивов.

Отсутствие рандомизированных исследований не позволяет выбрать оптимальную схему гипофракционирования в качестве альтернативы конвенциональной ЛТ. В этой связи весьма важной представляется попытка Haas и соавторов сопоставить достигнутый локальный контроль с величиной биологической эффективной дозы (БЭД) при различных режимах гипофракционирования, примененных в ряде известных клинических исследований. Удалось установить, что локальный контроль был хуже после ЛТ в режиме 5 × 3,5 Гр, что эквивалентно 21,8 Гр БЭД (для значения α/β для сарком мягких тканей равном 4 Гр). В то же время в интервале значений БЭД от 28 Гр до 50 Гр (значения БЭД для α/β = 4 Гр: 8 × 3,5 Гр = 35 Гр; 10 × 3,5 Гр = 43,75 Гр; 5 × 5 Гр =37,5 Гр; 10 × 3 Гр = 35 Гр) зависимость ответа опухоли от величины дозы может быть незначительной. В этой связи авторы посчитали перспективным снижение дозы предоперационной ЛТ, особенно в сочетании с различными вариантами радиосенсибилизации, для снижения риска послеоперационных осложнений без ухудшения ЛК. В истории ЛТ неоднократно предпринимались попытки преодолеть радиорезистентность сарком за счет различных радиомодифицирующих методов, ниже приведены наиболее перспективные варианты.

РАДИОСЕНСИБИЛИЗАЦИЯ НАНОЧАСТИЦАМИ ГАФНИЯ

В исследовании I фазы Bonvalot и соавторы отметили усиление повреждающего воздействие фотонов в пределах опухоли, инфильтрированной наночастицами гафния, элемента с высоким атомным числом, без усиления токсичности в прилежащих тканях. Это послужило основанием для проведения исследований II–III фазы. Было рандомизировано 180 пациентов с СМТ туловища и конечностей, кроме пациентов с опухолями передней брюшной стенки и объемом опухоли более 3000 мл. Все получили предоперационное облучение в дозе 50 Гр. В исследуемой группе началу лучевой терапии предшествовало насыщение опухоли оксидом гафния (NBTXR3) в концентрации 53,3 г/л, что привело к увеличению частоты полных патоморфологических ответов (pCR) с 8% до 16% (p=0,044) и резекций с «чистым» краем (R0) с 64% до 77% (p=0,042) без увеличения токсичности. Послеоперационные осложнения grade 3–4 встречались в 9 % в обеих группах. Введение гафния в опухоль сопровождалось болями и гипотензией, но реакции grade 3–4 встречались в единичных случаях. Необходимо дождаться отдаленных результатов, но не исключено, что применение наночастиц станет новым стандартом лечения СМТ с объемом опухоли до 3000 мл.

ТЕРМОРАДИОТЕРАПИЯ

В настоящее время гипертермия (ГТ) нашла применение в неоадъювантном и паллиативном лечении СМТ одновременно с химиотерапией. Вместе с тем, известен радиомодифицирующий эффект ГТ, что позволяет надеяться на повышение эффективности облучения без эскалации дозы. Сравнивая результаты терморадиотерапии у 60 пациентов с СМТ конечностей с историческим контролем, Aiba и соавторы отметили высокий локальный контроль, позволивший в группе высокого риска сохранить конечность в 100%, что, впрочем, не повлияло на показатели пятилетней ОВ. Spałek и соавторы сообщили о результатах региональной ГТ у 30 пациентов с нерезектабельными или маргинально резектабельными СМТ конечностей, которым провели 148 сеансов ГТ в процессе ЛТ в режиме гипофракционирования (28–35 Гр за 8–10 фракций). В последующем удалось выполнить радикальную операцию R0 13 пациентам. однолетняя выживаемость без локальной прогрессии составили 93%.

Терморадиотерапия может быть рекомендована пациентам с местнораспространенными СМТ, имеющим противопоказания к ХТ и в отдельных случаях повторного облучения рецидивов СМТ. Однако проблемы термометрии, достижения равномерного распределения температуры в больших новообразованиях, как и отсутствие представления об оптимальном режиме ЛТ при ГТ, препятствуют широкому распространению данной технологии.

СИСТЕМНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНАЦИИ С НЕОАДЪЮВАНТНОЙ И САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ ЛТ

Удаление небольших опухолей с негативным краем обеспечивает высокий ЛК, но для пациентов группы высокого риска (высокозлокачественные саркомы, опухоли более 8 см, неадекватный объем операции, рецидивная опухоль) необходимо более агрессивное локальное и системное воздействие. В исследовании RTOG 9514 (Radiation Therapy Oncology Group) последовательная химиотерапия по схеме MAID (Месна, Доксорубицин, Ифосфамид, Дакарбазин) и ЛТ с редукцией дозы до 44 Гр, подводимой за два этапа, позволили достичь полного патоморфологического ответа в 27%. Токсичность при этом оказалась высокой: 83% осложнений grade 4 и 5% – grade 5. Кроме того, пятилетние результаты показали высокий уровень рецидивов (22,2%) и ампутаций (9%). Снижение дозы ЛТ, перерыв в облучении и последовательная, а не одновременная с облучением, ХТ, вероятно, не позволили реализовать в полной мере возможности химиолучевой терапии (ХЛТ). Во всяком случае в ряде исследований I–II фазы проведение ЛТ с различным фракционированием одновременно с ХТ позволило достичь высокого ЛК, но высоким оказался и риск осложнений (Таблица 2).

Химиолучевая терапия оправдана у пациентов с СМТ высокого риска, погранично резектабельных или нерезектабельных, но из-за отсутствия рандомизированных исследований III фазы такой подход имеет низкий уровень доказательности (категория 2В).

Ангиогенез играет важную роль в развитии и метастазировании СМТ, что послужило основанием для совместного применения ЛТ с ингибиторами ангиогенеза и тирозинкиназ в расчете на синергизм их действия. Эффективность ЛТ на фоне таргетной терапией Бевацизумабом, Сорафенибом, Сунитинибом изучена в исследованиях I–II фазы. Первые результаты обнадеживают, в большинстве исследований удалось достичь высокого уровня pCR, но вновь высокой оказалась и токсичность (Таблица 3). Серьезные послеоперационные осложнения при одновременном применении ингибиторов тирозинкиназ и ЛТ встречаются в 20–38%.

Очевидна необходимость дальнейших исследований и оценка отдаленных результатов, но уже сегодня препараты из группы ингибиторов тирозинкиназ рекомендованы к применению в определенных клинических ситуациях и в рамках клинических исследований при распространенных и метастатических СМТ.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОЛИГОМЕТАСТАЗАХ

Значимое влияние на выживаемость пациентов с СМТ оказывает отдаленное метастазирование, встречающееся в 25–40%. Наиболее часто метастазы поражают легкие, реже кости, печень и головной мозг. Системная терапия является стандартом лечения распространенных стадий, но появляется все больше доказательств преимущества локального аблативного лечения при олигометастатической болезни, под которой понимают наличие одиночных метастазов (от 1 до 5 и до трех в одном органе).

Стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ) за счет укрупненных фракций обеспечивает больший биологический эффект в сравнении с конвенциональной ЛТ, что позволяет добиваться полного разрушения небольших новообразований. Пациентам с одиночными метастазами такое аблативное воздействие позволяет продлить жизнь.

В 2017 г. были опубликованы результаты крупного обзора (METASARC), включавшего 2165 пациентов с метастазами СМТ, показавшие увеличение ОВ при локальном воздействии на одиночные метастазы, будь то операция, ЛТ или радиочастотная абляция (РЧА).

В исследовании Falk и соавторов 164 из 281 пациента с олигометастазами СМТ получили аблативное лечение, включая ЛТ с минимальной эквивалентной дозой (EQD2) равной 50 Гр, в результате чего медиана ОВ выросла до 45 месяцев и составила лишь 13 месяцев среди пациентов без локального лечения. У пациентов с метастазами в легкие высокие показатели ЛК при низкой токсичности получены при СТЛТ с биологической эффективной дозой ³100 Гр (Таблица 4).

Более того, в систематическом обзоре, включавшем 21 исследование и 1306 пациентов с метастазами в легкие СМТ, опубликованном Tetta и соавторами в 2020 г., сообщается о сопоставимых показателях медианы выживаемости после метастазэктомии и СТЛТ – 47 против 48 месяцев и лишь три случая токсичности grade ³3 после СТЛТ.

Высокий ЛК при СТЛТ метастазов сарком мягких тканей свидетельствует о возможности преодоления радиорезистентности последних и возможных перспективах в лечении небольших первичных новообразований. Pomp и соавторы в 2021 г. сообщили о первом опыте стереотаксической МРТ-управляемой, адаптивной ЛТ (SMART) у 58-летнего пациента с рецидивом кардиальной саркомы с подведением 60 Гр за 12 фракций в течение 4 недель с достигнутой стабилизацией на протяжении последующих 6 месяцев. Облучение в режиме гипофракционирования позволяет достичь уровня биологической эффективной дозы, недоступного при обычном фракционировании (Таблица 5).

В настоящее время Висконсинский университет в Мадисоне (США) проводит исследование II фазы для оценки эффективности СТЛТ с дозой 60 Гр за 3–8 фракций у пациентов с первичными нерезектабельными саркомами или их метастазами, объем которых, по мнению лечащего врача, позволяет применять укрупненные фракции (NCT03972930). ЛТ укрупненными фракциями становится все более популярной в лечении опухолей различных локализаций, но преимущества СТЛТ связывают не только с возможностью подведения аблативных доз, но и с иммуномодулирующим эффектом больших доз.

КОМБИНАЦИЯ ИММУНОТЕРАПИИ И ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

Иммуномодулирующие эффекты ЛТ, связанные с освобождением в процессе облучения большого количества опухолевых антигенов, стимулирующих дендритные клетки, активирующих Т лимфоциты, с изменением микроокружения опухоли, заложили основу для комбинации ЛТ и иммунотерапии. Кроме того, СМТ экспрессируют большое количество опухолевых антигенов и, в этой связи, являются идеальной моделью для иммунотерапии. Основными точками приложения иммунотерапии могут стать дендритные клетки, раково-тестикулярные антигены, рецепторы PD 1 и лиганды PDL.

В университетской клинике Цюриха (University Hospital Zurich) ретроспективно проанализировали экспрессию 35 генов, связанных с иммунным ответом в образцах опухоли от 38 пациентов с СМТ до и после облучения. Усиление экспрессии раково-тестикулярных антигенов, подавление иммунных супрессоров в опухоли наблюдалось лишь среди пациентов, проживших более трех лет, что по мнению Sharma и соавторов, является основанием для сочетания ЛТ и иммунотерапии. В 2012 и 2015 гг. опубликованы первые результаты ЛТ с одновременным введением дендритных клеток в опухоль у 18 пациентов с высокозлокачественными СМТ >5 см с последующей операцией. Опухоль-специфический иммунный ответ длительностью от 11 до 42 недель был выявлен у 9 пациентов, ОВ этих пациентов оказалась значимо выше, в сравнении с теми, кто не имел такого ответа. Комбинация ЛТ с внутриопухолевыми инъекциями онколитических вирусных частиц, таких как T-VEC (NCT02453191), или аутологичных дендритных клеток (NCT01347034) в настоящее время изучаются в исследованиях I/II фазы (NCT03092323, NCT03116529).

В предстоящем десятилетии комбинация ЛТ и иммунотерапии может стать новой терапевтической стратегией для пациентов с радиорезистентными новообразованиями.

ПЕРСОНАЛИЗАЦИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ СМТ

Успехи радиобиологии и современные технологии ЛТ способствовали развитию персонализированного подхода, основанного на отборе наиболее чувствительных к облучению пациентов и выборе оптимальных параметров облучения. В Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) опираясь на ретроспективные сведения о результатах лечении без ЛТ 684 пациентов с СМТ конечностей разработали номограммы для оценки риска ЛР. Среди пациентов самой неблагоприятной прогностической группы (возраст более 50 лет, опухоли более 5 см с близким или позитивным краем, неблагоприятный морфологический подтип) пятилетний локальный контроль без ЛТ составил 53%. Вероятно, у этих пациентов ЛТ была бы избыточной. В то же время среди получивших ЛТ вероятность локального рецидива составляет 10–15%, следовательно, лишь у 30–40% пациентов с СМТ проведение ЛТ дает преимущество в локальном контроле. Проблема заключается в индивидуальной оценке радиочувствительности до начала лечения.

Среди всего многообразия СМТ встречаются морфологические формы более и менее радиочувствительные. Если частота полных патоморфологических ответов после неоадъювантной ЛТ у пациентов с СМТ составляет в среднем 8–10%, то для миксоидных липосарком показатель pCR может достигать 65–100%. В исследовании II фазы (DOREMY) пациенты с миксоидной липосаркомой получили неоадъювантную ЛТ в дозе 36 Гр за 18 фракций по 2 Гр. Выраженный патоморфологический ответ достигнут в 90%, а поздние осложнения grade ³2 составили всего 14%, что ниже 37% в историческом контроле. Однако влияние морфологических и клинических факторов может оказаться менее значимым при оценке молекулярно-генетического статуса. Yang и соавторы на основании изучения генетического профиля пациентов с СМТ, используя индекс радиочувствительности, оценили значение α/β, дозу облучения, скорректированную на геном (GARD) и биологическую эффективную дозу. Это позволило выделить когорты высоко и конвенционально радиорезистентных пациентов. Пациенты из когорты высоко радиорезистентных имели более низкий ответ на ЛТ (2,4% против 19,4%), более низкий 5-летний ЛК (76,5% против 90,8%) и более низкое значение α/β (3,29 Гр против 5,98 Гр). Для этой субпопуляции значение БЭД при α/β=3,29 должно быть ³97 Гр, что соответствует дозе >60 Гр при конвенциональном фракционировании. Такой подход, по мнению авторов, позволит рассчитывать индивидуальную эффективную дозу облучения и оптимальный режим фракционирования.

Идентификация молекулярно-генетического профиля и биологического подтипа позволила совершить прорыв в лечении рака молочной железы и является необходимым условием реализации принципа персонализированного лечения пациентов с СМТ.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ КОСТНЫХ САРКОМ

Саркомы костей (СК) отличаются агрессивным течением и ранним метастазированием, что ограничивает возможности локальных методов. ЛТ может применяться как один из этапов многокомпонентного лечения, как правило адъювантно, после нерадикальной операции R1 и R2 или самостоятельно при нерезектабельных опухолях и метастазах с паллиативной целью. Для достижения высокого локального контроля рекомендован уровень доз ³70 Гр с применением высокопрецизионных технологий ЛТ (ЛТМИ, СТЛТ) или адронной терапии. Исключение составляет саркома Юинга – самая агрессивная из всех сарком, но и наиболее чувствительная к ХТ и ЛТ. ЛТ при саркоме Юинга может применяться одновременно или по завершению ХТ в дозе 45 Гр с дополнительным бустом до 60 Гр или в комбинации с операцией, чаще адъювантно при высоком риске рецидива. При диссеминированной саркоме Юинга облучение всех метастатических очагов, как и облучение всех легких при метастатическом их поражении, может увеличить выживаемость без прогрессирования, особенно в тех случаях, когда получен хороший ответ на ХТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Следует признать, что лучевая терапия играет все большую роль в мультимодальном лечении сарком мягких тканей и костей. Современные технологии ЛТ (ЛТМИ, СТЛТ, адронная терапия), доступные сегодня и в России, значительно расширили возможности метода в достижении высокого локального контроля и снижении токсичности лечения.

Аблативную СТЛТ можно рассматривать как альтернативу операции у пациентов с олигометастазами сарком, а достигнутый при этом высокий локальный контроль послужил основанием для применения высокопрецизионных технологий с гипофракционированием при облучении первичных либо рецидивных опухолей. Но наиболее часто ЛТ применяется в комбинации с операцией при первичных саркомах мягких тканей. Несмотря на существующие рекомендации проводить облучение до операции, в отечественной практике принято послеоперационное облучение. Такая тактика оправдана в ряде случаев, но ограничивает применение радиомодифицирующих факторов и повышает риск поздних осложнений. Возможно, лечение пациентов с СМТ в специализированных центрах позволило бы изменить сложившуюся практику.

Повышение эффективности лучевой терапии СМТ без эскалации дозы, что особенно важно при больших новообразованиях, возможно за счет одновременного применения факторов, усиливающих повреждающее действие ионизирующего излучения. Среди всех вариантов радиомодификации сочетание ЛТ с таргетной терапией и иммунотерапией представляется наиболее перспективным, но требует дальнейшего изучения.

Все больше доказательств необходимости адаптации лучевой терапии в соответствии с гистологическим подтипом и молекулярно-генетическим профилем сарком. Преимущества современных технологий ЛТ и персонализированного подхода могут быть реализованы наиболее полно в крупных специализированных центрах. Концентрация пациентов с саркомами мягких тканей и костей в крупных онкологических клиниках, располагающих опытом и возможностью проведения полного цикла лечения, является приоритетной задачей на пути улучшения результатов лечения этой непростой категории пациентов.

Автор: Шарабура Т.М., к.м.н., заведующая радиотерапевтическим отделением СПбКНПЦСВМП(о), доцент кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Минздрава России.