ТЕРАПИЯ ALK-ПОЗИТИВНОГО НМРЛ

Моисеенко Федор Владимирович, онколог, химиотерапевт, заведующий онкологическим отделением биотерапии, д.м.н., врач высшей квалификационной категории, ГБУЗ «Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, выступил с докладом на тему «Терапия ALK-позитивного НМРЛ: первый шаг определяет прогноз».

«Прежде чем перейти к разговору о ALK-позитивном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), который является предметом моего сегодняшнего выступления, мне хотелось бы сказать несколько слов о том обсуждении, которое было инициировано в рамках предыдущей секции. И для того, чтобы сделать какой-то переход к ALK-позитивному раку легкого, я не могу не напомнить вам о EGFR-позитивном НМРЛ и применении адъювантной терапии Осимертинибом.

На настоящий момент мы имеем выдающиеся результаты безрецидивной выживаемости. Вопрос в том, будут ли они как-то транслироваться в увеличение общей выживаемости. И это тот вопрос, на который ответа пока нет, и когда мы его получим - вопрос открытый. Поэтому те данные, которые сейчас есть в отношении предоперационного использования иммунотерапии, в частности, при НМРЛ или при опухолях, значительно более чувствительных к иммунотерапии, таких, например, как опухоли желудка или опухоли толстой кишки. С моей точки зрения, вопрос о том, как это всё будет влиять на общую продолжительность жизни, остается на самом деле не закрытым до настоящего момента. Другое дело, что эта возможность достижения такой большой частоты полных патоморфологических регрессов вне всякого сомнения открывает и для этих, обычно нечувствительных к лекарственной терапии и не очень чувствительных к лучевой терапии, опухолей возможности для «Watch & Wait» методик, которые, как мы знаем, активно применяются, например, при раке прямой кишки.

Когда мы получим какие-то намеки на то, что неоадъювантная иммунотерапия, полный патоморфоз и операция, и неоадъювантная иммунотерапия, полный патоморфоз без операции, станут хоть как-то похожи между собой по результатам, ответа на этот вопрос нет.

Этот доклад спонсирован компанией «Р-Фарм». И это принципиально важно, потому что в результате законодательных изменений, которые есть на настоящий момент, на нашем рынке появляются возможности для получения пусть и перепроизведенных, но все-таки наших собственных препаратов, и это имеет, как мне кажется, принципиальное значение, в том числе для того, чтобы нам двигаться дальше и создавать самим препараты уже не третьего, а четвертого и будущих поколений, например, ингибиторов ALK, ингибиторов EGFR, иммунотерапевтических препаратов и прочих. Мне кажется, что будущее каждой страны зависит от таких возможностей создания новых препаратов. Во всяком случае, в нашей конкретной нозологической форме», - так начал свой доклад уважаемый Федор Владимирович.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ПАЦИЕНТОВ С ALK+НМРЛ

Опыт последних 10 лет показал, что пациенты НМРЛ c транслокациями ALK - это отдельная группа пациентов с НМРЛ, которых довольно несложно идентифицировать. Как правило, это необычно молодые пациенты 17-25 лет и старше. Чаще всего эти пациенты никогда не курили и у большинства из них имеет место аденокарцинома легкого.

Из последних наблюдений, которые сделаны в рамках широкого профилирования большого числа молекулярных нарушений, видно, что иногда (не чаще 1-2%) плоскоклеточные аденокарциномы могут фенотипически становиться полностью похожими на опухоли плоскоклеточной природы. И это требует от нас перехода от парадигмы, когда мы тестировали только аденокарциному легкого, к парадигме, когда мы должны тестировать и плоскоклеточные опухоли, возникшие у никогда не куривших пациентов. Потому что в небольшом проценте случаев это может быть аденокарцинома, фенотипически, даже на гистохимическом уровне, похожая на плоскоклеточный рак. И, соответственно, неидентификация 1-2-3 пациентов, с точки зрения выживаемости существенных изменений не сделает. Но для таких пациентов это решение будет принципиально и оно будет определять продолжительность их жизни.

На помощь в плане тестирования молекулярно-генетических нарушений постепенно интегрируются аналогичные методики и для опухолей толстой кишки, и для опухолей молочной железы. Это наиболее актуально в настоящий момент для опухоли легкого.

СЕКВЕНИРОВАНИЕ ДНК ДЛЯ ПОИСКА ТРАНСЛОКАЦИЙ ALK (BFAST)

Недавно вышла статья о том, что циркулирующая опухолевая ДНК, которая не уменьшается на фоне неоадъювантной терапии, предсказывает неблагоприятный исход после хирургического лечения. Может быть, через какое-то время мы придем к тому, что будем наблюдать за циркулирующей опухолевой ДНК на фоне 2-4 циклов иммунотерапии до операции, и в зависимости от этого принимать решение об операции. Или о проведении в качестве адъювантного какого-то другого варианта лечения, что может изменить прогноз пациентов. Уже известны такие прецеденты – это триплнегативный рак молочной железы, HER2-позитивный рак молочной железы, когда в случае недостижения полного регресса мы переходим на другой вариант терапии.

Нам посчастливилось участвовать в исследовании BFAST. Это было очень интересное и очень удобное исследование для врачей. Оно было важным не только потому, что нам удалось идентифицировать много пациентов, которые подошли конкретно в это исследование. Мы принимали участие в когорте, где оценивался уровень мутационной нагрузки на основании исследования циркулирующей опухолевой ДНК, и затем пациенты рандомизировались либо в группу химиотерапии, либо в группу с Атезолизумабом. Нам так и не позволили начать терапию этим пациентам Атезолизумабом, но в конечном итоге эта подгруппа оказалась негативной. То есть на основании мутационной нагрузки 16 мутации на микоплазму, мы не можем разделить две группы пациентов, которые будут чувствительны или не будут чувствительны к иммунотерапии, поэтому конкретно этот критерий остался за кадром.

Тем не менее, участие в этом исследовании для нас было интересно тем, что 5 из 6 пациентов, у которых выявлена мутация BRAF (при НМРЛ - это редкие мутации), были выявлены именно в рамках этого исследования. Единственная пациентка с транслокацией ROS1, которая получает сейчас Энтректиниб, была тоже выявлена в рамках этого исследования.
Что касается пациентов с транcлокациями ALK, они точно тоже принимали участие в этой работе, точно так же сейчас у нас есть возможность наблюдать эти транслокации при исследовании циркулирующих опухолевых нуклеиновых кислот.

Исследование подтвердило приблизительную частоту транслокаций, которую мы знали и раньше – около 4-5%. Любопытно, что опять была подтверждена общая концепция о том, что наиболее частым партнером для транслокации ALK является EML4. Но кроме него существуют и много других, и это не позволяет нам зацикливаться на исследовании конкретного сочетания EML4/ALK, требуется изучать значительно большее число партнеров.

Важно сказать, что мутационная нагрузка опухоли с траслокациями ALK относительно прочих опухолей была невысокой – всего 2 мутации на мегабаз. Это минимальное количество мутаций, что и определяет относительно невысокую эффективность иммунотерапии и пока ее неприменимость у пациентов с активирующими мутациями в целом и, в основном, с транслокациями ALK, которые еще менее чувствительны, чем прочие пациенты.

Важнейшим наблюдением, которое было сделано в рамках исследования - это выявление сочетанных мутаций. В частности, TP53 явилась одной из самых частых вариантов молекулярных нарушений, которые выявлялись при опухоли легкого, при опухолях с мутациями EGFR и, как оказалось, при опухолях с транслокациями ALK. Уже сейчас есть основания предполагать, что коммутационный статус при опухолях с мутациями определяет прогноз пациента, и, к сожалению, довольно часто определяет его в неблагоприятную сторону.

ВОЗМОЖНОСТИ ПЕРВОЙ ЛИНИИЙ ТЕРАПИИ НМРЛ

Несмотря на то, что пациентов с транслокациями ALK примерно в 3 или в 4 раза меньше, чем больных с мутациями EGFR, пройден огромный путь, и количество опций, которые есть в настоящий момент, довольно велико.

Первое исследование – это работа «Кризотиниб против химиотерапии». Сначала это было исследование первой фазы, которое расширилось до второй фазы. В рамках третьей фазы было проведено сравнение Кризотиниба и химиотерапии в первой линии у пациентов с транслокациями ALK. Не было ни одного сомнения в том, что эффективность тирозинкиназных ингибиторов первой линии выше, чем эффективность химиотерапии. В целом, это подтвердила частота объективных ответов и время до прогрессирования: они были выше в группе у пациентов, которые получали Кризотиниб, несмотря на то, что это не селективный ингибитор ALK.

К сожалению, данные, полученные в отношении общей выживаемости, устроили далеко не всех, поэтому движение в направлении селективного блокирования транслокаций ALK было продолжено.

Первым преингибитором второго поколения, который был уже разработан с учетом знаний о вариантах этих транслокаций и их роли в патогенезе отдельного вида опухоли легкого, стал Церитиниб. Препарат на тот момент был изучен точно так же против химиотерапии, и это сослужило ему дурную службу. Потому что долгое время врачи не знали, как же соотносить результаты исследования ASEND-4 (первая линия Церинитиб против химиотерапии) с данными других ингибиторов второго поколения – Алектинибом, Бригатинибом и в будущем, возможно, Лорлатинибом тоже. Тем не менее, второй особенностью этого препарата было то, что он был более токсичен, чем таргетные препараты, и, в первую очередь, это касалось токсичности в отношении желудочно-кишечного тракта. Поэтому было проведено исследование, которое показало, что фактически в 2 раза меньшая доза по своей эффективности эквивалентна высокой дозе. И, наконец, чуть более новые ингибиторы второго поколения Алектиниб (исследование от ALEX) и Бригатиниб (исследование от ALTA1L) задали новую парадигму для лечения пациентов с транслокациями ALK.

Так выглядят кривые времени без прогрессирования для больных в исследовании PROFILE 1014. Это были выдающиеся для своего времени результаты, потому что транслокации ALK явились вторым вариантом молекулярных нарушений, при котором оказалось, что использование таргетных препаратов эффективнее, чем использование химиотерапии. Это был очень значимый прорыв для всех пациентов.

Так выглядят кривые времени без прогрессирования для Церитиниба, ингибитора уже второго поколения. По ним видно, что время без прогрессирования довольно значимо – 16,6 месяцев. Это фактически в два раза выше, чем аналогичные показатели для химиотерапии, которые соответствуют показателям исследования PROFILE 1014.

Оказалось, что ингибитор второго поколения Церитиниб эффективен и в отношении изменений в головном мозге. Он позволяет довольно эффективно их блокировать, но, к сожалению, полученные показатели в отношении изменений в головном мозге, были значительно хуже, чем для пациентов с наличием вне краниального поражения.

Вероятность поражения головного мозга наиболее высокая у пациентов:

• С транслокациями ALK.
• Чуть ниже у пациентов с транслокациями EGFR.
• Дальше идут аденокарциномы без активирующих мутаций.
• Наименьшая вероятность поражения головного мозга у пациентов с плоскоклеточной опухолью.

Исследование ALEX – это исследование Алектиниба против стандартной на тот момент опции Кризотиниб у пациентов с НМРЛ, не подлежащих хирургическому лечению (это пациенты с IIIB и IV стадии), не подлежащих проведению химиолучевой терапии с выявленным позитивным статусом транслокации в результате ИГХ.

В этом исследовании проводилось дополнительное обследование методом FISH. Здесь важно отметить, что было несколько пациентов, у которых не было подтверждения ИГХ, но было подтверждение выявленных транслокаций методом флуоресцентной in-situ гибридизации и несколько расходилась вероятность эффекта. У пациентов с такими дискордантными значениями более эффективным оказался Кризотиниб нежели Алектиниб. Но таких пациентов было меньшинство, поэтому на круг это ничего не изменило.

Пациенты включались в исследование тогда, когда они не получали ранее лечения и независимо от своего статуса. Первичной точкой в данной работе, как и для большинства ингибиторов тирозинкиназы, которые исследуются по паллиативной линии, было время без прогрессирования. Кроме того, оценивались и многие другие варианты эффективности.

Результаты, которые были получены в отношении времени без прогрессирования, поразили многих. Потому что 34,8 месяца – это медиана времени, которую раньше для таргетной терапии не видел никто. Исключение составляют гастроинтестинальные стромальные опухоли, для которых подобные показатели были уже более-менее знакомы. Но для НМРЛ это уникальные показатели, которые, с одной стороны, говорят о способности ингибиторов второго поколения эффективно блокировать транслокации ALK, а с другой стороны, - влиять на какие-то популяционные изменения в опухоли таким образом, что они предотвращают на какое-то время возникновение резистентных клонов, и, соответственно, клинические признаки прогрессирования опухоли.

Немаловажно, что результаты общей выживаемости были значительно выше для Алектиниба. Это определяется тем, что большинство пациентов первой линии (все пациенты первой линии в одной из групп) его получали. Тем не менее, в лечении во второй линии оно было неоднозначным для этих вариантов лечения.

То наблюдение, которое мы делаем всегда, когда говорим про более эффективные современные таргетные препараты - это сохранение эффекта с течением времени. Мы видим, что в группе Алектиниба число пациентов живых на какой-то год лечения, постепенно становилось все больше и больше по сравнению с группой Кризотиниба. Собственно, это и возвращает нас к теме доклада о том, что начиная лечение сейчас, к сожалению, мы не можем предсказать, у кого из пациентов будет эффект длинной 4-5 лет, а возможно и больше. Но мы знаем, что начиная с более эффективного, более современного препарата мы большему числу пациентом даем шанс дожить до этого срока и, соответственно, таким образом определяем продолжительность их жизни.

Не последнюю роль в продолжительности эффекта играет и влияние ингибиторов второго поколения на очаги в головном мозге. Это важнейшая локализация вторичных изменений для опухолей с транслокацией ALK, при которых вероятность поражения головного мозга значительно выше, чем при многих. Природу и биологию механизма того, что определенные препараты фактически в 4 раза снижают вероятность поражение головного мозга, и этот эффект сохраняется с течением времени, до конца объяснить нельзя. То есть, то ли такая концентрация препаратов предотвращает появление очагов в головном мозге, то ли она просто настолько идентична той концентрации, которая наблюдается в плазме, что ее достаточно для того, чтобы эффективно контролировать эти очаги и в головном мозге тоже.

Сделаны уже следующие шаги, и этим следующим шагом после ингибиторов второго поколения являются ингибиторы третьего поколения. Врачи с надеждой смотрят на регистрацию Лорлатиниба - ингибитора третьего поколения, который в нашей стране зарегистрирован в двух случаях: либо после ингибитора первого поколения с последующим ингибитором второго поколения (для России это Церитиниб или Алектиниб), либо изначальное, в качестве первой линии лечения, прогрессирование после ингибиторов второго поколения.

Появление этой опции продолжает парадигму последовательного лечения, которая, вне всякого сомнения, актуальна в первую очередь для EGFR-позитивных ингибиторов.

Важно сказать о том, что даже в случае появления очагов в головном мозге на фоне ингибиторов второго поколения, это происходит. Мы стараемся в этой ситуации вместе с нашими лучевыми терапевтами максимально активно и агрессивно использовать стереотаксические варианты воздействия на головной мозг, но, к сожалению, рано или поздно прогрессирование продолжается. И в этой ситуации, переходя на другой препарат, нам нужно быть уверенными, что мы сможем заблокировать эти очаги. В данном случае ингибиторы третьего поколения позволяют нам это сделать.

Вопрос в отношении излечения и в отношении продолжительности жизни пациентов на фоне различных вариантов лечения, открытый. К сожалению, с уменьшением числа исследований второй фазы, которые инициированы не фармацевтическими компаниями, мы постепенно движемся к снижению вероятности получения объективного ответа на него. Потому что провести 4 цикла до операции, потом не оперировать пациента и не проводить ему адъювантную терапию, значительно менее выгодно, чем проводить год терапии после адъювантного лечения. Например, провести какой-то интермиттирующий вариант лечения, как коллеги из Китая. Много критики этого исследования, потому что прогностически это были разные группы, но, тем не менее, – если мы используем облучение персистирующих очагов на фоне таргетной терапии, мы можем таким образом увеличить выживаемость.

Мы провели похожее исследование для EGFR-позитивного ингибитора и такого эффекта циторедуктивного лечения не увидели. Правда, мы использовали хирургический метод лечения.

Отвечая на вопрос, может ли быть подобный подход, когда мы делаем определенный этап лечения, будь то таргетная терапия или иммунотерапия, затем мы выполняем циторедуктивное лечение, будь то лучевая терапия, стереотаксическая лучевая терапия или хирургическое удаление остаточной опухоли. А потом мы даем пациенту каникулы, дождавшись какого-то прогрессирования, которое произойдет вне концентрации препаратов. В отсутствие фактора, влияющего на эволюцию опухоли в сторону появления ее резистентности. Мы какое-то время ждем, наблюдаем за пациентом. Потом, скорее всего, появляются очаги, и это время для того, чтобы провести реинтродукцию того же самого лечения – уменьшить очаги, провести на них тот или иной вариант фокального лечения и дальше наблюдать за нашими пациентами.

Так выглядит идеальная концепция, которую нам, к сожалению, далеко не всегда удается реализовать.

Вопросы:

1. Зависит ли эффект таргетной терапии при ALK-позитивном НМРЛ от объема опухолевой массы?

Да, безусловно, зависит от объема опухолевой массы. К сожалению, чем больше объем опухолевой массы, тем меньше вероятность длительного периода без прогрессирования.

Моисеенко Федор Владимирович, онколог, химиотерапевт, заведующий онкологическим отделением биотерапии, д.м.н., врач высшей квалификационной категории, ГБУЗ «Санкт-Петербургского клинического научно-практического центра специализированных видов медицинской помощи, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РФ.

Полную версию доклада можно посмотреть по ссылке: https://practical-oncology.ru/video/32898/