ТЕРАПИЯ АНТРАЦИКЛИН-ТАКСАН РЕЗИСТЕНТНОГО РМЖ
Людмила Григорьевна Жукова, академик РАН, профессор, заместитель директора МКНЦ им. Логинова по онкологии, рассказала о том, чем лечить пациентов, когда базовые варианты лечения исчерпаны, или когда, все-таки, не нужно дожидаться, когда будут исчерпаны все стандартные варианты, а можно сделать что-то другое.
Наверно, ни для кого не секрет, что рак молочной железы - это настолько гетерогенная опухоль, очень разные опухоли, объединённые единым фактором - одним органом происхождения.
На сегодняшний день, в зависимости от подхода прежде всего к лечению, которое в первую очередь основывается на особенностях опухоли, мы выделяем:
- Гормон-позитивный рак молочной железы HER2+ - это опухоли имеющие экспрессию стройных рецепторов эстрогена и/или прогестерона.
Здесь эндокринная терапия в комбинации с ингибиторами циклинзависимой киназы 4/6-наше все на этапе начальных линий. Мы ждём подтверждающих результатов перемещения этих комбинаций уже в более ранние, в адьювантные режимы. Это, опять же, комбинированная эндокринная терапия с ингибиторами mTOR, ингибиторами PIK3CA. Это, конечно же, химиотерапия. Подходы основаны на биологии опухоли, которая тоже называется РМЖ с гиперэкспрессией HER2 и HER2 + РМЖ весь пол анти-HER препаратов, которые мы сейчас имеем, плюс базовое, что мы имеем - цитостатики, эндокринная терапия, которая должна обязательно использоваться у пациентов с HER2+ РМЖ.
- Трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ). Опухоли, у которых отсутствуют рецепторы эстрогена и прогестерона, а также рецептор эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2). Такие опухоли агрессивнее других типов, имеют ограниченные варианты терапии и худший прогноз при лечении, где мы исторически имеем не очень эффективную химиотерапию.
К счастью, мы имеем антиангиогенную терапию. И для РМЖ я остаюсь ярым, убежденным поклонником внедрения антиангиогенной терапии в режим лечения РМЖ. Иммунотерапия, которая появилась и потихонечку осваивается при этой нозологии. Да, не с такими феноменальными результатами, которые мы видим при меланоме, при почечноклеточном раке, при раке лёгкого. Но, тем не менее, для определённого пола пациентов, иммунотерапия становится вариантом выбора химиоиммунотерапии в самом начале лечения.
- Отдельно выделяемый подтип, который нельзя назвать истинным подтипом РМЖ - это пациенты, у которых развитие РМЖ обусловлено терминальными мутациями в генах BRCA 1, BRCA 2.
- И новый подтип, выделяемый среди гормон-позитивного и HER2 негативного РМЖ HER2-low, о нем тоже мы будем говорить, потому что и здесь происходят определённые подвижки и изменения подходов в лечении.
ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РЕЦИДИВИРУЮЩИМ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РМЖ
Так или иначе выживаемость больных, которые имеют либо рецидив, либо отдалённые метастазы, напрямую зависит от особенностей биологии опухоли. И, очевидно, пока нет чётких мишеней, на которые можно воздействовать и вызвать хороший противоопухолевый ответ.
Хуже всего живут пациенты, опухоли которых не имеют экспрессии рецепторов эстрогена и HER2. Лучше всех живут пациенты, имеющие гиперэкспрессию HER2 (это связанно с успехами анти-HER терапии) и пациенты, имеющие люминальные подтипы РМЖ.
РМЖ - ЭТО САМАЯ ЛЕЧИМАЯ ОПУХОЛЬ
Я постаралась в одну таблицу свести наиболее часто используемые цитостатики, эндокринные препараты и прочие, которые так или иначе используют в лечении РМЖ. Плюс множество исследуемых препаратов, хоть для нас теперь это только созерцание извне. Но тем не менее, РМЖ - это уникальная платформа, на которой можно отрабатывать множество новых вариантов лекарственного лечения.
ВАРИАНТЫ СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ
Варианты системной терапии, которую мы используем, и последовательность применения тоже напрямую зависит от подтипа РМЖ.
Но, так или иначе, очевидным является факт, что большинство пациентов является кандидатами для проведения множественных линий системной терапии. И при каждой необходимости принятия решения об изменении варианта лечения, необходимо взвесить ожидаемые риски, пользу от назначения той или иной дополнительной лекарственной опции, оценить состояние пациента, предпочтения, возможности клиники и так далее. Ключевое здесь - это множественность линий лекарственного лечения.
ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ
Число линий лекарственного лечения, которые мы можем использовать для больных РМЖ, опять же напрямую зависит от подтипа опухоли. Самым лечимым является не люминальный, а HER2+. Если вы вспомните демографические характеристики, предоставляемые нашими коллегами, когда рассказывается о Трастозумаб трапустекане, мы можем увидеть, что при медиане линий лечения 6, от 2 до 27 линий! В моей практике пока рекорд был 15-16 линий для HER2 +. Подавляющее большинство пациентов, имеющих все подтипы, как минимум, получают 2-3 линии, а вот потом линейность катастрофически падает для пациентов с трижды-негативным РМЖ. Потому что, как правило, они, к сожалению, погибают. Пациенты имеющие люминальные подтипы РМЖ и для HER2 + подтипов остаётся 6,7,8 и т.д. линии лечения.
Эффективность каждой последующей линии, очевидно, меньше предыдущей. И мы видим, что за пределами трех линий лечения частота объективных ответов ожидаемо падает где-то до 10-15. Но, конечно, бывает казуистика, и у каждого в практике есть, когда в поздней линии лечения какая-то очередная линия даёт феноменальный ответ, феноменально долго длящийся. Но, в среднем, за пределами трех линий лечения пациенты, к сожалению, до последнего времени жили чуть больше года.
С выбором 4-5 линии на первое место должны выходить немножко другие цели, а именно - достижение объективных ответов при удовлетворительной переносимости, потому что преодолеть длительное время вот эти 12-13 месяцев за пределами 3-х линий лекарственного лечения нам никак не удавалось.
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РМЖ
Основными принципами системной терапии распространённого РМЖ, наверное, мы можем назвать следующие:
- Эффективность каждой последующей линии меньше (хотя бывают исключения).
- Эффект достигается не за счёт интенсификации режимов, а за счёт использования препаратов с иным механизмом действия.
- Предсказательные факторы эффективности того или иного варианта ХТ не установлены. Для химиотерапии НЕТ предикторов эффективности.
- Последовательность назначения монотерапии (это основной принцип).
За исключением тех случаев, когда требуется очень быстрое достижение противоопухолевого ответа. - Не существует какого-либо определённого варианта ни для первой линии, ни для последующих линий терапии. Выбор обусловлен множеством факторов.
- Всё режимы ХТ (кроме антрациклинов) должны продолжаться до прогрессирования заболевания, либо до неприемлемой токсичности. Постулат хороший. Но тоже наталкивается на суровую правду, связанную с тем, что помимо кардиотоксичности, свойственной для антрациклинов, для других цитостатиков тоже есть дозолимитирующая токсичность, которая не позволяет нам проводить лечение до прогрессирования. И более того, мы всегда хотим оставить какой-то резерв высокоэффективных режимов, не доводя до токсичности, которая не позволит нам вернуться к этой группе препаратов уже никогда.
Я не буду сейчас говорить о новых возможностях лечения люминальных РМЖ, о лечении пациентов с PIK3CA мутацией. Я буду говорить, что нет мишеней, на которые мы можем дополнительно воздействовать известными таргетными препаратами. Классическая ситуация - все, что можно, мы уже использовали или не можем использовать... и нам нужно лечить пациента.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
Антрациклины и таксаны до последнего времени все равно оставались нашим всем для 1 и 2 линии, и сейчас в своей практики я могу сказать, что антрациклины я отношу на конец истории, потому что препараты обладают уникальным эффективным действием даже после всевозможных линий лекарственного лечения. И к тому моменту, простите за здоровый медицинский цинизм, на этапе 4-5 линии, использование антрациклинов даже в дозах, потенциально вызывающих значимую кардиотоксичность, оказывается не столь принципиальным, но позволяет пациенту жить, позволяет получать
объективные ответы, поэтому сейчас происходит перемещение цитостатиков по линиям.
Резистентность к Антрациклину определяется как прогрессирование во время лечения, или в течение 6 месяцев для адъювантной терапии, или 3 месяцев при терапии метастатической болезни. Эти показатели важны, чтобы не наделать ошибок при возобновлении использования какого-то ранее использованного цитостатика. С таксанами чуть сложнее. Если это адъювантная или неоадъювантная терапия - 12 месяцев интервал, который позволяет вернуться к этой группе препаратов. Если это лечение метастатической болезни - 4 месяца.
Но, так или иначе, мы теоретически изучили, почему развивается резистентность к антрациклинам. Очень много было написано работ о том, что использование антрациклинов апфронтом способствует ухудшению эффективности последующих линий лечения за счёт стимуляции гена множественной лекарственной резистентности. Я не знаю, так это или нет, но то, что к антрациклинам развивается резистентность - это мы видим и на примере пациентов, которые прогрессируют во время неоадъювантного лечения при использовании у них классического режима АЦ.
ВОЗМОЖНЫЕ ВАРИАНТЫ ТЕРАПИИ ЗА ПРЕДЕЛАМИ 1 ЛИНИИ ТЕРАПИИ
И за пределами антрациклинов и таксанов (не важно в какой последовательности они были использованы - в 1-2 линии, или они уже были использованы в качестве неоадъювантного или адъювантного лечения), что же мы по документам можем назначать пациентам?
Мы можем назначать Капецитабин, Винорельбин, Гемцитабин, Nab-Паклитаксел, Иксабепилон, Олапариб и Талозапариб. Если вы посмотрите на медианы времени до прогрессирования и частоту объективных ответов, то увидите примерную сопоставимость. Но как нам правильно выбрать из этого количества препаратов, которые мы можем использовать за пределом антрациклинов и таксанов? Давайте посмотрим на доказательную базу.
Эрибулин в 2011 году, представлен результат EMBRACE, надолго стал нашим всем, потому что это был единственный тогда препарат, показавший увеличение медианы выживаемости. Но если мы посмотрим на медианы времени до прогрессирования, на частоту объективных ответов, то мы скажем, что Эрибулин - шикарный препарат, когда нам нужно держать болезнь без значимой токсичности, и антрациклины и таксаны у нас уже за плечами. И мы имеем доказательную базу о том, что есть прибавка выживаемости. Для трижды-негативного РМЖ это был препарат выбора, потому что у нас вообще ничего не было на то время для этой группы пациентов.
Nab-Паклитаксел - хорошо изученный препарат в начале нулевых годов и забытый потом лет на 10, на мой взгляд, незаслуженно. Потому что этот препарат позволяет получать неплохие ответы как у пациентов, не получавших ранее таксаны, а получавших антрациклины, и имеющих подтверждённое прогрессирование на них, так и у пациентов, ранее получавших таксаны, не обладая абсолютно доказанной перекрестной резистентностью. По переносимости те, кто использует Nab-Паклитаксел, со мной согласятся. Он удобен в применении, не требует премедикации и по переносимости не хуже, чем стандартные таксаны, не обладает вообще никакими инфузионными аллергическими реакциями.
Вопрос о том, что делать за пределами первых двух, трех линий - дать можно терапию или комбинацию? Наверное, ответ напрашивается сам собой, в зависимости от того, чего мы хотим на данном этапе от пациента - мы хотим объективного ответа, или мы просто хотим поддерживать его жизнь и сдерживать болезнь. Мы имеем доказательства того, что монотерапия тех или иных препаратов позволяет получить результаты в отношении выживаемости такие же или даже чуть лучше, чем комбинации, но в тоже время мы знаем, что комбинации всегда залог того, что мы получим больший противоопухолевый ответ, сопоставимый с медианой времени до прогрессирования.
PARP-ингибиторы - это препараты, которые мы сейчас начинаем активно использовать для пациентов. Их немного, до 10% от всей популяции больных, имеющих BRCA-ассоциированные РМЖ.
Иксабепилон - еще один препарат, наряду с Венарельбином, Гемцитабином, Nab-Паклитакселом, Рибулином и Капецитабином, который, на мой взгляд, незаслуженно недооценен. Как Nab-Паклитаксел был просто забыт, Иксабепилон длительное время казался нам чем-то таким неведомым и недоступным, что мы не понимали и не оценивали, что же он может сделать. А на самом деле на сегодняшний день в мире накоплен колоссальный опыт применения препарата, как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике.
На основании этих исследований мы можем сделать вывод, что чем раньше мы начинаем использовать этот препарат, тем больше шансов на получение объективного ответа, времени до прогрессирования и, в итоге, дополнительные месяцы общей продолжительности жизни. Препарат, являясь представителем препаратов ингибирующих тубулин, можно поставить наряду с таксанами и Эрибулином, но он отличается от них как по механизму действия, так и по тем особенностям, которые были представлены в клинических исследованиях.
По переносимости препарат поядовитей, чем Эрибулин, но вся эта токсичность переносима, обратима в большинстве случаев, и она позволяет проводить лечение длительно. В отношении полинейропатий, препарат имеет чуть больший выигрыш по сравнению со стандартными таксанами, Эрибулином и даже Nab-Паклитакселом.
И интересным является опыт по применению его у наиболее агрессивных подтипов. Я говорю о трижды-негативном РМЖ, прежде всего.
Исследование 046 и 048. Если мы из этих исследований выберем пациентов, имеющих тройной негативный фенотип, то оказывается, что Иксабепилон в комбинации с Капецитабином позволяет получить около 40% объективных ответов. Это для пациентов, получивших антрациклины и таксаны, иногда является ведущим в цели нашего лечения.
И было показано, что именно эта подгруппа пациентов демонстрирует наибольший выигрыш в отношении медианы времени до прогрессирования по сравнению с классическим жанром 3, 4, 5 и последующих линий. Я говорю о Капецитабине. Иксабепилон с Капецитабином позволяет получить 4 с лишним месяца медианы времени до прогрессирования, что сопоставимо с общей популяцией. То есть и эта подгруппа может выиграть от такой комбинации.
По переносимости добавление Иксабепилона к Капецитабину заведомо планомерно увеличивает токсичность, но эта токсичность управляема. Нейтропения, ладонно-подошвенный синдром, полинейропатия, которые возникают при использовании этой комбинации, немногим выраженнее, чем при использовании просто Капецитабина у предлеченных пациентов.
Для пациентов, имеющих ранний рецидив после адъювантной терапии, на сегодняшний день мы имеем либо Эрибулин, либо Винорельбин, либо Гемцитабин, поскольку они получили антрациклины и таксаны. Для этой популяции пациентов мы имеем наилучшие результаты при использовании комбинации Иксабепилона с Капецитабином 5,6 месяца. То есть почти 6 месяцев в отношении медианы времени до прогрессирования с 46-ю % объективных ответов.
Касаемо возрастных пациентов, кажется, как же мы дадим комбинацию возрастному и ослабленному пациенту. По данным накопленных клинических исследований было показано, что и для этой популяции демонстрируется приемлемая переносимость, и результаты даже чуть лучше, чем в общей популяции. То есть возрастные пациенты по какой-то причине комбинацию Иксабепилон с Капецитабином переносят лучше, чем пациенты в меньшей возрастной группе.
Ослабленные пациенты, с которыми мы сталкиваемся за пределами одной, двух линий лечения по поводу метастатической болезни - это ECOG 2 и выше. Мы видим, что для этих пациентов, во-первых, комбинация является переносимой, во-вторых, демонстрирует вполне приемлемые результаты общей выживаемости, существенно превышающие длительность общей выживаемости при использовании не комбинации, а моно-режима, например, Капецитабина.
Медиана общей выживаемости пациентов, имеющих индекс Карановского 70-80% по результатам объединённого анализа этих исследований демонстрирует нам медиану общей выживаемости 12 с лишним месяцев, по сравнению с 9,5. То есть дополнительные 3 месяца общей выживаемости отвоевываются и у этой популяции пациентов.
То, о чем все говорят, когда рассказывают о каких-то комбинированных режимах длительно применяемых - это то, как правильно получить максимальный результат, не убив пациента за счет токсичности.
Своевременная последовательная плановая запрограммированная редукция доз цитостатиков позволяет:
- Не потерять в эффективности.
- Получить те-же самые достойные результаты, как в отношении времени до прогрессирования, так и общей выживаемости.
Но желание сразу начать редуцированные дозы неправильное, потому что дозозависимый эффект на этапе 3-4 линии все-таки, имеет значение, когда основной целью лечения становится достижение объективного ответа. По результатам 46 и 48 исследования, запрограммированное по поводу развившейся токсичности снижение дозы Иксабепилона позволило добить медианы времени до прогрессирования 7,3 месяца, то есть пациенты хорошо переносили лечение и могли дольше не прогрессировать. В 48 исследовании 7 месяцев и в общей группе 7,2 месяца, по сравнению с теми пациентами, которым отменялось лечение, в связи с токсичностью, которая не позволяла его возобновить.
Режим Иксабепилон с Капецитабином и Иксабепилон в монотерапии присутствует в перечисленных допустимых режимах, используемых для лечения РМЖ в наших клинических рекомендациях. И в обновлённых клинических рекомендациях он так же остаётся в качестве рекомендуемого варианта лечения.
Людмила Григорьевна Жукова, академик РАН, профессор, заместитель директора МКНЦ им. Логинова по онкологии.
Доклад Людмилы Григорьевны можно посмотреть по ссылке: https://practical-oncology.ru/videos