НЕХОДЖКИНСКАЯ ЛИМФОМА
Отвечает на вопросы Тумян Гаяне Сергеевна, заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, врач-онколог, д.м.н., профессор, (далее – Г.С.)
Ведущая (далее – В.)
Ведущая: Сегодня мы будем говорить о неходжкинских лимфомах. Гаяне Сергеевна, возможно при разговоре о неходжкинских лимфомах необходимо начать с классификации, почему они называются неходжкинские, и чем они отличаются от ходжкинских, и вообще, что нужно знать человеку, когда он узнал о диагнозе?
Г.С.: Мне не один раз задавали вопрос, почему они называются неходжкинские лимфомы. Когда мы говорим про лимфому Ходжкина (или её старое название лимфогранулематоз), это очевидно, что Томас Ходжкин – этот английский врач, который впервые описал и рассказал об этой болезни. Почему не придумали другое название для всех остальных лимфом, которые не Ходжкина, я не знаю. Тем не менее, надо понимать с самого начала, что неходжкинская лимфома – это собирательный термин. Если при лимфоме Ходжкина мы говорим об одной болезни с разными проявлениями, но одной. При неходжкинских лимфомах мы говорим, как минимум, о 60 разных: разных по линейности, разных по своей направленности, разных по принципам развития, разных по прогнозу, совсем разных болезнях и они все объединяются одним термином. Поэтому это очень большая тема. И Вы совершенно правы, что начать надо с классификации.
Если грубо классифицировать, то можно её разделить сначала на две части (два направления):
- Неходжкинские лимфомы из Т-лимфоцитов (или Т-клеточные опухоли).
- Неходжкинские лимфомы В-клеточные линейной направленности (или В-клеточные опухоли).
Это одно деление.
Второе деление, которое не применяется официально в классификации ВОЗ, но которое используется в жизни – это деление на так называемый прогноз:
- Есть агрессивные В-клеточные лимфомы.
- И вялотекущие, или в переводе с англоязычной литературы индолентные неходжкинские лимфомы.
Для того чтобы хоть как-то разобраться в классификации, в понимании, о какой лимфоме Вы говорите, есть такое условное деление.
В.: Уточните, пожалуйста, Т-клеточные и В-клеточные лимфомы. В чем разница? Если можно, объясните обывателю, пациенту.
Г.С.: Это опухоли, которые происходят из совершенно разных клеточных элементов:
- Т-лимфоцитов.
- В-лимфоцитов.
Да, и Т и В-лимфоциты – это составная часть иммунной системы.
Лимфоидные опухоли они имеют одинаковые проявления:
- Увеличение лимфатических узлов.
- Симптомы интоксикации
- Повышение температуры.
- Больные худеют, причем худеют серьезно, они теряют до 10-15% веса в очень короткий промежуток времени.
- У них развиваются другие конституциональные симптомы: слабость, выраженная потливость (когда человек ложится у него прямо подушка мокрая, особенно ночью), дальше – увеличение лимфатических узлов.
Но все-таки при Т и В-клеточных лимфомах есть какие-то, если можно так сказать, зоны предпочтения, или зоны частого метастазирования, частого распространения.
Например, при Т-клеточных лимфомах большая группа кожных лимфом. Часто при Т-клеточных лимфомах, и не только первичных кожных, но и системных, возникает поражение кожи. При этих кожных лимфомах больные долго ходят к дерматологу, наблюдаются как нейродермит, токсикодермия… разные ставятся диагнозы, пока в итоге приходят к пониманию, что тут не просто дерматологическое заболевание кожное. Делают биопсию и подтверждают, что речь идет о Т-клеточной лимфоме. По своей природе, своему течению Т-клеточные лимфомы за исключением кожных лимфом (кожная лимфома может выглядит чисто визуально, они доставляют очень много хлопот больным: часто у больных бывает зуд, кожа шелушится, из-за этого им сложно социализироваться и общаться, но по своему прогнозу они относительно благоприятны). А вот остальные все Т-клеточные неходжкинские лимфомы они все-таки имеют более агрессивный характер, они текут более зло.
В-клеточные лимфомы очень разные по своему характеру течения. Есть индолентные лимфомы к ним, например, относится фолликулярная лимфома, лимфома С-клеток маргинальной зоны. Они относительно вялотекущие, несмотря на то, что они тоже вовлекают лимфатические узлы, могут вовлекать и органы, и ткани, иногда и органы вовлекают, но, тем не менее, течение у них менее агрессивное. И даже при установлении диагноза В-клеточной индолентной лимфомы можно больного и не лечить, а наблюдать.
Существуют определенные критерии и показания для начала лечения. Иногда больные очень нервничают. Говорят: «Мне поставили лимфому и говорят, мы не будем Вас лечить». Да, есть ситуации, когда нет показаний к лечению, мы просто за ними наблюдаем. Если смотреть на международные данные, то иногда это наблюдение может длиться 4 года, 5 лет, по-разному. Но, тем не менее, больные должны находиться под динамическим наблюдением. При Т-клеточных лимфомах, скорее всего, это невозможно. Их надо начинать лечить, за исключением кожных лимфом, которые должны быть отдельной темой для разговора.
В.: Можем ли мы разобрать индолентные и агрессивные лимфомы. Симптомы, поговорить про диагностику и как человек получает свой диагноз?
Г.С.: Симптомы, во-первых, конституциональные, о которых я говорила. Наиболее частый симптом – это, конечно, увеличение лимфатических узлов – то, что человек сам у себя находит часто. Причем эти узлы не болят, они просто растут. Если они растут снаружи (шейные, подмышечные) это вызывает тревогу и больной идет сначала к терапевту, потом попадает к онкологу. Онколог делает биопсию, дальше проводится гистохимическое исследование и диагноз становится понятным. Но, иногда эти узлы растут внутри и человек не понимает, что с ним происходит. У него может появиться кашель, одышка, температура. И тогда он думает, что он болеет чем-то инфекционным, он начинает ходить туда-сюда, пока ему не сделают рентген, КТ, пока не увидят опухоль в грудной клетке, которая исходит, например, из лимфатических узлов, расположенных в грудной клетке. Может первично вовлекаться легочная ткань, может первично вовлекаться вилочковая железа. Надо сказать, когда мы с вами говорили про лимфому Ходжкина, я тогда делала акцент, что лимфома Ходжкина – это та опухоль, которая возникает внутри лимфатической системы.
А вот неходжкинская лимфома она немножко другая. Есть такое понятие, как первичная экстранодальная лимфома. Т.е. первично опухоль возникает не в лимфатическом узле, а там, где лимфатической тканью даже «не пахнет», например в костях. Приходит человек, а у него разрушение плечевой кости. Начинает расти боль в руке. Он идет к врачу, думает, что это какая-то неврология. Дальше делают рентген и видят опухоль кости. Сначала предполагают, что это какая-нибудь костная саркома и т.д. делают биопсию, а там лимфома. Она изначально исходит из костной ткани. Или лимфома, которая возникает в слюнной железе, слезной железе, в орбите, носоглотке. Запретных зон нет: яичко, яичник… где угодно, центральная нервная система (опухоли в голове) есть такое понятие, как первичная лимфома центральной нервной системы. Нет запретных зон для лимфом. Поэтому, всегда в онкологическом научном центре, да и в любом онкологическом учреждении всё начинается с диагностики. Надо взять материал и посмотреть на него под микроскопом. И только после этого Вы понимаете, о какой болезни Вы говорите. Причем это должна быть не биопсия, а цитологическое (пункция аккуратненько надо взять достаточно материала, чтобы было проведено достаточное исследование иммуногистохимическое, расширенная панель, чтобы диагноз был поставлен точно).
Поэтому неходжкинские лимфомы, когда говорят: «Назовите симптомы…» Трудно… Боль в животе. Например, при Т-клеточных лимфомах есть такое понятие как лимфома, ассоциированная с тонкой кишкой. Как ставится диагноз? Больные попадают на хирургический стол с клиникой кишечной непроходимости. Открывают живот, а там лимфома. Она по-другому не проявляется никак. Она просто растет, она не мешает человеку. Может быть дискомфорт в животе, а может и не быть. И вдруг, как гром среди ясного неба. Поэтому, неходжкинские лимфомы они не всегда просты, хотя есть варианты индоленты, которые проявляются по крови. Начинает нарастать лейкоцитоз. Больной сдает, например, есть такое понятие как хронический лимфолейкоз или лимфоцитарная лимфома – это дропы, одно и то же, по сути. Она может начаться с поражения крови (костного мозга), либо за пределами костного мозга в основном в лимфатических узлах.
Индолентные лимфомы, например лимфомы маргинальной зоны, мантийноклеточные лимфомы часто вовлекают костный мозг, и может проявляться этим самым лимфоцитарным лейкоцитозом. Человек сдает анализ крови, а у него 50 тыс., например, в основном представлены лимфоцитами, это не мешает ему особо жить. Дальше начинают обследование, выясняется, что там мантийноклеточная лимфома, которая видна уже по анализу крови даже обычному. Дальше уже более подробные исследования, иммунологические, цитогенетические, чтобы подтвердить диагноз. Поэтому, каких-то специфических симптомов нет.
В.: Вы рассказываете, Гаяне Сергеевна, и мне кажется, что вся эта группа неходжкинских лимфом – это что-то очень коварное, с которым можно ходить по 10 кругов по всем врачам… Скажите, как нужно пациенту себя маршрутизировать, чтобы не ходить кругами то к одному врачу, то к другому?
Г.С.: Это работа с врачами на местах. Так называемая онкологическая настороженность врачей на местах. Это с одной стороны. С другой стороны настороженное и внимательное отношение к себе. У Вас появился какой-то симптом. Иногда больной приходит с огромной опухолью, которая растет у него, как он говорит, четвертый месяц, например, на шее. Размеры опухоли уже больше 10 см., она уже даже распадаться начала…А где Вы были так долго? Отнеситесь более бережно к себе. Сходите к врачу в одну поликлинику к терапевту. Вы видите, что ситуация как-то не очень сдвигается с места, ещё раз сходите, обратите внимание. По отношению к неходжкинской лимфоме надо чтобы чуть-чуть инициатива исходила от больного тоже. Больной должен давать посылы врачу, что ему плохо, что у него есть симптомы, что у него появилась температура, что появилась какая-то одышка. Приходит больной, который не может уже даже лечь, голову на подушку положить. У него огромной компрессии опухоль грудной клетки. Если вы попали вдруг к нерадивому доктору, который не сориентировался… Ну он же не один. Есть, наверное, другой, и третий, и четвертый. Ведь это же касается Вашего здоровья. Поэтому проявите больше внимания и любви к себе. По-другому тут не скажешь. Нельзя дать каких-то единых рекомендаций. Надо проходить профилактические осмотры, которыми часто люди пренебрегают, делать флюорографию, сдавать анализ крови, ходить к гинекологу, ходить к терапевту.
В.: Скажите, пожалуйста, какой процент неходжкинские лимфомы занимают от всех лимфом?
Г.С.: Так нельзя сказать. Неходжкинские лифомы – это сама по себе очень большая группа, внутри которой есть разные варианты неходжкинских лимфом. Если остановиться на самом частом варианте, 30-40% среди всех неходжкинских лимфом - это диффузная В-крупноклеточная лимфома; 20% среди всех неходжкинских лимфом – это фолликулярная лимфома. В принципе, Т-клеточные лимфомы, о которых я говорила, они встречаются крайне редко, а то, что встречается редко, то и трудно диагностируется тоже. Потому что есть доктор, который может быть никогда её и не видел. Это хороший и грамотный доктор, но он никогда не видел Т-клеточную лимфому кожи. В этом нет ничего. Есть даже гематологи, которые работают и не часто видят эту самую Т-клеточную лимфому. Она редко просто встречается и, конечно, у него в голове не срабатывает, что это может быть лимфома, когда он видит первый раз больного. Он посылает его к дерматологу. Или появляется, например, опухоль в орбите, конечно доктор не думает, что это лимфома. Он посылает его к специалистам – окулистам, офтальмологам, те, которые чаще встречаются именно с этой локализацией, уже понимают, что надо это исключить и другое. Но если перечислять, то действительно, неходжкинские лимфомы самые частые – это диффузная В-крупноклеточная лимфома. Это агрессивный вариант, который встречается и у молодых, и у пожилых. Но по возрасту тенденция больше к старшему возрасту. Болезнь прогрессирует довольно быстро и надо быстро начинать лечение и что-то с ней делать, за ней нельзя наблюдать, она не даёт Вам такой возможности.
В.: Насколько часто она встречается, если брать её по отношению к другим онкологическим заболеваниям кроветворной системы?
Г.С.: Обычно заболеваемость у нас исчисляется на 100 тысяч населения. 4-5 случаев на 100 тысяч населения. Примерно такой показатель. Часто встречается.
В.: Скажите, пожалуйста, по поводу диагностики именно этого заболевания. Как она происходит? Как человек лечится и, главное, где он лечится? На местах или в Федеральных клиниках? Какие новые технологии применяются в нашем центре для лечения именно этого вида лимфом?
Г.С.: Диффузная В-крупноклеточная лимфома – это агрессивный вариант В-клеточной опухоли. Диагноз ставится на основании биопсии опухолевой ткани, если она проявляется в лимфатических узлах, то биопсия лимфатической зоны, если органа, то органа. Мы это просто называем биопсия опухолевой ткани, а где она – это уже другой вопрос. После того, как установлен диагноз надо обязательно определиться с распространенностью заболевания. Это очень важный момент и надо стараться этим больным обязательно делать ПЭТ-КТ на первом этапе. Вот с этим возникают сложности, потому что не все регионы имеют возможность направить больных на ПЭТ-КТ. Это непросто. Они, во-первых, не имеют ПЭТ-центров, им надо отправлять больных в какие-то другие регионы, которые имеют ПЭТ-центры. ПЭТ делается по ОМС, это бесплатно, но больной должен доехать до этого региона. А в условиях сегодняшней дороговизны это серьезная цена. Иногда расстояния такие, что только перелёт может стоить до 30-40 тысяч рублей. Человек должен купить билет, поехать. Это люди не всегда молодые, не всегда могут сориентироваться. Плюс иногда состояние их бывает не очень хорошее. Поэтому на начальных этапах часто ПЭТ-КТ не выполняется, а жалко. Потому что мы можем упустить что-то по распространенности болезни.
В.: А без ПЭТ-КТ невозможно установить стадию заболевания?
Г.С.: Возможно. Существуют методы компьютерной томографии. Но точность по сравнению с ПЭТ-КТ хуже, потому что Вы можете что-то упустить. Но делать то, что можно сделать. Если нет возможности сделать ПЭТ-КТ, то надо сделать компьютерную томографию органов грудной клетки, органов брюшной полости, малый таз. Надо взять все анализы крови, надо посмотреть костный мозг (отдельно сделать исследование костного мозга обязательно), надо посмотреть фракцию выброса (т.е. кардиолог должен смотреть, потому что мы используем антрациклины, которые обладают кардиотоксичностью), надо сделать гастроскопию (потому что мы даем высокие дозы гормонов, и часто у больных бывают сопутствующие заболевания). Больной должен пройти комплексное обследование. И это надо делать быстро, потому что болезнь агрессивная и состояние больного может быстро ухудшаться. Дальше первая программа лечения она обычно не сложная.
В.: Прошу прощения, сразу задам вопрос, чтобы не забыть. Скажите, а сколько максимум может занимать обследование перед лечением? За какой период времени нужно точно всё сделать?
Г.С.: Я считаю, что точно надо уложиться, всё успеть сделать, в течение месяца. С момента диагностики, установления диагноза, обследование. Всё это надо успеть сделать в течение месяца. Это идеальная ситуация. Чем раньше, тем лучше. Дальше эту ситуацию тянуть, особенно если речь идет о распространенной болезни. Если это локальный процесс, состояние больного терпит, тогда лучше подождать, послать его на ПЭТ-КТ. Но если процесс по обе стороны диафрагмы, имеются симптомы интоксикации, вы чувствуете, иногда опухоль бывает таких размеров, что начинает сдавливать органы. Больные приходят к нам, и мы начинаем с того, что ставим нефростому, потому что там передавлены мочеточники и так далее. Много всяких нюансов, поэтому тянуть не надо, надо начинать лечение.
Что такое лечение на сегодняшний день диффузной В-клеточной лимфомы? Это в первую очередь и в основном химиотерапия и иммуно-химиотерапия, потому что все В-клеточные опухоли несут на себе специфические маркеры антиген CD20, к которому у нас есть таргетный препарат, который называется Ритуксимаб. Ритуксимаб пришел в нашу жизнь в 2000 году, его изобрела Швейцарская компания Roche. Оригинальное название Мабтера, и начиная с 2000-х годов мы делим эту эру. Это эра до Ритуксимаба и после Ритуксимаба. Он изменил всё этот Ритуксимаб. Он поднял на 20% общую выживаемость больных. Раньше выживаемость была 50-60%, сейчас она стала 70%. На 20% Ритуксимаб поднял общую выживаемость, я уже не говорю про выживаемость без прогрессирования.
Добавление одного нетоксичного иммунологического препарата принципиально изменило картину. Поэтому, начиная с 200-х годов, потихонечку в нашу жизнь стала входить Мабтера. Дальше у нас на Федеральном уровне было принято решение о включении этого препарата в так называемые высокозатратные технологии и дальше этот препарат во всех регионах поставляется бесплатно всем больным. У нас есть уже биоаналоги Ритуксимаба – наш Ритуксимаб, который тоже мы давно и хорошо используем. Мабтера уже ушла с рынка, потому что есть Российский препарат, и мы его хорошо применяем. Для всех больных он доступен и, безусловно, он должен включаться в программу лечения всех В-клеточных опухолей CD20 позитивных.
Дальше химиотерапия. То есть, Ритуксимаб+химиотерапия. Золотым стандартом лечения агрессивных лимфом является схема, так называемая, R-CHOP. CHOP был изобретен где-то в 70-х годах. Дальше революции добавили в 200-х годах R. Больше революций не произошло. С этого времени мы используем золотой стандарт. Устраивает он нас? Не очень… Но пока альтернативы ему нет. Мы стараемся что-то новое добавлять.
Появляются новые препараты. Появился новый препарат, он называется Полатузумаб ведотин – это иммуно- конъюгат. Это к моноклональному антителу СD79b прикреплен цитотоксический агент. Получается, что адресно доставляется токсин (цитотоксический агент) или цитостатик адресно доставляется в опухолевую клетку, проникает внутрь этой опухолевой клетки, отщепляется от этого проводника своего и клетку разрушает. Сначала он был зарегистрирован для рецидивов. А сейчас, вроде бы даже прошла регистрация в первую линию терапии. И наш центр был одним из первых, кто ещё до регистрации в стране был включен в программу раннего доступа, мы имели возможность дать этот препарат больным, небольшому числу, но, тем не менее, дать. Потом мы его ещё получили. Препарат, безусловно, дорогой. Всё новое дорогое. Нет дешевых новых препаратов. Не потому, что компании хотят очень сильно на этом заработать, а потому что для получения новых препаратов нужны новые технологии. Это уже не химиотерапия, которую можно чуть-чуть схимичить в пробирке и получить. Там абсолютно новые направления. Это клеточная терапия, высокие технологии. Это проведение масштабных клинических исследований, для того, чтобы доказать эффективность. Препараты, которые приходят в жизнь они все очень дорогие. И дальше будет всё увеличиваться. (Отступление. На одной из зарубежных конференций спикер, когда выступал, говорил о препаратах и сравнивал: дешевле Ferrari, дороже Ferrari. Итальянец был. Он всё сравнивал дешевле или дороже Ferrari). К сожалению, на рынок приходит всё хорошее, но не дешевое.
В.: Скажите, с появлением этих препаратов, что меняется именно с точки зрения пациента? С точки зрения его самочувствия?
Г.С.: Во-первых, мы говорим о новых препаратах не химиотерапевтического действия. Но такое ощущение, что если это не химиотерапия, то значит это не токсично – оно не совсем правильное. Не химиотерапевтические препараты имеют другой профиль токсичности. Он управляемый, мы об этом знаем. Например, если взять Полатузумаб ведотин, то он очень хорошо переносится. Наши больные его получали амбулаторно, они не нуждаются в госпитализации. Этот профиль управляемый, т.е. мы знаем, что ждать от этих препаратов уже и можем с этим справляться. Сказать, что это абсолютно безопасное лечение и абсолютно нетоксичное нельзя. Но если мы говорим с точки зрения больных, как они? От них не тошнит, от них не выпадают волосы. Они имеют другой профиль, но, тем не менее, может от них появиться сыпь, может от них появиться диарея. Они имеют какую-то другую токсичность. Они не так подавляют кровь, как химиопрепараты, они не становятся трансфузионнозависимыми, не нуждаются в переливании крови, её компонентов, потому что, когда мы проводим химиотерапию, особенно, если это интенсивная химиотерапия, то это подавляет костный мозг, развивается анемия, развивается тромбоцитопения, падают показатели крови, лейкоциты и пациент нуждается в поддержке – сопроводительной терапии. При новых препаратах иммунной направленности этого всего практически нет. Есть, но не в такой степени, конечно. Это другая токсичность, которую мы тоже изучаем и можем контролировать.
В.: Скажите по поводу трансплантации. Если говорить о диффузной лимфоме, то она применяется? Если да, то когда?
Г.С.: Она, безусловно, применяется. Стандартом её применения являются рецидивы. Любой первый рецидив. Вы провели лечение, вы дали «золотой стандарт», а он, к сожалению, работает до 60-70% случаев (возникает стойкая ремиссия и болезнь не возвращается), а в остальных 30-40% случаев болезнь возвращается.
В.: Как скоро она возвращается?
Г.С.: Рано возвращается.
В.: В течение года?
Г.С.: В 80% случаев в течение года. 20% случаев может быть чуть позже. Но в основном это ранние рецидивы и прогрессирование заболевания. При диффузной В-крупноклеточной лимфоме эти две проблемы. И первое, что мы обсуждаем – это выполнение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных (собственных) кроветворных клеток. Аутотрансплантация. На первом этапе именно собственных клеток. До аутологичной трансплантации.
Это метод, который пришел в нашу жизнь давно, но он имеет несколько проблем. Основная проблема, что не все больные годятся для аутологичной трансплантации. Первое – возраст. Нельзя делать пожилым больным. Нельзя делать больным, у которых сопутствующие заболевания. Это невозможно, потому что аутологичная трансплантация в основе своей имеет высокодозную химиотерапию. Это по сути даже не совсем трансплантация. Это просто высокодозная химиотерапия с поддержкой своих собственных кроветворных клеток, которые вы заранее забираете, замораживаете и храните. А потом проводите высокодозную химиотерапию высокими дозами препарата, которые не совместимы с костным мозгом и возвращаете свои собственные клетки обратно. Т.е. это поддержка своими собственными стволовыми клетками. А в основе её лежит высокодозная химиотерапия. А высокие дозы химиопрепаратов выдерживают не все. Не выдерживают пожилые, те, которые имеют сопутствующие заболевания.
В.: Например какие?
Г.С.: Например, почечная функция нарушена, и препараты не могут выводиться у больных; кардиальные серьезные осложнения. Есть противопоказания. Иногда больные нервничают, что мы их очень много обследуем. Он должен обследовать свои зубы. Потому что в период цитопении, когда будут высокие дозы, наступает время так называемой аплазии, когда костный мозг, грубо говоря, пустой. Мы вводим эти стволовые клетки, но надо время, чтобы они созрели и вышли в кровь, дали основу для нормального кроветворения. Наступает какой-то период, когда костный мозг пустой. В этот период все болячки, которые есть у больного, подымают голову. Поэтому мы должны быть уверены, что у больного нет какого-то гайморита, фронтита, который «расцветет» в период цитопении, что у него нет испорченных зубов, которые выдадут тяжелый флюс, с которым мы не сможем справиться. Мы должны быть уверены, что все препараты, которые мы введем его почки и печень, если больной, например с вирусными гепатитами, которые не контролируются вирусной нагрузкой нельзя взять на трансплантацию. Потому, что в период высокодозной химиотерапии и аплазии всё это приведет к тому, что разовьются очень серьезные осложнения, с которыми будет невозможно справиться. Поэтому трансплантологии очень аккуратно и четко выбирают больных кандидатов для аутологичной трансплантации.
Но кроме этого еще есть одна проблема. Самая тяжелая проблема. Эта проблема связана с тем, что иногда опухоль бывает абсолютно химиорефрактерна. Для того чтобы сделать аутологичную трансплантацию надо добиться эффекта. В самом начале, когда только прошла аутологичная трансплантация у больных в рецидиве даже рефрактерных, у которых много опухолей, давали на трансплантацию. Нам казалось, что это такой шанс. Давайте попробуем. Проходит тяжелое лечение с осложнениями, больной выходит из этого состояния и у него через месяц рецидив. То есть это стало сейчас абсолютно понятно, что этого делать не нужно. И сейчас больных в не ремиссии не берут на трансплантацию. Надо получить ремиссию.
Трансплантация – это закрепление этого эффекта, закрепление ремиссии. Иначе, выполнять её не нужно. А вот получить ремиссию у больных с рецидивом иногда сложно. И тут надо пробовать всякие возможности – новые препараты использовать, а их не так много при диффузной В-клеточной лимфоме, по крайней мере, в нашем арсенале.
И плюс при диффузной В-крупноклеточной лимфоме сейчас в мире очень интенсивно разрабатывается абсолютно новое направление, которое не доступно пока в России, которое называется CAR-T-клеточная терапия. Она в России пока не доступна. За рубежом в некоторых ситуациях она даже вытесняет аутологичную трансплантацию, потому что её можно применять независимо от возраста.
В.: Я помню, мы с Вами говорили, что в Китае на базе университета сейчас проходят исследования.
Г.С.: Да, у нас Китай очень активен. Они молодцы. Они очень быстро поняли, что за этим будущее. Только-только стала разрабатываться CAR-T-клеточная терапия, а когда только начинаешь разрабатывать, много сложностей возникает. Стали говорить, что, конечно, это хорошо, но она дает много осложнений. Ещё не понятно было, как с эти справиться. Китай уже начал свои разработки. Сейчас уже понятно, что осложнения есть, но с ними справляешься. Это всё контролируется и CAR-T-клеточная терапия сейчас очень интенсивно развивается. И даже такое впечатление, что она вытесняет аутологичную трансплантацию. Потому что её можно делать пожилым, её можно делать молодым. Там нет таких ограничений по сопутствующим заболеваниям, там нет таких ограничений по чувствительности опухоли. Там другая идеология. Опухоль не должна быть химиочувствительной, как при аутологичных трансплантациях. Там ставка на свою собственную иммунную систему, которой они к тому же помогают. Это абсолютно новые технологии.
У нас был конгресс инновационной онкологии, который недавно закончился и на этом конгрессе присутствовал Министр здравоохранения Российской Федерации, господин Мурашко. Он сказал, что мы в стране сейчас занимаемся CAR-T-клеточной терапией. Мы будем её разрабатывать, будем делать свою CAR-T-клеточную терапию. Мне было очень отрадно это слышать. Я надеюсь, что онкологический центр не останется вне этих разработок, потому что без этого нельзя. За этим будущее.
В.: Что делать, если опухоль химиорезестентна?
Г.С.: Если опухоль химиорезестентна, надо искать не химиотерапевтические возможности на неё воздействовать. Мир тоже занимается этим. Это иммуноконъюгаты и моноклональные антитела. Наш центр участвовал в клиническом исследовании с новым препаратом, который называется Тафаситамаб. Это иммуномодуляторы Леналидомид. Это новые абсолютно препараты. Они называются биспецифические моноклональные антитела. Они не зарегистрированы у нас в стране, но в нашем центре была программа раннего доступа и мы попробовали эти препараты и нам удалось в нескольких ситуациях, когда нам казалось, что ситуация невозможная. Например, подвести молодую женщину к аллогенной трансплантации. Кстати, аллогенную трансплантацию тоже никто не отменял. Она тоже может использоваться при диффузной В-крупноклеточной лимфоме. Другое дело, что к ней тоже надо иметь путь, чтобы до неё дойти, но аллогенная трансплантация тоже одна из опций лечения агрессивных лимфом. Она не так распространена, как при лечении лейкозов, но мы её тоже можем использовать.
В.: Получается, что выход всё равно есть, даже если опухоль не восприимчива к химии?
Г.С.: Надо искать возможности на неё воздействовать. Менять химиотерапию, подбирать другие препараты, добавлять иммунные препараты. Иногда мы используем лучевую терапию на каком-то этапе. Надо пытаться.
В.: В чем заключается функция лучевой терапии при лечении таких видов лимфомы? Когда она назначается? Кому?
Г.С.: При агрессивных лимфомах мы мало используем лучевую терапию. Лучевую терапию в основном мы используем при индолентных лимфомах. Есть лимфомы, так называемые лимфомы клеток маргинальной зоны MALT типа, которые очень высоко радиочувствительные. Иногда мы просто облучаем больных и даже химию не проводим. Например, MALT-лимфомы орбит мы просто облучаем и не проводим химиотерапию. Эти опухоли высокочувствительны. Но все-таки лучевая терапия она имеет меньшее место. Или, например, первичная медиастинальная лимфома тоже часто облучаем. Но это не лимфома Ходжкина, где лучевая терапия занимает ведущие позиции наравне с химиотерапией. Здесь всё-таки лучевая терапия используется в меньшей степени, но используется. Часто облучаем экстранодальные зоны вовлечения. Всегда облучаем, например, яички, если есть поражение яичек у больных с лимфомами. Иногда облучаем головной мозг, когда есть лимфома ЦНС.
Лучевая терапия тоже используется, но с неё никогда не начинаем, за исключением, так называемых MALT-лимфом, где можно использовать только лучевую терапию. Во всех остальных ситуациях лучевая терапия может быть инкорпорированная, как вовлечение в иммунохимиотерапию, в иммунологическое лечение, но не на первых этапах.
В.: То есть, она просто не эффективна в таких случаях?
Г.С.: Она неэффективна, потому что изначально лимфома – это системное заболевание. Это лимфатическая опухоль системного заболевания. Поэтому, применение локального метода воздействия, каким является лучевая терапия, не всегда эффективна. При фолликулярной лимфоме, например, если мы сделали ПЭТ-КТ и единственное проявление болезни локальное – редкая ситуация, всего 5-10% среди фолликулярных лимфом, то лучевую терапию можно получить. Её используют значительно реже, чем при той же лимфоме Ходжкина.
В.: Я как раз хотела перейти к фолликулярной лимфоме. Расскажите, пожалуйста, про неё, её проявления и методы лечения.
Г.С.: Фолликулярная лимфома – это индолентная опухоль и установление диагноза не означает, что больного надо начинать лечить. Есть показания к лечению. Например, ели опухоль растет, если она больших размеров, вызывает сдавливание органов, если она вызывает поражение костного мозга с цитопенией или у больного большая селезенка.
То есть, есть определенные критерии. Они разработаны французской группой. Они называются критерии GELF это знают все гематологи. Если у больного нет этих критериев, то за больным можно наблюдать. Т.е. фолликулярная лимфома не нуждается в лечении. Очень давно было показано, что раннее начало лечения не влияет на общую выживаемость больных. Но, тут возникает такое но… Есть больные, которые очень нервничают и в момент установления диагноза больные нуждаются в постоянном динамическом наблюдении, чтобы не упустить момента, когда опухоль начнет расти. И то, что они всё время привязаны к клинике, каждое обследование вызывает некоторую тревогу. И даже было проведено такое исследование, которое показало, что эмоциональная составляющая у больных, которые находятся под наблюдением хуже, чем у тех, которые лечатся. Потому что они всё время как бы находятся в ожидании того, что сейчас будет прогрессирование. Поэтому, когда мы обсуждаем фолликулярную лимфому, мы обязательно разговариваем с больным. Объясняем ему все «за» и «против» того, что мы будем просто наблюдаться или начнем лечиться. Всё зависит ещё и от активной позиции больных. Иногда больной говорит, что нет, он не хочет наблюдаться, и просит начать лечение. И если мы видим, что есть какие-то определенные показания, мы прислушивается к тому, что говорит больной. Но в отличие от агрессивных лимфом при фолликулярной лимфоме мы можем не использовать химиотерапию. Мы можем дать только Ритуксимаб в монорежиме, если опухоли немного.
Есть такое понятие, как Tumor burden – опухолевая нагрузка. Вот если опухолевая нагрузка низкая, то мы можем не давать химиотерапию, а дать больным только монотерапию Ритуксимабом. Она переносится хорошо, не вызывает неприятных побочных эффектов (типа алопеции и т.д.) и контролирует болезнь. Но если опухоль большая, то, понятно, что только иммунотерапией её не возьмешь. Тогда мы используем иммунохимиотерапию. Если Вы начинаете лечить, то всегда надо начинать с Ритуксимаба, либо в монорежиме, либо в комбинации. В качестве комбинации можно использовать тот же CHOP, можно использовать Бендамустин, Циклофосфат. Тут возможности есть для лечения. За рубежом довольно часто дают Леналидомид – это иммуномодулятор и Ритуксимаб. У нас этот режим зарегистрирован для лечения рецидивов фолликулярной лимфомы. В первой линии – не зарегистрирован. Но он тоже хорошо переносится. Хорошая опция, на мой взгляд, для лечения фолликулярной лимфомы без химиотерапии.
В.: Если у человека индолентная лимфома, какие должны быть четкие показания к тому, что вот сейчас нужно начинать лечить? Я не могу представить, чтобы человеку сказали, что у него злокачественное новообразование и ничего не надо делать.
Г.С.: Мы с больным разговариваем. У меня много больных, у которых установлен диагноз фолликулярная лимфома и я за ними наблюдаю.
В.: Это очень нервно для человека…
Г.С.: По-разному. Есть люди, которые наоборот говорят: «А можно не лечить? Я не хочу делать лечение. Не хочу приходить сюда и лечиться, если это можно». Да, можно. Всё зависит от того, насколько болезнь позволяет. Есть критерии, о которых я говорила.
Просто больной должен понимать, что если ему говорят, что нужно оставаться под динамическим наблюдением, а он разворачивается, уходит и приходит только через три года с огромной опухолью в животе. Потому что мне сказали, что лечиться нельзя. Когда я сказала? Три года тому назад? Да. А всё это время? Нет. Если человек понимает, что он находится под динамическим наблюдением – это значит, что раз в полгода он должен делать ультразвук (это не токсично, не опасно), сдать анализы крови. Раз в год смотреть грудную клетку. Человек должен наблюдаться. Он понимает, что он болен, у него есть болезнь, которая требует контроля. Нельзя отмахнуться, не лечите, ну и ладно. Так нельзя. Больной ко мне приходит, я с ним разговариваю, что я Вас отпускаю до какого-то времени. Но… Если у Вас появилось что-то, что нет сейчас. Причем, это может быть запор или понос, много мочи – мало мочи, дышится легко – дышится плохо, кашель, температура, сыпь, что-то выросло, что-то мешает. Вы должны прийти раньше. Причем, не обязательно, чтобы узел вырос. Просто появились симптомы, которых не было до того. Спина начинает болеть. Вдруг стал плохо слышать. Того, чего не было в этот момент, но появилось… Вы должны вернуться к нам и сказать: «Когда я от Вас уходил этого не было, а сейчас это появилось». И мы дальше смотрим это связано с болезнью? Больной имеет право заболеть чем угодно. У него может появиться камень, например, заболеть живот, или что-то случится. Но мы должны всё время держать в голове, что неходжкинская лимфома, в том числе фолликулярная лимфома, она, увеличиваясь в объеме, может передавить, может вызвать дискомфорт, может куда-то прорастать, может передавливать нервные корешки, может расти в грудной клетке, вызывать одышку, синдром компрессии верхней полой вены и т.д. Поэтому на любую жалобу человека, когда жалоба разумная, надо как-то среагировать и пройти обследование. Если это связано с распространением или прогрессированием, то надо начинать лечить. Если это что-то другое, то это надо лечить что-то другое.
В.: В целом, пациенту надо постоянно находиться рядом со своим гематологом?
Г.С.: Да. Но, когда я так говорю, то кажется, что всё. Надо привязаться и вообще не жить. Нет. Надо жить. И вообще, всё хорошо, просто периодически надо наблюдаться. У меня есть больные, которые так наблюдались лет пять. Периодически они приходили, делали УЗИ, сдавали анализ крови. Я видела, что узлы потихонечку-потихонечку подрастают. Мы сделали ультразвуковое исследование. Узел был, предположим 1,8 на 2,2. пришли через год. Там узел 1,8 на 2,4. Но, когда наши специалисты смотрят, они говорят, что без существенной динамики. Хорошо. Ну, чуть-чуть подрос на миллиметр сюда, на миллиметр туда. Но при этом сохраняется хорошее качество жизни. У больного нет симптомов. Это ему не мешает. Будем лечить? Нет, ещё погуляем. Ну, погуляйте ещё. Но надо не упустить время, когда я говорю: «Нет. Всё. Мы уже пришли к какой-то точке, дальше которой не надо ждать. Давайте мы сейчас начнем лечение». И дальше мы выбираем, какой режим больному подходит.
Часто, особенно при фолликулярной лимфоме, есть у неё такая вредная особенность: она может трансформироваться в агрессивную лимфому. Поэтому у меня есть больные, которых я наблюдаю с фолликулярной лимфомой на протяжении уже 20 лет. На протяжении этих лет 4-5 рецидивов. И я каждый раз делаю биопсию, для того, чтобы исключить трансформацию в крупноклеточную лимфому. Чем больше биопсий, чем больше Вы знаете об опухоли, тем лучше. И в этой ситуации призываю и больных, и врачей – не надо жалеть больных. Лучше сделать биопсию. Сделайте биопсию, убедитесь, что это фолликулярная лимфома без признаков трансформации или перехода в агрессивную лимфому. Потому что это совершенно разные лечебные подходы. Понимаете? Убедились, успокоились и тогда думаете, чем лечить фолликулярную лимфому.
В.: Как часто нужно делать такую диагностическую биопсию?
Г.С.: В каждом рецидиве заболевания.
В.: Именно в рецидиве?
Г.С.: Да.
В.: А если человек просто наблюдается уже три года. Ему за эти три года делают биопсию?
Г.С.: Нет, если всё хорошо. Иногда смотрите какая ситуация. Человек наблюдается, вроде бы всё хорошо. И вдруг начинает расти как-то агрессивно один узел. Вот это не нравится. Все потихонечку растут, а этот вдруг стал быстро расти. Что-то значит с ним не то. Мы делаем ПЭТ-КТ. ПЭТ-КТ очень важный метод не только по распространенности болезни, но и по степени накопления радиофармпрепарата мы понимаем, насколько опухоль активна. Потому что агрессивная опухоль имеет очень высокую степень накопления, так называемый SUV. Он очень высокий, может быть 30-20. А индолентные – 4-5. И вдруг появляется узел накоплением 20. сразу надо подумать о том, что надо оттуда взять биопсию. У нас бывали случаи, когда к нам приходил больной. Есть образование молочной железы. Мы взяли биопсию, увидели, что там диффузная В-крупноклеточная лимфома в молочной железе, кстати, казалось. Дальше начинаешь обследовать, делаешь ПЭТ-КТ и видишь, что кроме молочной железы у больного есть лимфатические узлы, распространенные по обе стороны диафрагмы. Но если молочная железа копит радиофармпрепарат 15, то узлы периферические: подмышечные, паховые копят 4. Странно же. Делаешь оттуда биопсию, а там фолликулярная лимфома. Значит у больного фолликулярная лимфома с трансформацией в крупнолеточную лимфому. И это фактически манифестация болезни она уже началась с трансформации. Мы эту трансформацию видим. Поэтому больных надо хорошо обследовать. Иногда мы делаем одну биопсию, вторую биопсию повторяем. Костный мозг смотрим, сопоставляем результаты. Разговариваем с нашими морфологами. Это очень важно. Я в начале говорила – иногда больные нервничают, что одно сделали, второе сделали, ещё костный мозг надо сравнить, ещё отнесите на цитогенетику куда-то…Но это важно! Из этого пазла складывается общая картина, и она дальше уже многое определяет. Как лечить больного, что от него ожидать, что ожидать от болезни, как она будет себя вести. Это всё очень важно. Чем больше мы знаем об опухоли, тем лучше мы с ней справляемся.
В.: Не нужно бояться большого количества обследований?
Г.С.: Не нужно. Более того, иногда есть такие удивительные лимфомы. Лимфома – это тема, о которой я могу говорить бесконечно. Есть ещё понятие «серые зоны». Это официальное, классификацией ВОЗ установленное понятие. Например, медиастинальная лимфома серой зоны. Когда, применив все возможные доступные сегодня методы, Вы не можете сказать это лимфома Ходжкина, или первичная медиастинальная лимфома. Она так и называется - медиастинальная лимфома серой зоны. Она занимает промежуточное положение между двумя опухолями. Это трудная диагностическая дилемма. Мы делаем одну биопсию нам не совсем что-то нравится, мы делаем вторую биопсию, биопсию берем, например, из грудной клетки – это торакоскопические, иногда бронхоскопические биопсии. Больные очень нервничают, но нужно понять, если мы говорим о лимфоме серой зоны – это немного другие тактические подходы.
В.: Т.е. так и звучит диагноз - медиастинальная лимфома серой зоны?
Г.С.: Да. Медиастинальная лимфома серой зоны - mediastinal gray-zone lymphoma - это принятая аббревиатура международной классификации ВОЗ.
В.: Не могу не задать вопрос. Все принятые диагностические манипуляции. Что можно проходить по месту жительства, а с чем лучше сразу поехать в Федеральный центр?
Г.С.: Всё зависит от локализации опухоли. Если она сложная для того, чтобы взять остаточный материал…
В.: Давайте проговорим, с какими лимфомами нужно приезжать в Федеральный центр.
Г.С.: Например, опухоли средостения. Они трудны для биопсии, они создают диагностические сложности. Или опухоль, расположенная в забрюшинном пространстве. Получить оттуда достаточно материала сложно. И для того, чтобы получить материал, например, делают лапаротомию. Не надо идти на лапаротомию, надо найти более малоинвазивными способами. У нас хорошо делают под контролем ультразвуковых методов исследования биопсию. Делают лапароскопические биопсии торакоскопические биопсии. Есть, например, лимфома Бе́ркитта. Это очень высокоагрессивная опухоль, которая требует очень аккуратного к себе отношения, потому что темпы пролиферации клеток (у нас есть такое понятие, как индекс пролиферативной активности) при лимфоме Беркитта составляет 100%. Т.е. там сумасшедшая скорость деления клеток. Эти больные, даже не начав лечение, имеют синдром лизиса опухоли. Если этих больных неаккуратно лечить, они погибают от почечной недостаточности. Почки не в состоянии вывести опухоль. Массив опухоли, которая распадается, почки не в состоянии вывести и развивается почечная недостаточность. Нам надо подключать гемодиализ, гемофильтрацию. Эти больные у нас часто лежачие, проходят через реанимационное отделение. Огромная инфузия должна идти. Грубо говоря, надо мыть больных, чтобы вывести всё это. А надо же правильно, чтобы не залить больного, чтобы отек легкого не пошел. Поэтому там очень тонкий баланс. К лимфомам Беркитта очень аккуратное должно быть отношение. И при этом, если Вы справитесь со всеми этими осложнениями и эффективно проведете лечение, то рецидивов не бывает. Больные вылечиваются. Причем, лимфома Беркитта – опухоль, в основном, молодых. Иногда к нам приходят больные, ты смотришь – это сплошная опухоль. Просто они сели и как-то доехали до онкологического центра. Конечно, таких больных мы прямо с приёма берем и госпитализируем, потому что понимаем, что если он уйдет домой, или ему станет плохо, он вызовет скорую, а скорая придет, чтобы ему стало легче дышать введет гормон, то больной может погибнуть просто. Есть такие драматические ситуации, когда действительно Федеральные центры помогают.
Ещё с рецидивами сложно справляться. Когда нужна трансплантация, безусловно, здесь все имеют трансплантационные центры. Когда болезнь многопухолевая, опухоль распространенная тоже не так просто лечить её. Иногда развивается очень много осложнений. Надо понимать, что лимфома – это заболевание иммунной системы. Больной иммунитет. Тяжелые инфекционные осложнения, я уже не говорю про COVID, который у наших больных. Он никуда не ушел от нас. Наши больные заболевают COVID по 4-5 раз. Это не так всё просто. Очень много инфекционных осложнений. Поэтому, лечить больных с агрессивными лимфомами не просто. Зачастую регионы говорят больным: «Езжайте лечиться в Федеральный центр».
В.: Получается, что в Федеральный центр нужно обращаться, если касается диагностики: сложная локализация, рецидив, агрессивный вид лимфомы?
Г.С.: Да. Ну, иногда, индолентная лимфома тоже имеет некоторое коварство. Она сначала не мешает больным, не дает таких симптомов интоксикации. Она растет-растет и иногда может дорасти до очень серьезных размеров, сдавливая органы, ткани, прорастает в мочевой пузырь, вызывает компрессию органов. Больные в таком состоянии попадают. Причем, всё начинается, например, как неорганная забрюшинная опухоль и они попадают в абдоминальное отделение, там берут биопсию. Сейчас уже наши хирурги они понимают, когда диагноза нет, всё надо начинать с верификации диагноза. Что не надо идти на операцию. Берут биопсию, и оказывается, что это лимфоидная опухоль, лимфома ЦНС – тоже сложная категория. Этих больных нельзя оперировать в плане попытки удаления опухоли. Это абсолютно бесперспективно. Надо взять материал оттуда и если это лимфома, их надо лечить. Хирургии там нет. У нас вообще хирургии практически нет. Хирургия – это только в плане диагностики. Лимфоидные опухоли не удаляются. Это бессмысленное дело. Только если нужна диагностика. Но не хирургическое удаление опухоли.
В.: Нам пришел вопрос от Людмилы Марченко: «Насколько опасно брать открытую биопсию из слюнной железы?»
Г.С.: Не опасно. Единственное, надо понимать, что там проходят нервы и это просто должно быть аккуратно сделано. Вот и всё. А сама биопсия не может вызвать какой-то рост опухоли. Иногда говорят, что мы сделали биопсию и она (опухоль) стала расти. Она стала расти, потому что там есть болезнь, а не от того, что Вам сделали биопсию. После того это не значит вследствие того. Если есть подозрение на опухоль, надо делать биопсию. Иногда открытая биопсия лучше, чем тыкать несколько раз и не получить материал, или получить его недостаточное количество.
В.: Гаяне Сергеевна, спасибо, что Вы к нам пришли. Скажите напутственные слова нашим зрителям.
Г.С.: Во-первых, то, что я говорила с самого начала. Берегите и любите себя. Относитесь бережно к себе. Обследуйтесь, ходите к врачу. Проявляйте инициативу, если Вам кажется, что что-то сделано не так. Это касается Вашего здоровья, поэтому будьте более инициативны. Если Вам нужно второе мнение, это очень принятая вещь в медицине. И мы сами обращаемся к коллегам, советуемся, получите второе мнение. Если Вам кажется, что там, где Вы живете нет возможности лечиться, значит надо собраться и поехать в крупное учреждение. У нас есть референс-центры для пересмотра гистологических препаратов, есть Федеральные центры для лечения.
Не теряйте надежды! Выход всегда должен быть. Иногда он просто плохо виден, замаскирован, но он есть. Ищите его. Поддерживайте своих близких – это очень важный момент. Мы многое видим, разные клинические ситуации. Относитесь бережно к своим близким и к себе. Любите друг друга!