РОЛЬ ИММУНОТЕРАПИИ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Чубенко Вячеслав Андреевич, к.м.н., врач-онколог первой квалификационной категории по специальности «онкология», заведующий онкологическим химиотерапевтическим отделением (противоопухолевой лекарственной терапии) солидных опухолей, выступил с докладом на тему: «Роль иммунотерапии в реальной клинической практике».
Роль иммунотерапии в реальной клинической практике сводится к тому, чтобы показать, какой опыт мы можем получить в реальный клинической практике. Для того, чтобы понять, что это за новая парадигма лечения и для чего она нужна.
Мы все-таки думаем об излечении, в отличие от таргетной терапии или от цитостатического лечения.
На сегодняшний день у нас есть результаты клинических исследований, которые демонстрируют уже фактически более 5 лет наблюдения за пациентами с метастатической формой заболевания.
Конечно, это абсолютно влияет на естественную историю роста злокачественных опухолей и продлевает жизнь наших пациентов.
Проблема существует в том, чтобы для каждой локализации, где мы видим эффект на фоне иммунотерапии, выбрать ту подгруппу пациентов, где данные иммунотерапия будет максимально эффективна. Вопросы остаются и это повод для дальнейшего изучения.
РАК ПЕЧЕНИ
Иллюстрируя недавние результаты клинических исследований, как раз попытаюсь показать то, что мы имеем в клинике с точки зрения назначения иммунотерапевтических препаратов.
Исходный рак печени для клинического онколога, который сидит на приеме, конечно кошмар, потому что на сегодняшний день и смертность возрастает, молодеет заболевание и заболеваемость растет. Причем продолжительность жизни пациентов, которые приходят, в большинстве своем, к нам на прием, крайне низка, и фактически за 15 лет после появления в клинической практики Серафиниба, который немного влиял на продолжительность жизни этой группы пациентов, ничего и не было. Да, в какой-то степени локальная стадия, трансплантация или локальное лечение позволяет контролировать опухолевый рост. Но, если даже вспомнить статистику 2020 года, 57% пациентов раком печени - это диссеминированный, распространенный процесс, в котором требуется системное лечение.
Появляются новые таргетные препараты и возможность влияния на микроокружение. Отсюда буквально немножко теории. 40-е исследование, идея которого было оценить разные дозы комбинированной терапии и показать, влияет ли все-таки иммунотерапия на пациентов с гепатоцеллюлярным раком или нет. Оказалось, что комбинированная терапия, приводит к увеличению медианы продолжительности жизни. Если мы вспомним предыдущие слайды, то там медиана во второй линии, составляет где-то 6-7 месяцев. Здесь у тех пациентов, которые являются иммунно-чувствительными, медиана увеличивается до 22 месяцев. При этом самое главное мы говорили о 20% в начале возможности излечения пациентов на фоне иммунотерапии для разных локализаций. И это фаза плата фактически для каждой локализации. У некоторых 20%, у кого-то 30%, при длительном наблюдении, у некоторых 42% и в итоге получается, что все-таки часть пациентов гепатоцеллюлярным раком отвечает на комбинированную иммунотерапию.
Важный аспект - есть эффект и это коррелируется с продолжительностью жизни. Это будет транслироваться через многие слайды, через многие клинические исследования, через многие локализации опухолевого процесса, при котором мы назначаем иммунотерапию. Важен эффект и, если мы посмотрим, 32% объективных ответов опухоли на фоне комбинированной иммунотерапии для гепатоцеллюлярной карциномы и 42 % переживает на сегодняшний день три с половиной года.
Дальше к реальной клинической практике. В исследование была включена достаточно благоприятная группа пациентов, Child-Pugh А (отсутствие биохимических изменений в печени и так далее). Что важно для практического онколога -это инфицированность, в этой ситуации опять же не противопоказание для иммунной терапии, и второе - изменение функции печени. При медиане в 1,4 и 1,6 месяцев мы можем увеличить продолжительность жизни фактически до семи.
На одном из слайдов пациент, у которого три аспекта: инфекция, биохимические изменения печени и применение до назначения комбинированной терапии просто иммунотерапевтических препаратов. В итоге получается два введения. Видно, какой объем опухолевой массы был исходно перед назначением терапии. В итоге вывод: после двух введений стабилизация и нет нарастания печеночной токсичности.
МЕЛАНОМА
На слайде пожилой человек с длительным анамнезом заболевания с большой опухолевой нагрузкой. Фактически это изменение в легких, костях, лимфатических узлах средастения и билобарные изменения в печени. То есть на фоне длительной истории болезни, циторедуктивных операций. Дальше был назначен Интерферон. Она успешно принимала этот препарат и после, с учетом возможности терапевтического назначения, была назначена иммунотерапия. На фоне нашего введения фактически из диссеминированного процесса, процесс был переведен в олиго метастатический. И даже шел вопрос о том, имеет ли смысл оперировать оставшийся очаг на фоне ведения иммунотерапевтических препаратов.
Почему так произошло? Буквально для напоминания, два исследования 66 и 67 иммунотерапия сравнивается с химиотерапией, иммунотерапия сравняется в виде комбинации и различные дозы иммунотерапевтических препаратов. И мы видим результаты длительного наблюдения и влияния на продолжительность жизни, причем, независимо от молекулярного статуса данных пациентов. Более половины, 57 % пациентов переживает 6,5 лет для метастатической меланомы. Вспомним гепатоцеркулярную карциному, меланому - есть эффект корреляции с продолжительностью жизни. Самое интересное - это отмена лекарственного лечения и длительность ответа, когда пациент не получает иммунотерапевтические препараты. И в этой ситуации глубина ответа, дальше отмена по разным причинам (вследствие токсичности или вследствие каких-то других причин), то двойная блокада дает возможность максимально долго контролировать опухолевый рост без лечения.
Важно, что при таком длительном лечении, длительном наблюдении не появляются какие-то новые симптомы с точки зрения токсичности. С появлением опыта, нарастанием числа пациентов в клинике, с возможностью контроля за предполагаемыми побочными эффектами, становится не так страшно назначать комбинированное лечение. Важно, что в любом случае, даже если появляется токсичность или по каким-то причинам отменили имуннотерапевтический препарат, то это не влияет и не ухудшает продолжительность жизни пациентов, которые ответили на лечение. То есть фактически иммунотерапия работает по принципу все или ничего, если действительно активирован негативно-регуляторный сигнал, у этого пациента за счет клеточной гибели, блокады его, приводит к тому, что можно контролировать опухолевый рост этой меланомы
ПОЧЕЧЕНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК
Пять позиций в качестве первой линии терапии можно комбинировать с таргетными препаратами в различном варианте и вот результат только влияние на микроокружение иммунотерапевтического подхода в первой линии. Безусловно практически половина пациентов подходит уже к наблюдению в пять лет. Для групп промежуточного и неблагоприятного прогноза это безусловно прорыв. Всегда думаешь, что же будешь делать дальше с пациентом. Оказывается, с каждой линией транслированной возможностью цитостатического лечения, у нас число больных уменьшается. Часть из них прогрессирует и так далее. В итоге получается, во второй линии, мы также можем воздействовать на микроокружение у пациентов с почечно-клеточным заболеванием. При этом у нас есть результаты исследований, которые демонстрируют, что фактически четверть пациентов является иммунозависимой и переживает пять лет. Причем фактически 40% были пациенты неблагоприятного прогноза.
Мы помним результаты других клинических исследований, при других локализациях, что все-таки эффективность иммунотерапии не совсем зависит от линии, т.е. когда назначаешь лечение. Важен факт назначения какой-то из линий иммунотерапевтических препаратов. Здесь мы можем у ряда пациентов, воздействовать на продолжительность жизни.
Пример. Женщина средних лет, с почечно-клеточным раком, радикальная операция, дальше наблюдение. Без адьювантного лечения 8 месяцев, появились множественные изменения в легких. Шестнадцатый год активное назначение таргетной терапии, но пошли по пути интерферон. Учитывая хоть и двухсторонние, но небольшие изменения в легких. В течение года у пациента был достигнут эффект стабилизации. Дальше с учетом этого индолентного течения, решили выполнить циторедуктивную операцию и доказали, что в легких все-таки метастатический процесс - почечно-клеточный рак.
После циторедуктивной операции пациентка наблюдалась, но спустя полгода без системного лечения опять появились новые очаги в легких. Начали вторую линию лекарственного лечения таргетным препаратами. В итоге пациентка ответила и на этот препарат. Элементы иммунотерапии, циторедукция с наблюдением, таргетная терапия. Фактически полтора года она получала препарат, который действует на сосуды с эффектом стабилизации. Переносимость препарата была очень плохая и мы пытались редуцировать дозу. У пациентки были гипертонические кризисы, изменения на коже. В итоге число очагов увеличилось и получается появились клинические признаки прогрессирования болезни.
В этой связи, мы решили уйти на 3 линию и не смогли придумать ничего лучше, кроме того, как предложить Сорафениб. В итоге после нескольких таблеток возник отёк Квинке и аллергическая реакция. Что же дальше? Появилась возможность назначить ей принципиальное новое лечение. Новое стратегическое лечение, воздействие на микроокружение, на иммунную систему. Начали ингибитор. Раз в месяц, 8 введений без токсичности.
На слайдах исходная часть тех изменений, которые были. При каждой оценке эффекта уже через полгода терапии был зафиксирован частично регресс болезни. Нет метастазов легких, нет лимфатических узлов средостений. Дальше мы сделали еще два ведения и, с учетом такого эффекта и по определенным организационным причинам, остановили ведение. В последующем пациентка находилась под наблюдением. 8 месяцев терапии в четвертой линии, с большим внутри-грудным распространением, получение эффекта сразу на фоне терапии и дальше сохранение этого эффекта в случае отмены препарата. Стоило ли продолжать иммунотерапию после 8 введений? На сегодняшний день, считается, что длительность терапии пол года и, когда ты достигаешь эффекта, то дальше, при достижении регресса, можно наблюдать пациента. Через 12 месяцев мы достигли полного регресса болезни и подтвердили это по ПЭТ/КТ. На сегодняшний день пациентку ничего не беспокоит, она с удовольствием приходит на контрольный прием.
РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ
Элементы монотерапии и элемент комбинации препаратов в разрезе «а стоит ли добавлять комбинированное лечение» в случае прогрессирования.
Пример. Женщина средних лет. Один цикл XELOX, очень плохо переносила: диареях, слабость, ладонно-подошвенный синдром. Все отменили и дальше наблюдали 5 месяцев. После наблюдения появились изменения в брюшине, огромный мягкотканный конгломерат 8-9 см в пупочной области, как плотный камень. Все болело, увеличились лимфатические узлы таза с изменением мочеиспускания. Начали FOLFOX. Параллельно запустили первичную опухоль на генетику. И обнаружили BRAF мутация и MSI. После двух циклов зафиксировано прогрессирование болезни, увеличение конгломерата - он распространялся практически по всей передней брюшной стенке. Начали с учетом предиктивного фактора и иммунотерапевтический подход. Уже через 7 введений получили фактически частичный регресс заболевания и полный регресс по метаболизму, то есть не накапливался контраст. В итоге продолжали 35 введений, так как не знали, как поступить, достигнув исходно полного регресса после первой оценке. После 35 введений сняли пациентку, потому что у нее развился гипотиреоз после длительного приема иммунотерапевтического препарата. Сейчас пациентка благополучно восстановилась после осложнений, ее ничего не беспокоит, нет никаких изменений в брюшной полости. Она с удовольствием работает и выполняет свои функциональные обязанности.
Есть мишень для клинической практики, микроскосателитная нестабильность - это оптимально определитивный фактор эффективности иммунотерапии. Есть результаты клинических исследований монотерапии. Важен факт, как наличие эффекта и корреляция с продолжительностью жизни - это влияние на общую выживаемость и отсутствие маркера, который мы пытаемся найти для назначения терапии. Для выбора идеального пациента, пока кроме стабильности, собственно, ничего и нет.
Пример. Молодая женщина. Все началось с появления крови в стуле, доставлена по скорой в городской стационар. По данным МРТ брюшной полости и малого таза выявлена опухоль восходящего отдела толстой кишки. Провели хирургическое лечение. Гистологическое заключение: низкодифференцированная аденокарцинома толстой кишки с инвазией в параколическую клетчатку, тонкую кишку с метастазами в печени, а также в 1 из 13 лимфатических узлов. По молекулярно-генетическому исследованию обнаружена микросателитная нестабильность в опухоли, KRAS, NRAS, BRAF - дикий тип. Отпустили под наблюдение. Через два месяца по ПЭТ билобарные изменения в печени. Начали в первой линии лекарственного лечения иммунотерапевтический подход. После 17 введений при первой оценке эффекта уже был зафиксирован регресс опухоли. 9 месяцев лечения без токсичности, но, к сожалению, затем появился новый метаболический очаг в другом месте, и он оказался единичным. Возник вопрос что делать? Уйти на химиотерапию, потому что иммунотерапия не эффективна, сразу оперировать или что-то добавить с точки зрения усиления иммунного контроля? В этой ситуации мы добавили ингибитор и получили полный метаболический регресс. После четырех введений, при второй оценке полчили также полной метаболический. Но по КТ есть очаг, сделали ПЭТ - он один, не копит радиофармпрепарат. И что же делать с этим пациентом. В итоге пошли по пути циторедуктивной операции. Сделали циторедуктивную абляцию этого очага и достигли полной регрессии. Фактически 19 месяцев от начала лечения. После циторедуктивной операции не стоял вопрос по поводу назначения какого-то условно-адьювантного лечения. На сегодняшний день пациент себя неплохо чувствует, ничего не беспокоит и находится под наблюдением.
Объективный ответ фактически увеличивается у предлеченных пациентов до 62 %. Это опять коррелируется с продолжительностью жизни и возможностью влияния на контроль опухолевого роста. В этом нет никакого предиктивного фактора. Ответы наблюдали независимо от экспрессии PD-L в опухоли, статуса мутаций генов BRAF и KRAS, а также клинического анамнеза синдром Линча. В этой ситуации, обратите внимание - 4-хлетняя продолжительность жизни у 70%. Для сравнения, плюс два месяца исследования. Похожая группа пациентов, но без предиктивного фактора.
С точки зрения токсичности, каких-то новых нежелательных явлений не обнаруживали. В этой связи, помним только об отдаленной эндокринопатии, возможности рецидивирования гепатотоксичности, кожной токсичности, что видели в клинической практике. Отсюда вывод: новая опция, поиск предиктивных маркеров, управляемость токсичностью и возможность влиять на продолжительность жизни.
Полную версию доклада можно посмотреть по ссылке: https://practical-oncology.ru/video/32904/
Чубенко Вячеслав Андреевич, к.м.н., врач-онколог первой квалификационной категории по специальности «онкология», заведующий онкологическим химиотерапевтическим отделением (противоопухолевой лекарственной терапии) солидных опухолей.