ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОЙ ФОРМЫ РАКА ЯИЧНИКОВ
Саевец Валерия Владимировна, к.м.н., заведующая онкологическим отделением гинекологическим ГБУЗ «ЧОКЦО и ЯМ» ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» выступила с докладом на тему «Выбор этапа лечения у пациенток с распространенными формами рака яичников».
Добрый день, уважаемые коллеги. Огромное спасибо за возможность выступить. На самом деле мне досталась очень интересная тема – оценить первичную и интервальную циторедукции. Эта тема является дискуссионной больше 10 лет. Мы знаем, что у нас есть активные сторонники первичных циторедукций, у нас есть и те, кто стоят в оппозиции – приверженцы так называемых интервальных циторедукций. И я в своем докладе постараюсь максимально показать и свою точку зрения и, конечно, доказательную базу - почему именно такая точка зрения, на наш взгляд, при выборе хирургического лечения при распространенных формах рака яичников.
СТАТИСТИКА
Итак, если мы посмотрим на статистку, согласно ВОЗ РЯ (рак яичников) не занимает лидирующих позиций среди онкозаболеваний у женщин.
При этом показатели смертности постепенно увеличиваются.
И мы видим, что рак яичников - это действительно глобальная проблема для всего мира и, в том числе, для Российской Федерации.
Смертность от этого заболевания довольно высокая. Это связано с тем, что, в основном, заболевание диагностируется уже на распространенных стадиях опухолевого процесса.
И если мы посмотрим статистику, то к 2035 году ожидается прирост и заболеваемости, и смертности от этого заболевания.
ОСОБЕННОСТИ РЯ
Разумеется, всё это связано в первую очередь с тем, что на сегодняшний день скрининг при РЯ отсутствует. Есть много предпосылок для того, чтобы всё-таки создать такой скрининг.
Мы знаем, что сейчас активно обсуждаются так называемые STI-клетки, но на сегодняшний день скрининг именно РЯ отсутствует, даже несмотря на наши знания BSCA-мутации. Мы знаем, что есть пациентки, которые будут предрасположены к развитию РЯ. И, даже если мы будем их обследовать каждые полгода, вероятность пропустить РЯ по-прежнему остается высокой. Всё это связно с тем, что РЯ имеет абсолютно скрытое течение. Это связано с анатомическими особенностями опухоли яичников – яичники расположены абсолютно свободно в брюшной полости. И когда появляется опухоль, она растет, но клинические проявления еще долго не проявляются у пациентки. И в результате наши женщины-пациентки обратятся к врачу уже тогда, когда действительно будет невмоготу – появятся боли, асцит и плеврит. Реже это находки интраоперационные, во время лапаротомии.
Конечно, высока запущенность этого заболевания. И напоминаю, что с увеличением стадии процесса сокращается пятилетняя продолжительность жизни наших пациенток. Даже одногодичная летальность стабильно остается довольно высокой – порядка четверти пациенток с момента диагностики данного злокачественного образования погибнут на первом году жизни. А это молодые работоспособные женщины.
И, конечно, еще одна важная проблема – это отсутствие единого подхода к лечению РЯ.
ФАКТОРЫ ПРИ ВЫБОРЕ ТЕРАПИИ
На сегодняшний день существуют факторы, которые влияют на выбор терапии.
И именно в своем докладе я бы хотела выделить два из них:
- Это необходимость выполнения полной циторедукции: существует прямая зависимость выживаемости от объема остаточной опухоли при хирургическом лечении.
- И основная наша цель – понять, как же нам поступить при распространенных формах РЯ: оперировать или проводить неоадъювантную химиотерапию перед хирургическим лечением.
На самом деле у нас существует классификация Vergote, и эта классификация определяет объем остаточной опухоли. Но когда я смотрю эту классификацию, у меня возникает один вопрос: а где именно учитывается эта классификация в каких-то стандартизированных показателях? Ведь если мы обратимся к статистике по всем центрам, например, в Российской Федерации, мы нигде не увидим статистики, мы просто не сможем её найти – как у нас оперируют центры и в каком проценте случаев у них какой объем остаточной опухоли. Нам даже трудно будет найти процент первичных и интервальных циторедукций в центрах. Мне удалось найти только работу Светланы Викторовны Хохловой и Александры Сергеевны Тюляндиной (диссертационная работа). А если взять другие центры? У нас просто нет собственной статистики, которая бы отражала, сколько центр выполняет первичных циторедукций, какой объем остаточной опухоли и что для нас самое главное – процент осложнений и выживаемость наших пациенток.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ
Теперь поговорим о хирургическом лечении
Что касается хирургического лечения, то согласно исторической справке оно датируется 1934 годом. Ученый Мейгс (Meigs) еще тогда издал труд, в котором говорил, что действительно существуют злокачественные опухоли яичников.
И уже в 1934 году Мейгс говорил, что эти опухоли необходимо оперировать не просто в объеме удаления матки с придатками, но и обязательно удалять, как он тогда называл, «сальниковую сумку», то есть мы понимаем, что это большой сальник. И уже в 1943 году Мейгс, анализируя непосредственно результаты своей хирургической работы, сказал, что необходимо не только матку и сальник удалять, но и всю визуально определяемую опухоль и только тогда пациенты будут жить дольше.
И настолько его монография приобрела успех, что даже в 2013 году вышло новое издание, где он непосредственно описывал результаты своего лечения. Тогда еще не было цитостатиков, и он рекомендовал проводить лучевую терапию в послеоперационном периоде для таких пациенток. Процент осложнений, согласно данной монографии, у него был около 10%, и 20% это были эксплоративные лапаротомии.
Я хотела бы показать вам вот еще такой слайд, который непосредственно показывает, кто должен оперировать данных пациенток. Обратите внимание – даже при начальных стадиях, если оперируют гинекологи, то, к сожалению, выживаемость пациенток ниже, чем если оперируют онкологи. То же самое и при распространенных стадиях заболевания. Конечно, такие пациенты должны поступать именно в онкологическое учреждение и заниматься ими должны тоже врачи, специализирующиеся на онкологической патологии.
К сожалению, обычно пациенты поступают обычно в гинекологическое учреждение в связи с тем, что диагностируется просто опухоль яичников. И вот здесь крайне важно: если во время лапаротомии видят признаки злокачественного процесса, то пациента надо сразу отдать онкологам на хирургическое лечение, где возможно выполнить срочное гистологическое исследование, которое и будет диктовать впоследствии дальнейшую тактику лечения данных пациентов.
Потому что даже при начальных стадиях (I-II стадии) недостаточно выполнить экстирпацию матки с придатками, с достаточной ревизией. Уже при первых стадиях необходимо выполнить тазовую и поясничную лимфаденэктомию, взять смывы, взять всю брюшину. Необходимость именно лимфаденэктомии диктуется тем, что очень высок риск метастазирования РЯ именно в тазовые и поясничные лимфоузлы. Поэтому, конечно, такой проблемой должны заниматься именно онкологи.
Задача онкогинеколога – выполнить необходимый объем для хирургического лечения, взять брюшину с 8 участков (брюшной полости, малого таза, обязательно куполы диафрагмы). И что очень важно – удалить опухоль единым блоком без нарушения капсулы. Потому что если мы нарушим капсулу во время хирургического лечения, а выполним операцию в достаточном объеме, то пациентка априори уже будет получать 6 циклов химиотерапии (потому, что нарушение капсулы - это IC стадия). А если мы выделим опухоль, даже гигантских размеров, без нарушения капсулы и в дальнейшем выполним все процедуры стадирования и лимфаденэктомию, то пациентка с высокой вероятностью может даже обойтись без проведения химиотерапии. Это очень важно.
На сегодняшний день также обращает на себя внимание то, что у нас огромное количество молодых пациенток обращается со злокачественными опухолями яичников, и я хочу напомнить, что здесь мы можем выполнять даже органосохраняющее лечение.
Если мы всё сделаем правильно и хорошо, то пациентка может остаться под динамическим наблюдением.
Но, наверное, самый сложный вопрос – что делать с пациентами с распространенными стадиями заболевания. Ведь мы можем прооперировать на первом этапе, а можем провести неоадъювантную химиотерапию с последующим хирургическим лечением.
ЭВОЛЮЦИЯ
И вот как же меняется эволюция с 1934 года?
По большому счету, даже на сегодняшний день это самый большой спор. И следующий шаг, на мой взгляд, после 1934 года - это 2009 год. Когда Андреас Дюбуа (Prof. Dr. Andreas du Bois) четко сформулировал и опубликовал, что у пациенток с распространенными стадиями процесса очень важную роль в выживаемости играет именно объем остаточной опухоли.
Я думаю, что каждый онколог эту кривую видит непосредственно перед собой. С 2009 года практически каждый онкогинеколог демонстрирует её на конгрессах. И, наверное, это делается для того, чтобы онкогинекологи выполняли объем операции без остаточной опухоли.
И посмотрите – мы говорим, что с увеличением стадии процесса сокращается пятилетняя продолжительность жизни пациентов. На самом деле не только с увеличением стадии процесса. Пятилетняя выживаемость сокращается и при остаточной опухоли. Если мы посмотрим, то даже при IIIC стадии с остаточной опухолью более 1 см пациенты будут жить меньше, чем при IV стадии, но без остаточной опухоли. И это на сегодняшний день крайне важный посыл для выполнения полных циторедукций.
Что касается споров – первично выполнять циторедукцию или в интервале – на этот счет у нас есть большое количество рандомизированных исследований.
И одно из первых таких рандомизированных исследований еще датировано Vergote в 2010 году. Исследование довольно большое, в него было включено 632 пациента из 40 крупных международных учреждений 11 стран мира. Цель этого исследования – сравнить пациентов между первичной и интервальной циторедукцией. В этом исследовании более 70% пациенток были с остаточной опухолью более 5 см и более 60% пациенток с остаточной опухолью более 10 см.
Необходимо сказать, что в этом исследовании преимуществ выполнения первичной циторедукции не было получено. То есть первичная циторедукция, в принципе, соответствовала интервальной циторедукции. Единственное – учитывался объем остаточной опухоли. Но осложнений было больше при выполнении первичной циторедукции. Что на себя обращает внимание: мы понимаем, что когда пациента оперируют на первом этапе, то длительность операции, конечно, намного дольше, чем в интервале. Ведь химиотерапия проводится для того, чтобы уменьшить опухоль, вызвать ее резорбцию и, соответственно, оперировать хирургу становится проще и сама операция проходит быстрее. Однако, в этом исследовании не было продемонстрировано данной зависимости, и время операций было практически одинаковым.
В ответ на исследование EORTC Деннис Чи (Chi D.S.) в 2012 году опубликовал своё ретроспективное исследование. Мы знаем, что Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) это довольно активный медцентр, где хирурги – активные приверженцы именно первичного хирургического лечения. И в этом исследовании пациенты были оперированы, в основном, на первом этапе: 90% пациенток получили первичную циторедукцию и лишь 10% - интервальную.
В исследовании было достоверно показано, что объем остаточной опухоли зависит и влияет на выживаемость пациенток. И мы видим, что если пациенток оперировали в объеме полной циторедукции без остаточной опухоли, то пациенты жили даже 78 месяцев. А если была остаточная опухоль более 1 см, то 36 месяцев. И, разумеется, очень сильно отличались показатели выживаемости между первичной циторедукцией, где общая выживаемость составила 70 месяцев, и интервальной – 40 месяцев. Однако, в этом исследовании обращает на себя внимание очень высокий процент осложнений при первичной циторедукции, который составил 70% против 9% при интервальной циторедукции – это будет дальше показано на графиках. И, конечно, вопрос «необходимо ли выполнять первичную циторедукцию при таком большом количестве осложнений», остается дискуссионным. Также в этом исследовании была озвучена гипотеза Скиппера (Howard E. Skipper), что дробное введение химиопрепаратов способствует уничтожению опухолевых клеток. И Деннис Чи постулировал то, что необходимо на первом этапе выполнить максимальное удаление опухоли, а далее проведением химиотерапии мы можем добиться полного исчезновения опухоли и благоприятного прогноза для пациента вплоть до полного выздоровления, хотя мы говорим о распространенных стадиях процесса. И также постулировалась идея того, что неоадъювантная химиотерапия вызывает резистентность опухоли к дальнейшей адъювантной химиотерапии. Поэтому Memorial Sloan Kettering Cancer Center говорил о том, что необходимо выполнять операцию только на первом этапе, что они, собственно, по сегодняшний день и делают.
Исследование CHORUS – европейское исследование, оно было полностью построено по дизайну EORTC и в защиту исследования EORTC. Была достаточная выборка пациенток – 500 женщин, их практически пополам разделили на первичную и интервальную циторедукцию.
И мы видим опять-таки, что в европейском исследовании достоверных преимуществ в выживаемости при выполнении первичной циторедукции получено не было. Однако, опять обращает на себя внимание, что время у европейцев и при первичной, и при интервальной циторедукции было абсолютно одинаковое (post 20 min).
Необходимо сказать, что здесь, конечно, учитывалось не только время операции.
Учитывался также размер/объем остаточной опухоли.
Но обращает на себя внимание, что осложнений опять же, даже несмотря на одинаковое время операций, несмотря на одинаковую выживаемость, было больше в группе именно первичных циторедукций нежели в группе интервальных циторедуктивных операций.
Даже летальность была выше именно при первичной циторедукции.
В 2018 году на ASСO было опубликовано довольно интересное исследование японской группы онкологов, где предлагалось также сравнить первичную и интервальную циторедукцию, но предлагалось провести уже 4 цикла до операции и 4 после, то есть всего 8 циклов химиотерапии. Либо 8 циклов в адъюванте. Что, в принципе, несопоставимо со стандартным лечением. Разумеется, лечение было очень токсичное, не все пациенты смогли получить полное лечение.
Но необходимо сказать, что в общем на круг преимуществ от первичной циторедукции не было получено.
Однако, в поданализе было продемонстрировано, что были довольно активные хирурги, которые выполняли полную циторедукцию, включая даже лимфаденэктомию по показаниям, при увеличенных лимфатических узлах. И именно в этой группе, у хирургов с полной циторедукцией без остаточной опухоли, достоверная выживаемость в интервале (и общая, и без прогрессирования) была гораздо выше при первичной циторедукции чем с остаточной опухолью. И соответственно первичная циторедукция была выше, чем интервальная.
Если мы посмотрим на круг все исследования, то можем заметить, что при первичной циторедукции порядка всего лишь 20, 17 и 12% выполнялось в объеме полной циторедукции, что говорит о недостаточной активности центров. Если мы брали Memorial Sloan Kettering Cancer Center, то там мы понимали, что более 50% хирургов выполняли полную циторедукцию, здесь, конечно, процент ниже. Ну, и выживаемость, как мы видим, была практически везде сопоставима, отличие только в исследовании JCOG, где выполняли поданализ при выполнении операций в объеме полной циторедукции.
В 2020 году Fagotti опубликовали исследования SCORPION. Это итальянское исследование. Отличием от всех предыдущих исследований было то, что сначала выполнялась диагностическая лапароскопия, и только после этого пациенты уже рандомизировались на две группы – первичную либо интервальную циторедукцию.
В этом исследовании интересным был факт, что преимуществ, достаточных по выживаемости, не было получено, но были достаточно высокие отличия по цифрам выполнения операций в минутах. В SCORPION операции при первичной циторедукции были по 400 минут, при интервальных в 2 раза меньше. Это говорит о том, что хирурги действительно очень старались выполнить первичную циторедукцию в объеме полной циторедукции. Однако, кроме увеличения осложнений, достоверных показателей увеличения выживаемости получено не было.
И одно из последних исследований было опубликовано в 2018 году Саудовской Аравией. Исследование было довольно немногочисленное, плюс там участвовало онкологическое отделение клиники Оттавы. Целью исследования было сравнить не только первичную и интервальную циторедукции, а и сравнить циторедукцию с объемом остаточной опухоли до 1 см. В этом исследовании были пациентки с ECOG 2 и ниже, то есть с состоянием ближе к средней степени тяжести. И также выполнение оптимальной циторедукции еще дополнялось введением химиотерапии в брюшную полость (внутрибрюшной химиотерапией). В этом исследовании было продемонстрировано увеличение именно первичной циторедукции.
ПЕРВИЧНАЯ ЦИТОРЕДУКЦИЯ
Итак, подводя итоги, нужно сказать, что первичная циторедукция в онкогинекологии не ограничивается просто малым тазом и сальником.
На сегодняшний день она включает в себя ряд хирургических вмешательств, которые необходимо выполнить для того, чтобы достичь полного удаления опухоли.
То есть это:
- Экстерпация матки с придатками.
- экстерпация большого сальника.
- тазовая и поясничная лимфаденэктомии.
- Перитонэктомия.
- Аппендэктомия очень часто – не только при вовлечении в опухолевый процесс, а и при муцинозных опухолях обязательно выполнение данной процедуры. И, к сожалению, с учетом канцероматоза онкогинекологам сейчас необходимо работать и на брыжейке кишечника – это удаление канцероматоза брюшины, брыжейки кишки, толстой, тонкой кишки.
- Перитонэктомия либо резекция диафрагмы, что сейчас делается довольно часто для достижения полной циторедукции.
- Удаление или коагуляция, либо даже резекция печени.
- Спленэктомия.
- Очень часто выполняется холецистэктомия с учетом вовлечения в процесс желчного пузыря.
- И, разумеется, идет операция вплоть до наложения колостомы.
Необходимо сказать, что объем операции – колоссальный и требует практически полного удаления всей брюшины. То есть это большая операция, которая длится несколько часов, которая нередко требует введения мультидисциплинарной команды. Разумеется, эта операция сопряжена с большим количеством осложнений и альтернативой первичной циторедукции является проведение неоадъювантной химиотерапии. Ведь неоадъювантная химиотерапия сокращает количество осложнений; сокращает длительность хирургического лечения и его объем за счет резорбции опухоли; сокращает сроки реабилитации, что для нас на сегодняшний день крайне важно; сокращает период госпитализации пациента; способствует пропускной способности операционного блока. Остается вопрос: сокращает ли она продолжительность жизни? Как мы видим, ни в одном исследовании нет четкого ответа на этот вопрос.
Однако, мы не выполняем всем подряд полные циторедукции на первом этапе. Во-первых, это связано с осложнениями и летальностью, которые встречаются у пациенток при выполнении первичной циторедукции.
Если мы посмотрим на все осложнения, которые были перечислены в исследованиях, мы увидим, что процент осложнений при выполнении первичных циторедукций, особенно в клиниках, которые очень активно оперируют пациенток на первом этапе, крайне высок. Да, возможно Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) показывает, что можно добиться при полной циторедукции увеличения общей продолжительности жизни, но опять же ценой осложнений. Посмотрите, осложнения 3-5 степени составляют 71% против 9%. Это довольно высокие цифры. В JCOG, в японском исследовании, процент осложнений также крайне высокий.
Необходимо сказать, что, наверное, любой врач, получив осложнение, а тем более летальность, задумается о том, необходимо ли выполнять всем попутно первичную циторедукцию. Потому что когда пациент идет с осложнениями, с летальностью и психологически тяжело для пациента, и очень тяжело для врача. И таким образом, проецируя наши результаты рандомизированных исследований на реальную клиническую практику и анализируя наш опыт, я тоже скажу, что мы не всем пациентам на первом этапе будем выполнять полную циторедукцию с учетом вот такого высокого процента послеоперационных осложнений и высокой летальностью.
Что касается подготовки специалистов. Мы с вами только что говорили о том, что онкогинекологи давно вышли за пределы малого таза. Операция требует огромного количества специалистов, привлечения мультидисциплинарной команды и большого объема хирургического лечения. Для этого необходима и правильная подготовка специалистов. К примеру, Клиника Хорста Шмидта (Horst Schmidt Klinik) в Висбадене, столице федеральной земли Гессен. Это многопрофильная хорошая клиника, где при выполнении первичной циторедукции и ситуации, когда хирург должен отказаться от проведения такой операции ввиду невозможности удаления полного объема опухоли, приглашается второе мнение, то есть приглашается вторая бригада хирургов, и решается, можно выполнить операцию или нет. В этой клинике идет анализ базы пациентов, анализ хирургических бригад, анализ выживаемости, анализ осложнений.
Взять США. Американский совет по акушерству и гинекологии вообще стандартизировал показания к выполнению хирургического лечения в онкогинекологии. И для того, чтобы в постдипломном периоде онкогинеколог мог самостоятельно оперировать, необходимо владеть экзентерацией, эвисцерацией малого таза. В 2011 году ESGO (Европейское общество гинекологической онкологии) было очень обеспокоено подготовкой своих онкогинекологов. И они тоже подготовили свои постдипломные образовательные семинары, где онкогинекологи осваивали тактику выполнения хирургического лечения на ЖКТ, на мочеполовой системе, они обучались в сосудистых отделениях для работы на сосудах, в урологических отделениях, в торакальных отделениях для работы на диафрагме.
Возьмем, к примеру, Российскую Федерацию. Конечно, у нас возникает вопрос к постдипломному образованию. Ведь у нас ординатура составляет 2 года, и что мы, что химиотерапевты выпускаемся с абсолютно одинаковым дипломом и уже далее решаем свою судьбу, в основном. И, конечно, вот такой мощной подготовки, как в США или в Европе, к сожалению, у нас пока нет. И когда надо выполнить первичную циторедукцию на первом этапе, конечно, требуется привлечение других, смежных, специалистов. Требуется подготовка кадров, требуется большая многопрофильная клиника, где есть возможности, где есть ресурсы, есть материальное оснащение.
Поэтому у нас довольно спорно выполнение таких объемных хирургических вмешательств.
Что следующее – это нагрузка.
Мы понимаем, что если пациенту выполняют первичную циторедукцию на первом этапе, то, к примеру, в клинике Шмидта длительность первичной циторедукций составляет примерно 6,5 часов. Хотя раньше она составляла в два раза меньше.
В РФ, если мы посмотрим протоколы в клиниках, то первичная циторедукция занимает порядка 2.5-3 часов. Конечно, это говорит о том, что она не выполняется в том объеме, в котором нужно. А если мы выполняем все-таки в том объеме, в котором нужно, то эта операция будет занимать уже 6-7 часов. Тогда возникает вопрос: а может ли оперблок составить непосредственную пропускную способность для данных пациентов, может ли он организовать для отделения несколько операционных столов, так как на сегодняшний день деньги же еще идут за пациента, и необходимо, чтобы и пациент оперировался, и учреждение что-то за это получало. А если оно будет выполнять одну операцию с огромным количеством осложнений, с кровопотерей, с гемотрасфузиями, то возникает резонный вопрос: а будет ли поддерживать клиника выполнение данных хирургических лечений. Опять же, для выполнения таких операций необходимо отделение реанимации, оснащенное всей материально-технической базой; современные аппараты высокой энергии.
Конечно, есть обратная сторона у этих операций. Ну и время – это, конечно, для нас крайне важно.
И опять же, почему мы не выполняем полные циторедукции на первом этапе. Конечно, немаловажно финансирование.
Я специально изобразила на слайде. Экстерпация матки с придатками, резекция сальника, биопсия по цене это абсолютно сопоставимо с полной циторедукцией (экстерпация матки с придатками, сальника, перитонэктомия, спленэктомия, а если мы хотим еще поставить порт, провести внутрибрюшную химиотерапию либо гипертермическую химиоперфузию, либо выполнить лимфаденэктомию). На самом деле «тариф» абсолютно одинаковый. И, конечно, клиникам очень тяжело выполнять первичные циторедукции, когда они достаточно не финансируются. Это еще один камень преткновения для проведения первичных циторедукций.
Но, конечно, есть и абсолютная невозможность выполнить первичную циторедукцию у пациентов, которые не вынесут хирургического лечения на первом этапе. Ведь мы знаем, что часть пациенток обращается в таком состоянии, в котором просто невозможно их оперировать.
Есть критерий невозможности прооперироваться у опытного хирурга-онколога, либо в той многопрофильной клинике, где есть специалисты и материально-техническое оснащение. И, конечно, выраженный массивный опухолевый процесс не всегда позволяет выполнить циторедукцию.
Консенсус ESMO-ESGO опубликовал те критерии, при которых невозможно выполнить первичную циторедукцию на первом этапе.
Тогда мы прибегаем к химиотерапии.
Опять же, Деннис Чи из Memorial Sloan Kettering Cancer Center постулировал о том, что если необходимо проводить химиотерапии, то после 3 цикла остановиться, так как с 4 действительно сокращается продолжительность жизни пациентов на 4 месяца от каждого проведенного цикла.
И мы не должны забывать про дормантные клетки у пациенток, которые играют довольно большую роль в прогрессировании процессов.
На ASCO в 2021 году было опубликовано проведенное исследование – введение пафолацианина натрия для оценки распространенности рака яичников интраоперационно. Мы знаем, что опухолевые клетки РЯ экспрессируют фолатные рецепторы в довольно большом количестве и пафолацианин натрия позволяет как раз увидеть эти диссеминаты в свечении. И это еще один аргумент для сторонников интервальных циторедукций. Ведь сторонники первичных циторедукций говорят, что в интервале мы можем просто не увидеть опухолевые клетки в резорбции, но после публикации ASCO у нас появится такая методика, которая позволит увидеть эти опухолевые клетки в резорбции.
ИТОГ
Ну и в завершении необходимо также сказать, что размеры остаточной опухоли после хирургического лечения РЯ, конечно, являются одним из основных фактором для определения прогноза заболевания.
Все руководства на сегодняшний день – RUSSCO, ESMO, NCCN – рекомендуют выполнять эти операции на первом этапе.
Результаты рандомизированных исследований, если взять, к примеру, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, демонстрируют увеличение выживаемости на первом этапе при полной циторедукции. Но с целью повышения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования необходимо выполнять эти операции на первом этапе, но не забывать о послеоперационных осложнениях и качестве жизни пациенток. Ведь если говорить откровенно, перед тем, как мы берем согласие на хирургическое лечение, не каждая пациентка согласится оперироваться на первом этапе ввиду, например, вывода колостомы, ввиду неудовлетворительного качества жизни, ввиду большого процента послеоперационных осложнений. И если предложить прооперироваться в интервале при других показателях, возможно, она сама выберет именно интервал для удовлетворительного качества дальнейшей жизни.
Ну и, конечно, у нас в РФ есть проблемы, связанные с тем, что у нас эти операции не учитываются, и объем остаточной опухоли пока лежит на совести хирурга. Нет какой-то программы, которая бы, к примеру, заносила эти операции в электронный вид, и мы потом могли бы публиковать на всю Россию данные центров, осложнения и результаты первичных циторедукций.
На мой взгляд, тактика выбора первичных или интервальных циторедукций состоит из 4 основных особенностей:
- Мы должны учитывать общий статус пациентки, клинико-химические показатели, сопутствующий, коморбидный фон – можем ли мы при таком ее состоянии выполнить первичную циторедукцию.
- Мы должны учитывать техническое оснащение клиники – наличие реанимации, гемотрансфузии, наличие пропускной способности оперблока, послеоперационный койко-день, понимание, где будет лечиться пациентка в случае осложнений при данном хирургическом лечении.
- И очень важно, чтобы после выполнения нами операции пациент должен в срок получить химиотерапию. А если процент осложнений будет большой, то это будет противопоказанием к проведению химиотерапии, а ведь химиотерапия при диссеминированном процессе – это основной метод лечения данной патологии пациенток.
- Также необходимо учитывать данные инструментальных методов исследования – КТ, МРТ, ПЭТ-КТ.
Я, например, сторонник обязательного выполнения диагностической лапароскопии, потому что мы всегда найдем больше, нежели нам описали наши уважаемые коллеги КТ.
Поэтому если мы хотим оперировать пациента, нужно начинать с диагностической лапароскопии, убедиться в ситуации уже своим взглядом и оценить свои силы.
Очень важно учитывать гистологический тип. К примеру, если это будет low grade карцинома, я первая, кто будет говорить, что необходимо оперировать именно на первом этапе, ведь она резистентна к проведению химиотерапии.
И динамика лекарственной терапии – она действительно развивается крайне быстро, просто семимильными шагами.
К сожалению, динамика хирургических опций с 1934 года по большому счету хоть и движется вперед, но каких-то больших шагов она еще не сделала.
Между собой онкогинекологи договориться не могут – что выполнять на первом этапе. Поэтому, конечно, должен быть абсолютно персонализированный подход к лечению больного с учетом всего, что я сказала. И, разумеется, должно появиться какое-то финансирование для того, чтобы у клиник был стимул брать этих пациентов и оперировать на первом этапе. И уже в этих условиях учитывать выживаемость наших пациентов.
Ну и, конечно, должно быть образование хирургов. И погоня не за количеством, а за качеством хирургического лечения.
И наверное, неправильно нам спорить, что правильнее на первом этапе – операция или химиотерапия. Сторонникам химиотерапии хватит выдвигать лозунги, что нужно проводить неоадъювант, а сторонникам операции, что нужно проводить первичную циторедукицю. Наверное, правильно все-таки подходить к каждому пациенту индивидуально и учитывать как продолжительность жизни, так и ее качество после выполненного нами хирургического лечения.
В завершение необходимо сказать, что мы все можем допускать ошибки. Но свои ошибки мы можем понимать только вместе.
ВОПРОСЫ
Вопрос: Чем отличается рак яичников от других солидных опухолей? Почему-то же при резектабельном раке желудка мы не делаем циторедукцию, а лечим сначала лекарствами? А если достигаем эффекта, то еще тысячу раз подумаем брать его на операцию или нет, потому что все равно часто результаты не улучшаются? Почему именно при РЯ такой эффект именно от первичного хирургического лечения?
В.В. Саевец: Я думаю, это связано с тем, что если мы на первом этапе выполняем полную циторедукцию с удалением всей опухоли, то опять же я говорила про критерий Скиппера, химиотерапия дальше уже будет удалять небольшое количество опухолей, которые остались, маленькие диссеминаты и соответственно можно добиться полного ответа на лечение.
Вопрос: То есть Вы считаете, что просто уменьшается опухолевая масса и за счет этого последующее лекарственное лечение более эффективно?
В.В. Саевец: Да, проще действовать.
Вопрос: На самом деле такое ощущение, что это иллюзия. Потому что если мы говорим об уменьшении опухолевой массы, то она с 1013 уменьшается до 1010 в лучшем случае. А огромная опухолевая масса остается. Я думаю, что здесь какая-то другая причина. Вы в конце сказали, что есть отбор больных, что ECOG хороший, что меньше распространение опухоли, может, с этим связаны улучшения результатов хирургического лечения? Потому что отбираются пациенты, которые потенциально имеют менее распространенный процесс, у которых лучше общее состояние, и отсюда следует лучший результат хирургического лечения по сравнению с химиотерапией у пациентов, имеющих более распространенный процесс и хуже общее состояние.
В.В. Саевец: Разумеется, это тоже очень важный критерий при выполнении первичной циторедукции. Это крайне важный критерий. Отбираются пациенты более удовлетворительного состояния, которых действительно можно прооперировать.
Вопрос: Меня удивил такой термин, и у Вас в слайдах он есть – ПЦР. У меня и у коллег ПЦР ассоциируется с чем-то другим обычно, сама аббревиатура.
Нужно ли делать полную циторедукцию (ПЦР) при канцероматозе плевры?
В.В. Саевец: На мой взгляд, при канцероматозе плевры лучше начать с неоадъювантой химиотерапии и в последующем уже провести хирургическое лечение.
Вопрос: Делаете ли вы первичную циторедукцию при ECOG2?
В.В. Саевец: Как мы уже говорили, пациент на первичную циторедукцию должен отбираться. Это большой перечень критериев: клинико-биохимические показатели, уровень белка очень влияет, общий статус пациентки. Конечно, при ECOG2 мы начнем с химиотерапии, с неоадъюванта, с последующим хирургическим лечением.
Вопрос: Нужно ли стремиться к первичной циторедукции при невозможности ее выполнить? Понимаю, что на этот вопрос ответить сложно.
В.В. Саевец: Разумеется, нет. Конечно, мы должны выполнять первичную циторедукцию тогда, когда хирург уверен, что он ее выполнит. Поэтому я говорила, что кроме КТ и других методов, которые нам помогают в визуализации, должна быть и диагностическая лапароскопия. Чтобы хирург своим глазом зашел в брюшную полость и убедился, что он выполнит первичную циторедукцию на первом этапе. А если хирург заходит в брюшную полость при лапароскопии и видит, что он не сможет выполнить эту операцию в полном объеме с учетом распространенности опухолевого процесса, то от такой операции следует отказаться. Начать с неоадъювантной химиотерапии с последующим хирургическим лечением. Если же хирург заходит в брюшную полость и видит, что он может выполнить ПОЛНУЮ циторедукцию и статус пациентки позволяет выполнить эту операцию, то, конечно, надо начинать с хирургического лечения.
Вопрос: Теперь вопрос технический. Как Вы считаете, возможно ли выполнение лапароскопических операций при РЯ, при выполнении циторедуктивных операций?
В.В. Саевец: На мой взгляд, выполнить циторедукцию посредством лапароскопии невозможно. Лапароскопически оперируются очень редко, в редких центрах, в руках умелого хирурга первые стадии РЯ. То есть когда выполняются экстерпация матки с придатками, экстерпация сальника, тазовая и поясничная лимфаденэктомии, выполняются опять же все режимы стадирования – возможно, некоторые центры прибегают к этому. Но я скажу, что это очень небольшой процент центров. В основном, РЯ оперируется с помощью большом лапаротопии, от лобка до мечевидного отростка, для необходимой визуализации, для того, чтобы поработать с брюшиной. И лапароскопия, особенно если мы говорим про всё, что выше I стадии, - точно нет.
Вопрос: Насколько разнятся показатели пятилетней выживаемости при выполнении R0, R1 и R2 циторедукций? Ваше отношение к Хайпек при раке яичников?
В.В. Саевец: Вопрос достаточно интересный. Ответ зависит опять-таки от рандомизированных исследований. Если мы возьмем самый активный центр, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, то при R0 там 78 месяцев выживаемость, когда оперируют пациенток на первом этапе. И, соответственно, она снижается в зависимости от объема остаточной опухоли. Если мы возьмем европейские исследования, то здесь, конечно, процент пятилетней выживаемости будет достоверно ниже. Хайпек (HIPEC) на сегодняшний день в стандарт четко не входит, потому что он не показал своего достоверного преимущества в выживаемости пациенток. И по Хайпеку тоже есть и сторонники, и противники данной методики, но пока он не входит в стандарт. У нас в стандарт входит только внутрибрюшная химиотерапия с имплантацией порт-системы после выполнения полной циторедукции. Моё личное отношение к Хайпеку положительное только тогда, когда мы выполняем ПОЛНУЮ циторедукцию. Но опять же хочу заострить внимание коллег, что доказательной базы рандомизированных исследований, которые бы показали преимущество Хайпека, нет. Есть только последние исследования, которые показывают тенденцию к увеличению выживаемости.
Вопрос: А Вы сами используете Хайпек?
В.В. Саевец: У нас огромный опыт лечения пациенток с Хайпек. Мы его используем практически с 2012 года. У нас более 60 пациенток пролечено по данной методике, и в нашем исследовании (есть публикации) была показана тоже лишь тенденция к увеличению выживаемости, достоверного увеличения выживаемости мы не получили.
Вопрос: А с точки зрения послеоперационных осложнений?
В.В. Саевец: Послеоперационные осложнения больше, конечно, с Хайпек. Во-первых, за счет нефротоскичности – мы использовали в своем исследовании препарат Цисплатин 100мг/м2. Конечно, здесь количество осложнений в виде именно почечной недостаточности было достоверно выше, чем в группе со стандартным лечением.
Вопрос: Всегда ли мы в клинической практике берем на циторедуктивную операцию при нормальном уровне онкомаркеров и стабилизации опухолевого процесса? Или мы отходим - когда процесс сдвигается, мы кидаемся выполнять циторедуктивную операцию? Где эта граница, когда надо начинать циторедуктивную операцию?
И еще один вопрос про методику Хайпек. Если мы начали с методики Хайпек, нужно ли продолжать в последующем применять эту методику или пытаться чередовать обычную циторедуктивную операцию при прогрессировании, либо какие-то внутрибрюшные перфузии? Где вот эти сочетания, как поймать? Или что мы умеем, то мы и делаем?
В.В. Саевец: По поводу того, когда выполнить циторедукцию, - на это вопрос нам ответил Деннис Чи, который продемонстрировал, что мы выполняем только 3 цикла химиотерапии, с 4 цикла продолжительность жизни достоверно снижается на 4,1 месяца за каждый последующий цикл. Поэтому если мы прибегаем к интервальной циторедукции, то 3 цикла и нужно определяться – либо мы оперируем пациентку, либо мы ее просто оставляем в покое.
Вопрос: Даже если онкомаркерный статус у нее не пришел к норме? Не приблизился, не упал за эти 3 цикла?
В.В. Саевец: Честно говоря, для нас маркер вообще не показатель – выполнять циторедукцию или нет. Онкомаркер - это всего лишь дополнительный параметр, позволяющий посмотреть, реагирует ли пациент на проведение химиотерапии. И если даже онкомаркер будет и 200, и 300, и 500, мы не будем на него смотреть, если у пациента по данным КТ действительно есть ответ на химиотерапию и если хирург понимает, что он может провести операцию.
Вопрос: А если не ответ, а просто стабилизация процесса?
В.В. Саевец: Нужно пробовать. После 3 цикла нужно пробовать оперировать. Опять же можно начать с диагностической лапароскопии – зайти в брюшную полость и посмотреть, можно ли это сделать.
Вопрос: А если предшествующие операции уже были в каком-то объеме? Или невозможно выполнить лапароскопическую операцию, просто не зайти в брюшную полость?
В.В. Саевец: Тогда лапаротомия. После 3 цикла надо понять – либо мы оперируем пациента, либо мы его оставляем в покое. Конечно, лучше попробовать удалить эту опухолевую массу, опухолевые клетки.
Вопрос: Просто момент такой, что выполнение повторной даже диагностической операции пациенту очень трудно объяснить. Ведь Вы знаете, что при РЯ бывает, что можно в брюшную полость просто не попасть, потому что может быть измененный сальник, предлежащий к брюшной полости. То есть технически сама по себе это будет уже большая операция, даже лапаротомия или релапаротомия. То есть здесь можно и попасться на ряд осложнений.
В.В. Саевец: Нужно пробовать всё равно. Пациент либо оперируется, либо не оперируется. Как правило, после 3 циклов химиотерапии мы порядка 90-95% пациенток оперируем, у нас это получается. Потому что мы понимаем, что химиотерапия действительно творит чудеса, и она вызывает выраженную резорбцию опухоли. Сколько мы видим, когда после 3 циклов химиотерапии у пациентов вообще не определяются опухоли, патоморфоз 4 степени, это же тоже не секрет. И иногда мы поднимаем видео диагностической лапароскопии, сравниваем, что было и что стало, это огромная разница. Поэтому еще раз повторю – нужно пробовать, нужно стараться после 3 циклов оперировать пациенток. Потому что это единственный шанс. Если мы проведем 6 циклов, для чего уже ее оперировать по большому счету?
Вопрос: Возвращаясь все-таки к Хайпеку. Насколько оптимально чередовать эти циторедуктивные операции? Например, мы выполнили процедуру Хайпек, мы выполнили полную циторедукцию и буквально спустя месяц-полтора мы все-таки видим два очага – солидных, изолированных и т.д. Насколько нужно повторить процедуру и забрать эти очаги или переходить как какие-то режимы химиотерапии, сочетать это с повторной операцией опять с какой-то гипертермией или вообще завершать циторедуктивное лечение? Где вот эта черта? Как мы будем считать, что она отреагировала?
В.В. Саевец: Если мы видим два очага в брюшной полости, то, наверное, мы будем прибегать не к методике Хайпек, мы будем прибегать к удалению этих очагов. Это олигометастатическая болезнь, которая требует хирургического лечения. Хайпек используется больше в адъюванте после хирургического лечения не как самостоятельный метод, а как лишь дополнительная опция с небольшой доказательной базой. Мы знаем, что Хайпек доказан только при рецидивах. При первичном РЯ достоверный данных за увеличение выживаемости нет. Поэтому он выполняется только если мы выполнили полную циторедукцию. Вообще внутрибрюшная химиотерапия выполняется при остаточной опухоли до 1 см, чем меньше, тем лучше. Ведь пропускная способность в брюшине крайне сокращена. Поэтому мы к Хайпеку прибегаем только когда нет остаточной опухоли. Если мы видим очаги – лапаротомия и как дополнительная опция Хайпек. Что описано в литературе: все-таки это однократная процедура, Хайпек, и при первичных опухолях, и при рецидивах. Было последнее исследование на ASCO, которое было представлено в 2018-2019 годах, там Хайпек был в интервале, опять же после 3 циклов химиотерапии и опять же при только полной циторедукции.
Вопрос: Есть ли какой-то опыт фотодинамической терапии облучения брюшной полости? Когда-то пробовали?
В.В. Саевец: Мы пробовали очень давно. Наверное, в 2011-2012 годах. Хочу сказать, что мы не видели никаких положительных результатов. Может быть, была погрешность методики, может, еще что-то. Поэтому мы полностью отказались от проведения фотодинамической терапии. Может быть, еще и потому, что какой-то определенной методики в проведении фотодинамической терапии на самом деле я не знаю. Если мы берем Хайпек, мы понимаем хотя бы, какие препараты у нас есть, какие дозировки, сколько по времени его выполнять, при какой температуре, есть специальный установочный аппарат для этого. Если говорить про фотодинамическую терапию, то каких-то стандартов я в фотодинамике не знаю. На мой взгляд, это такая более творческая специальность. Или я могу в этом ошибаться. И есть какие-то центры, которые прекрасно занимаются фотодинамикой, чтобы их не обидеть. У нас и на моей памяти исследований по фотодинамической терапии нет. Это не является мировым стандартом или предметом мирового изучения. Если посмотреть все последние исследования ASCO, ESMO, никто в своих данных про фотодинамику не сообщает.
Комментарий модератора: Ну, фотодинамическая терапия она действительно во всем мире экспериментальна и не входит в стандарты лечения. Только в нашей стране она была лет 10 назад включена как обязательная.
Вопрос: Сложилось впечатление, что интервальная циторедукция и назначение лекарственного лечения это облегчение жизни хирурга. Меньше осложнений, меньше обучения, меньше финансовая нагрузка и т.д. При этом мы четко видим влияние на продолжительность жизни. Отсюда у меня вопрос. Вы показывали статистику, и у нас лавинообразное число пациентов с распространенными формами. По данным разрозненных исследований получается, что 3 цикла химиотерапии дают достаточно большой объективный ответ, и дальше мы можем выполнять циторедуктивную операцию. И получается, что схемы химиотерапии, которые используются в этой ситуации, они достаточно агрессивные. То есть если мы хотим объективного ответа для распространенной стадии болезни, то это достаточно высокие дозы препаратов для того, чтобы достигнуть максимального ответа. Отсюда тогда вопрос: получается так, что на фоне 3 циклов мы получаем стабилизацию процесса для большинства пациентов, и дальше что? Исходно хирурги получается не взяли на возможную циторедуктивную операцию для этой группы пациентов. Даже по тем статистическим данным, которые есть, большое число пациентов уходит в паллиатив что ли?
В.В. Саевец: Априори, в России, в мире после 3 циклов оперируют пациенток. Очень небольшой процент, 5-7%, которые не оперируются ввиду не распространенности процесса, а общего статуса пациента. Это те пациенты, которые в принципе не могут перенести хирургическое лечение.
В плане первичных циторедукций повторю – должен быть персонализированный подход. Я показала трудности, о которых никто никогда не говорит. Может быть, я взяла на себя какую-то определенную смелость, потому что у нас все говорят: либо мы оперируем первично, и озвучиваем только плюсы первичной циторедукции, либо сторонники интервальной, и тогда озвучиваются плюсы этого метода оперативного лечения. Я же показала, какие реальные трудности у нас существуют для выполнения первичных циторедукций. Я сама буду с удовольствием стоять за операционным столом и 5, и 6, и 7 часов. И у нас есть хорошая клиника с мультидисциплинарной командой. Но я показала трудности, которые НЕ ДАЮТ оперировать пациентов на первом этапе.
Вопрос: Еще есть вопрос по поводу гистологической верификации процесса. Все ли пациенты верифицированы перед назначением предоперационной химиотерапии?
В.В. Саевец: Здесь зависит от центра. К примеру, в нашем центре очень сильно поменялась стратегия – мы уже 2 года как полностью перешли на пациентов с опухолями яичников, мы забираем их себе. Мы разработали в своем регионе подсчет индекса RMI, индекса малигнизации. Если этот индекс больше 200, все гинекологи знают, что это пациенты онкоцентра и направляют их к нам. Эти пациенты будут дообследованы и прооперированы в отделении гинекологии со срочным гистологическим исследованием. Если у пациента индекс RMI меньше 200, то есть риск диагностики злокачественной опухоли низкий или умеренный, пациенты поступают в гинекологическое учреждение. Как в других центрах я не могу сказать. В основном, конечно, в специализированные гинекологические центры поступают уже априори с гистологически верифицированным диагнозом либо когда у пациента 100% картина злокачественной опухоли – асцит, плеврит и т.д. Например, если у пациентки опухоль яичников 15 см, маркер 90, мы не знаем, что это – рак или не рак, мы у себя посчитаем индекс малигнизации, и если он покажет высокий риск злокачественной опухоли, мы заберем ее себе. И, конечно, лучше мы у себя это сделаем максимально аккуратно, абластично, без нарушения капсулы и т.д. И пациент на первом этапе уже получит специальное лечение. В других центрах не всегда так происходит.
Саевец Валерия Владимировна, к.м.н., заведующая онкологическим отделением гинекологическим ГБУЗ «ЧОКЦО и ЯМ» ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины».