ТРОМБОЗЫ У ОНКОПАЦИЕНТОВ
Ройтман Евгений Витальевич – д.м.н., профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РГМУ им Н.И. Пирогова, ведущий научный сотрудник Научного центра неврологии, президент Национальной ассоциации специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии, выступил с докладом на тему «Основы патогенеза развития тромбоза у онкологических пациентов. Схемы профилактики и лечения».
… Поговорим о том, откуда что берется, и как это влияет на выбор патогенетической терапии, тем более, что клинические рекомендации пишут общественные организации.
И я начну традиционно свое выступление с приветствия от лица национальной ассоциации по тромбозу и гемостазу, которые я имею честь возглавлять - междисциплинарной общественной организации, которая объединяет специалистов совершенно различных медицинских специальностей, и которая находится в очень тесном академическом партнёрстве с государственными и негосударственными профессиональными организациями, включая Евроазиатскую Федерацию онкологии - и ассоциации, которая транслирует свою деятельность совершенно различными путями, в том числе и онлайн. Нам в этом помогает замечательная совершенно компания «Медиа пазл», которая проводит эту трансляцию.
Но основным нашим рупором является журнал «Тромбоз, гемостаз и реология», который входит в перечень ВАК, входит в их базу данных, причем целиком и полностью издание посвящено именно этим вопросам.
Мое заявление о конфликте интересов: честно скажу, интересы есть - конфликтов нет. Но самое главное, что мое мнение далеко не всегда совпадает с мнением компании.
Теперь к делу. Действительно, междисциплинарные проблемы нарушения свертывания крови, тромбозов, кровотечений - с этим сталкивается практически любой врач, и разбираются в этом все, или думают, что разбираются. Никого не хочу обидеть, но, действительно, у нас очень вольное использование терминологии, у нас отсутствует базовая подготовка по клинической гемостазиологии, анализы мы назначаем часто, так сказать, как Бог на душу положит. А вот актуальным «гемостаз» становится тогда, когда, не дай Бог, на пороге стоит прокурор или следственный комитет. Тогда все вспоминают про все, что знали о системе гемостаза. К сожалению, ситуация именно такова.
Во многом, она еще обусловлена тем, что мы имеем дело с колоссальным, громадным объектом, открытой функциональной системой свертывания крови, в которой, конечно, сложно разобраться. Для этого нужно тратить время и усилия.
В контексте сегодняшней встречи позвольте мне заметить вот что: именно вот эта открытость, правило функционирования этой системы обуславливает то, что нет ни одного заболевания или состояния, которое не отразилось бы на системе гемокоагуляции. Впрочем, мы имеем право утверждать и обратное.
Вообще, ключевые слова работы системы гемостаза - я с удовольствием цитирую своего друга и коллегу Андрея Юльевича Буланова - это «баланс» и «взаимодействие».
Баланс – это компонент внутри этой системы - и взаимодействие всей системы с другими системами организма. Поэтому скажу удивительную вещь - фактически ведь мы не лечим систему гемостаза, все наши действия направлены именно на восстановление баланса внутри и взаимодействия снаружи.
Классика жанра - чтобы образовался тромб, должны сложиться условия, подействовать некий триггер, и эти условия должны отражать повышение тромбогенности, то есть готовности к образованию сгустка, должны произойти морфологические и функциональные нарушения сосудистой стенки, и что-то произойти с потоком - то есть, то, что мы называем гемореологическими нарушениями.
Но какие особенности есть именно при злокачественных новообразованиях?
В первую очередь, это влияние самой раковой клетки, которая выделяет микрочастицы, несущие на своей поверхности и тканевой фактор (основной агент-инициатор свертывания крови), и колоссальное количество фосфолипидов. Последнее очень важно, и вот почему. Свертывание крови не происходит в истинном растворе, в пробирке, так сказать, во всем объеме. Оно происходит на поверхности. И фосфолипиды как раз являются такими «точками кристаллизации», в которых максимально ускоряется процесс гемокоагуляции.
Раковые клетки выделяют агенты - агонисты тромбоцитов, активируют тромбоциты, а также подопланин, и, наконец, такой прокоагулянт напрямую переводит десятый фактор свертывания крови в его активированную форму. При этом еще один аспект - раковые клетки выделяют ингибиторы фибринолитических реакций.
То есть мы имеем дело с усиленной генерацией тромбина, которая усиливается еще и за счет этих активированных тромбоцитов, которые, как мы узнали за прошедшие 20-25 лет, совсем не интактные кровяные пластиночки, а мощнейшая, активнейшая клетка крови, в том числе, вступающая во взаимодействие с другими клетками крови, прежде всего, с лейкоцитами и участвующая в реакциях - ключевое слово - воспаления.
Воспаление и свертывание крови - это близнецы-братья, это, фактически, один и тот же процесс, можно назвать - две стороны одной медали, за счет их взаимопроникновения, взаимосвязанности. И вот, тромбин, тот самый тромбин, о котором я уже сказал, активирует тромбоциты, тромбоциты выделяют цитокины, цитокины стимулируют активность лейкоцитов. В дальнейшем адгезия нейтрофилов, моноцитов к сосудистой стенке способствует воспалению и усиливает дальнейшую генерацию тромбина. Круг замыкается (см. Рисунок 13).
При этом развивается двунаправленное взаимодействие между гемокоагуляцией и реакцией воспаления: с одной стороны медиаторы воспаления - цитокины способствуют выработке тканевого фактора, то есть усиливают, интенсифицируют свертывание крови, с другой происходит подавление системы естественных антикоагулянтов (см. Рисунок 14).
Ну, если бы на этом все закончилось… Нет, продолжается действие тромбина, преимущественно на сосудистую стенку с экспрессией Р-селектина, его появление активирует экспрессию тканевого фактора, и еще один порочный круг здесь замыкается (см. Рисунок 15).
Поскольку мы говорим о сосудистой стенке, то специфическое действие раковой клетки на сосудистую стенку также имеет место быть. И, помимо механических воздействий, происходит формирование прокоагулянтного фенотипа эндотелия уже вообще, в целом. Кроме того, раковые факторы стимулируют нейтрофилы к высвобождению так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек - нитей (Рисунок 16). Кстати, физику в организме тоже никто не отменял. И, прежде всего, почему они назваются ловушками? Потому, что в них запутываются клетки. Но, поскольку эти нити еще несут на себе биохимически активные гистоны, происходит и физическим путем, и биохимическим путем активация тромбоцитов и лейкоцитов.
В общем, образовался клатч, сгусток, и дальше пошло образование сгустка, то есть, действие злокачественного процесса выражается еще и в развитии дисфункции эндотелия (см. Рисунок 17).
Я уже говорил о том, что раковая клетка экспрессирует ингибитор активатора плазминогена, снижающего интенсивность фибринолитических реакций.
Почему? Потому что, и активатор плазминогена, и ингибитор плазминогена самым тесным образом связаны именно с эндотелиальной функцией, с возможностью эндотелия экспрессировать эти агентства и удерживать баланс. Так вот, при развитии злокачественного процесса системное воздействие сдвигает этот баланс в сторону ингибиторов.
Можем мы каким-то образом это обойти? Об этом мы еще поговорим.
Ведь свертывание крови и вообще все эти реакции - они не происходят в пробирке, они происходят внутри сосудов, в некоей движущейся системе. То есть сдавление сосудов опухолью и другие факторы приводят к изменению профиля потока крови совершенно различных сосудов.
Где мы это чаще всего видим? Наиболее ярко мы это видим в ситуации с развитием катетер-ассоциированных тромбозов, которые мы понимаем в развитии некоего мурального тромба на некотором отдалении от точки постановки катетера и от конца катетера.
Откуда он тут взялся, и что ему тут делать? И почему именно здесь? Давайте посмотрим некое схематичное изображение - сосуд, в который вставлен катетер (Рисунок 22).
Что происходит? Прежде всего, при всей максимальной биосовместимости поверхности самого катетера и при всем том, что он, конечно, максимально гладкий - идеально гладким и биосовместимым катетер назвать нельзя. Значит, это ведет к адсорбции крупномолекулярных белков, которые становятся субстратом для активации тромбоцитов (Рисунок 23). Дальнейшая аттракция, привлечение моноцитов, присутствие тканевого фактора, ионов кальция ведет к местному высвобождению интерлейкинов, селектинов, развитию местного воспаления. Образуется так называемая петля Джоссо (Josso), круг замыкается (Рисунок 24).
Еще раз повторюсь, физику в организме никто не отменял, и не идеальная с физической точки зрения поверхность катетера изменяет профиль потока. Вместо потока абсолютно гладкого, вдоль по сосуду ламинарного, линия потока начинает искривляться, вплоть до развития турбулентного потока, то есть, закручивания вокруг катетера, что тоже создает условия для тромбообразования (Рисунок 25).
Что происходит на конце катетера? Там зона смешивания двух жидкостей - крови и того, что идет из катетера, причем с разными скоростями. Вокруг кончика катетера образуется так называемая зона турбулентности - круговые зоны (Рисунок 26). Процесс смешивания происходит очень быстро, но не единомоментно. Вот это очень важный момент. Эта зона фактически становится неким препятствием движения потока крови по сосуду. На Рисунке 26 справа налево, темные области - зоны со сниженной скоростью кровотока. Триада Вирхова. Снижена скорость кровотока, как будто идет отталкивание потока назад. Может быть, это и является основной причиной, почему катетер-ассоциированные тромбозы развиваются именно на некотором удалении от точки прокола и от кончика непосредственно самого катетера.
Некое промежуточное резюме.
Как мы с вами видим, в патогенезе рак-ассоциированного тромбоза в полной мере реализуются все компоненты триады Вирхова. При этом активация гемокоагуляции имеет свои особенности, связанные с непосредственным действием раковой клетки и всего злокачественного процесса на организм.
Но система свертывания крови болеть не любит, она сопротивляется до последнего. В первую очередь старается адаптироваться под изменяющиеся условия. Адаптация эта происходит с участием системы естественных антикоагулянтов (см. Рисунки 28, 29).
Это тоже громадная система со своими правилами работы, в состав которой входят антикоагулянты, в первую очередь связанные с сосудистой стенкой, с эндотелием, точнее, с активированным протеином С, одной из функций которого является стабилизация эндотелиального барьера (см. Рисунок 30). А вот в разрушении эндотелиального барьера во многом повинен именно тот самый тромбин, о котором мы уже говорили. Точно также не только антикоагулянтом является тот самый антитромбин III. Колоссальное противовоспалительное действие, как сопряженное с антикоагулянтом через факторы свертывания крови, так и самостоятельное, через влияние на сосудистую стенку, на тромбоциты и высвобождение интерлейкина (см. Рисунки 31, 32).
Должен заметить, что в организме нет ни одного вещества, которое несло бы только одну какую-то функцию.
Ну и, конечно, гепарин. Громадный кислый серосодержащий глюкозаминогликан, самый высоко отрицательно заряженный из тех, которые образуются в организме. Другими словами, гепарин будет связываться со всем, что ему попадается на глаза, со всем, что несет на себе положительный заряд. Мы привыкли говорить о гепарине только как об актикоагулянте, хотя пандемия ковида показала, что надо бы вспомнить о том, что у него колоссальный спектр эффектов, и первым из них все-таки является противовоспалительный. Но есть у гепарина и механизм противоопухолевой активности, во многом обусловленный тем, что, например, механизм метастазирования в тканях в значительной степени сходен с воспалением (см. Рисунок 33).
Сохраняются эти эффекты и у низкомолекулярных гепаринов, препаратов, которые получают из исходного нефракционированного гепарина, препаратов, которые были, есть и остаются золотым стандартом антитромботической терапии и профилактики (см. Рисунки 34, 35).
Наше большое счастье, что в Российской Федерации, на рынке нашей страны зарегистрированы более 10 препаратов низкомолекулярных гепаринов, как оригинальных, так и биоаналогов (см. Рисунок 36).
Оборотная сторона медали - как со всем этим разбираться.
Для того, чтобы обусловить антикоагуляцию, в какой-то степени несвертываемость крови, нам необходимо ингибировать тромбин. Для того, чтобы обеспечить антитромботический эффект (чтобы не образовывался тромб) нам достаточно ингибировать десятый активированный фактор, который является точкой приложения действия низкомолекулярного гепарина. Чтобы ингибировать тромбин, гепарин должен связаться с антитромбином lll (участком в своей молекуле), и еще нужен хвост, не менее 18 сахаридных единиц. Это для того, чтобы обеспечить несвертывание, антикоагуляцию. А вот для того, чтобы получить именно антитромботический эффект, чтобы блокировать превращение протромбинов в тромбин, вполне достаточно активного комплекса «гепарин-антитромбин III» - и чем он доступнее, тем выше антитромботическая активность низкомолекулярных гепаринов. Чем больше остается этих хвостов, тем больше резидуальный антикоагулянтный эффект (см. Рисунки 37, 38).
Что у нас с низкомолекулярным гепарином получается? Вроде одна группа - но на самом деле каждый препарат уникален, и переносить данные и результаты, полученные с одним препаратом, на другой категорически нельзя.
На что опираться? На инструкции по медицинскому применению, поскольку тромбоз при злокачественных новообразованиях достаточно многолик - это и хронические диссеминированные сосудистые свертывания крови, артериальные тромбозы и различные виды венозных тромбозов (см. Рисунок 40).
Инструкция по медицинскому применению имеет наивысший приоритет с юридической точки зрения и, сталкиваясь конкретно с локализацией тромбоза у конкретного пациента, отталкивайтесь, пожалуйста, от непосредственно тех показаний, которые приведены в инструкции по медицинскому применению к тому или иному препарату (см. Рисунок 41).
У низкомолекулярных гепаринов есть еще проблема - это, конечно, их инъекционный путь введения. По данным зарубежных коллег, до одной пятой пациентов отказывается из-за некомфортности инъекций (см. Рисунок 42). Конечно, это преодолимые моменты.
Ни на что не претендую, это абсолютно мой личный рейтинг переносимости инъекций низкомолекулярных гепаринов (см. Рисунок 43).
Хотя, в любом случае, нам в первую очередь нужно обеспечить эффективность и безопасность этих препаратов.
Тут и метаанализы, и обширные обзоры - нам в помощь (см. Рисунок 44).
Но, если тромбоз уже развился - мы применяем низкомолекулярные гепарины. Нам каким-то образом нужно бороться непосредственно с самим тромбом (см. Рисунок 45). Напомню, что при злокачественном процессе фибринолитическая активность вполне может быть и ингибирована. Можем ли мы этот аспект обойти?
Да, если мы используем так называемый альтернативный путь фибринолиза, неплазминовый, то есть, не связанный с сетью плазминогенной ингибитора и активатора. И в основе этой методики лежат субтилизины, серийные протеазы, выполняющие неспецифический гидролиз уже денатурированных белков (см. Рисунок 46). То есть в контексте свертывания крови фибриноген не трогать - а фибрин, где бы он ни образовался, и какого бы срока он ни был - субтилизины не трогать. На основе иммобилизованных субтилизинов и вот этой технологии был разработан у нас, в Новосибирске, в Сибирском Центре фармакологии и биотехнологий именно пероральный (важнейший момент!), пригодный для амбулаторного использования препарат - пероральный, оральный фибринолитик Тромбовазим (см. Рисунок 47).
Конечно, можно сказать, что использование тромболитика всегда опасно в отношении развития кровотечения. Да, безусловно. Но, тем не менее, мы должны понимать, что реальная опасность применения антикоагулянтов не в том, что может развиться кровотечение - мы умеем это профилактировать, прогнозировать - а в том, что эти препараты могут оказаться неэффективными. Последствия неэффективности антикоагулянтов значительно страшнее.
Поэтому антикоагулянтная терапия сегодня предполагает контролируемость и для всех препаратов-антикоагулянтов любой химической природы существуют методы лабораторного контроля, лабораторного скрининга и контроля терапии (см. Рисунок 49).
Хотя часто мы с вами можем встретить камлания на Д-димер. Давайте смотреть, где у нас Д-димер, и что он из себя представляет. Вот проработала вся система гемокоагуляции, вот сгусток, вот Д-димер. Д-димер - это, когда все произошло, все уже случилось. Все уже либо проморгали, либо не смогли справиться (см. Рисунки 50, 51).
Кроме того, нити фибрина, источник Д-димера, могут образовываться не только интровазально. А фибринолитическая система будет действовать. Поэтому происхождение Д-димера может быть как интро-, так и экстравазальным, и разделить это мы никогда не сможем (см. Рисунок 52).
Именно поэтому пригодность Д-димера как прогностического маркера, безусловно, существует. В диагностике есть ограничения. Но это абсолютно непригодный маркер для коррекции дозы антикоагулянтов, в частности, низкомолекулярных гепаринов (см. Рисунок 53).
Что остается? Десятый активированный фактор. Определение фактора действия активности, коррелирующее с концентрацией препаратов в плазме, эффектов, специфично и чувствительно. И, кстати, дешевле, чем тот самый Д-димер. Я бы хотел обратить ваше внимание вот на что. Приходится слышать: «Вот, дорогой реагент!» или «Нужно оборудование какое-то!». Нет. Этим железкам в наших лабораториях, абсолютно все равно. В прибор ставится флакон с препаратом, задается программа, и прибор делает еще одно определение. Так же как АЧТВ, протромбиновое время, из той же самой пробирки, в которую мы берем кровь у пациента на свертываемоcть. То есть, отсутствие этого теста, означает только то, что мы не захотели, не сделали, не поставили (см. Рисунок 54).
Еще один компонент, о котором я сегодня упоминал - дисфункция эндотелия. Чем можем препарировать? Гликозаминогликанами, с такими компонентами, которые являются естественными структурными кирпичиками той же самой сосудистой стенки. Здесь у нас тоже есть все возможности. Это известный вам препарат Сулодексид, который как раз является комбинацией двух гликозаминогликанов, представляющих собой естественные компоненты сосудистой стенки. Обращаю Ваше внимание именно на этот аспект, действие которого в значительной степени проявляется, в том числе, в восстановлении гликокаликса. Такие возможности патогенетического воздействия коррекции дисфункции эндотелия у нас также существуют (см. Рисунки 55, 56).
И, наконец, обычный вопрос - как долго это все должно продолжаться. Буквально незадолго до начала пандемии ковида, в обозрениях на факторы риска развития тромбоза, в частности, при венозно-тромбоэмболических осложнениях, произошла практически смена парадигмы. Мы стали обращать внимание на долгосрочный риск развития рецидивов. В группу низкого риска попали пациенты, например, после крупных ортопедических вмешательств. Почему? Потому что к ним внимания больше всего, и профилактика проводится значительно тщательней, внимательней. А вот пациенты с активным онкологическим процессом попали как раз в группу высокого риска, с высокой частотой рецидивов. Это еще раз говорит о том, что не меняется наш подход (см. Рисунок 57).
Тактика ведения пациента с тромбозно-венозными, тромбоэмболическими осложнениями зависит от нашей возможности устранить факторы риска (см. Рисунок 58).
Подхожу к завершению и резюмирую. Еще раз. В патогенезе рак-ассоциированного тромбоза в полной мере реализуются все компоненты триады Вирхова: и развитие системной, локальной тромбогенности; морфологические и функциональные нарушения сосудистой стенки с формированием протромбогенного фенотипа эндотелия; и нарушение характеристик потока крови. Поэтому тактика ведения пациентов с тромбозом зависит от нашей возможности устранить факторы риска. И, наконец, важнейший момент - опасность применения антикоагулянтов, все-таки, не в том, что может развиться кровотечение, а в том, что антикоаглянты могут оказаться неэффективными.
ВОПРОСЫ
Ведущий: — Евгений Витальевич, спасибо большое! Безусловно, интересно, познавательно. Придется долго нам, клиницистам, всю эту информацию еще переваривать… Можно вопрос уточняющий по поводу Д-димера? Насколько он вообще важен, как самостоятельный фактор, предиктор? Иногда даже пациенты к нам приходят с этими результатами Д-димера перепуганные. Что Вы про него скажете в отрыве от всех остальных показателей?
Е.В. Ройтман: — Сразу несколько ответов.
Во-первых, специфика именно системы гемостаза в том, что мы не можем ее оценивать по одному какому-то показателю. Всегда должен быть какой-то комплекс. Поэтому я понимаю - приходит перепуганный пациент, перепуганность в связи с каким-то высоким Д-димером. Это не говорит ни о чем. Значительно хуже, если у пациента с выявленным онкологическим процессом Д-димер низкий. Это значит, что не работает система защиты, не работает фибринолитическая система. Прогностическое значение у этого маркера существует. Это говорит о том, что где-то образуются нити фибрина, и организм каким-то образом борется. Чем выше, тем интенсивнее идет процесс фибринообразования. Но подход должен быть к этому комплексный, направленный на комплексное снижение системной тромбогенности, не опираясь только на результаты Д-димера, и, уж тем более никоим образом не использовать Д-димер для коррекции доз препаратов-антикоагулянтов. Мы здесь можем нарваться на неправильное, некорректное решение с трагическими последствиями.
Ведущий: — То есть, насколько я Вас понял, при повышенном Д-димере при остальных нормальных показателях можно ничего не бояться? И это даже может быть хорошо у наших пациентов, которые проходят лечение?
Е.В. Ройтман: —Да. Еще один короткий пример в доказательство - ковид, при котором пришлось сталкиваться с высоченными цифрами Д-димера - но нам важнее была и остается именно динамика показателя, потому что в данном случае Д-димер имел некое воспалительное происхождение. Мы его, там, где разумно подходили, оценивали в динамике вместе с другими маркерами воспаления, только и всего. То есть это не истина в конечной инстанции, разумеется.
Источник: https://vk.com/wall-211192196_7243