Клинический случай. Поликлональная гипергаммаглобулинемия у мужчины 30 лет.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
30-летний мужчина был направлен в онкогематологическое отделение после 6 месяцев ухудшения состояния.
Жалобы
Увеличение лимфоузлов, симптомы усталости, ночное потоотделение, потеря веса и одышка. Во время направления пациент сообщил, что его состояние ухудшилось до такой степени, что он не может работать или выполнять свой прежний уровень физической активности.
Осмотр
При осмотре пациент не испытывал острого расстройства. При клиническом обследовании присутствовала двусторонняя шейная, подмышечная и паховая лимфоаденопатия. Живот мягкий, безболезненный, без явной гепатоспленомегалии.
Вредные привычки
Пациент — постоянный курильщик, время от времени употребляющий алкоголь и марихуану. Случаев употребления инъекционных наркотиков не было.
Семейный анамнез
Его бабушке по материнской линии был поставлен диагноз неходжкинской лимфомы, а двум двоюродным братьям был поставлен диагноз рака печени и толстой кишки. Первоначальные лабораторные исследования представлены ниже:
Тесты выявили глубокую анемию, тромбоцитоз и выраженную гипергаммаглобулинемию. Электрофорез белков сыворотки и мочи не выявил моноклональной гаммопатии, но у пациента была протеинурия нефротического характера при нормальном уровне креатинина сыворотки. Также анализ крови выявил активное воспаление с повышенной скоростью оседания эритроцитов, повышенными концентрациями С-реактивного белка и ферритина, а также снижением уровня С4 комплемента. Инфекционные причины лимфаденопатии и системного воспаления были исключены, поскольку у пациента отрицательный результат на гепатит B, гепатит C, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека и вирус герпеса человека 8 (HHV8). Статус HHV8 подтверждался ИГХ лимфоузлов и ПЦР периферической крови.В основном рассматривались аутоиммунные заболевания ввиду повышенного ревматоидного фактора, несмотря на то, что пациент отрицал какие-либо активные симптомы со стороны суставов.
Из-за опасений по поводу быстрого клинического ухудшения, особенно в отношении функции почек, пациенту был начат прием преднизона (1 мг / кг), одновременно были проведены дополнительные исследования для определения причины лимфаденопатии.
Гистология
Биопсия левого подмышечного лимфатического узла выявила межфолликулярный плазмоцитоз с легкой фолликулярной гиперплазией без увеличения лимфоцитов, что свидетельствует о нелимфомной патологии. Ограничения легкой цепи иммуноглобулина не наблюдалось (дополнительно подтверждено проточной цитометрией), хотя наблюдалось увеличение IgG4-положительных плазматических клеток. Дифференциальный диагноз на этом этапе представлял собой плазматический вариант болезни Кастлемана и заболевание, связанное с IgG4, хотя для подтверждения любого диагноза требовались дополнительные клинические доказательства. Также выполнялась биопсия почек, чтобы определить, был ли нефротический синдром обусловлен основным аутоиммунным заболеванием или проявлением первичного лимфопролиферативного заболевания. Биопсия выявила гломерулонефрит, опосредованный иммунным комплексом, без значительного склероза, что позволяет предположить, что почечные симптомы не связаны с первичным аутоиммунным заболеванием.
Исследование маркеров аутоиммунных заболеваний
Дальнейшее тестирование подтвердило исключение этих нарушений, поскольку у пациента отрицательный результат на антинуклеарные, антициклические цитруллинированные пептиды, антинейтрофильные цитоплазматические антитела и антитела к базальной мембране клубочка.
Чтобы понять результаты биопсии лимфатических узлов, были проведены измерения в крови на подтипы интерлейкина-6 (IL-6) и IgG, поскольку первый часто увеличивает при болезни Кастлемана, в то время как последний может прояснить диагноз заболевания, связанного с IgG4. Хотя уровень IgG4 был высоким - 1,022 г / дл (референтный интервал 0,004–0,086 г / дл), заболевание, связанное с IgG4. было исключено, так как все подтипы IgG были повышены, а соотношение IgG4: IgG при биопсии лимфатических узлов не было значительно увеличено. Уровень IL-6 в плазме был высоким - 93,6 пг/ мл (референтный интервал 0–11,9 пг / мл). С увеличением концентрации IL-6 в сочетании с клиническими и патологическими особенностями окончательный диагноз мультицентрической болезни Кастлемана (плазмоклеточный вариант, отрицательный по HHV8) был подтвержден.
Лечение
После этого обсуждалось добавление иммунодепрессантов к стероидной схеме пациента. В конечном итоге пациент предпочел ритуксимаб (моноклональное антитело против CD20), а не силтуксимаб (моноклональное антитело против IL-6), поскольку последний потребовал бы постоянного приема без даты окончания. Примерно через 2 месяца после лечения ритуксимабом и преднизоном пациент сообщил об улучшении лимфаденопатии без каких-либо новых симптомов. Лабораторные тесты постепенно нормализовались в отношении гемоглобина, общего белка и экскреции белка с мочой, а также маркеров воспаления.
ОБСУЖДЕНИЕ
Болезнь Кастелмана (БК) - редкое гематологическое заболевание, которое было впервые описано в 1956 г. Castleman et al. в виде большого тимомоподобного образования, расположенного в лимфатическом узле переднего средостения. Было признано, что БК, также известная как поликлональное лимфопролиферативное заболевание, является гетерогенной группой лимфопролиферативных заболеваний, часто с неизвестной этиологией. Недавняя литература предполагает, что определенные подтипы БК связаны с клональными генетическими аберрациями, но это еще предстоит подтвердить в более крупных валидационных исследованиях. Исторически БК классифицируется как моноцентрическая БК (uCD) или мультицентрическая БК (mCD) в зависимости от количества вовлеченных лимфатических узлов. В то время как uCD локализована в одном лимфатическом узле (чаще всего в средостении, шее или брюшной полости) и обычно излечивается хирургическим путем, mCD характеризуется вовлечением нескольких лимфатических узлов, вызывая системное воспаление, анасарку и мультиорганные эффекты. В результате mCD имеет гораздо более агрессивное клиническое течение с худшим прогнозом. Как лимфопролиферативное заболевание гипергаммаглобулинемия является частым проявлением БК. Гипергаммаглобулинемия обычно связана с чрезмерной выработкой иммуноглобулинов клоном плазматических клеток из-за злокачественности. Примеры этих злокачественных опухолей моноклональной гаммопатии включают множественную миелому, первичный амилоидоз и макроглобулинемию Вальденстрема. Напротив, БК-ассоциированные гаммопатии обычно имеют поликлональную природу, поскольку лежащий в основе лимфоцитоз не ограничивается одной клональной популяцией. Поликлональные гаммапатии часто обнаруживаются с помощью широкой гамма-фракции при электрофорезе белков сыворотки. Подобно другим проявлениям БК, поликлональная гипергаммаглобулинемия неспецифична и может быть отнесена к целому ряду заболеваний, таких как заболевание печени, заболевание соединительной ткани, гематологические нарушения, инфекции и негематологические злокачественные новообразования. Поскольку БК - редкое и нечастое заболевание, важно провести обширное обследование в подозреваемых случаях, чтобы исключить другие имитирующие заболевания. Гистологически БК можно разделить на:
гиалиновый сосудистый тип,
тип плазматических клеток,
и смешанный тип.
При гиалиновом сосудистом типе фолликулы регрессируют или лишены зародышевых центров с зонами мантии, которые имеют концентрический рисунок «луковой кожуры». Тип плазматических клеток состоит из лимфатических узлов, которые демонстрируют сохраненную архитектуру с гиперпластическими фолликулами и поликлональным плазмоцитозом в межфолликулярных областях. Смешанный тип содержит смесь свойств гиалиновых сосудов и плазматических клеток. Гиалиновый подтип сосудов составляет большую часть uCD, в то время как тип плазматических клеток является преобладающей гистологией mCD. Клинически mCD проявляется «классическими» симптомами лимфаденопатии, такими как лихорадка, потеря веса и утомляемость, с общими лабораторными признаками анемии, гипергаммаглобулинемии и гипоальбуминемии. Следует отметить, что определение статуса HHV8 имеет решающее значение для пациентов с mCD, поскольку mCD, ассоциированный с HHV8, имеет установленную вирусную причину и лечится соответствующим образом. Напротив, HHV8-отрицательный mCD является идиопатическим по своей природе и диагностируется путем исключения заболеваний с аналогичной клинической картиной, а также ряда лабораторных и клинических признаков. В то время как гистопатологическое исследование биопсии лимфатического узла является центральным для диагностики идиопатического mCD (iMCD), необходимы лабораторные тесты, чтобы исключить другие расстройства с аналогичными проявлениями. Действительно, важность как гистопатологических, так и биохимических исследований отражена в недавних консенсусных диагностических критериях iMCD. На основе обзора 244 клинических случаев и 88 образцов тканей международной группой врачей и патологов были установлены первые в истории диагностические критерии для iMCD, требующие наличия мультицентрической лимфаденопатии с гистопатологическими данными, не менее 2 клинических / лабораторных изменений и исключения нарушений, которые имитируют iMCD (таблица ниже). Тем не менее, лечение iMCD остается, как известно, вариабельным из-за скудности литературы об эффективности лечения и недостаточности лечения.
Хотя это и не является обязательным диагностическим критерием, повышенная концентрация цитокинов в кровообращении, а именно интерлейкина 6 (IL-6), играет центральную роль в патогенезе многих, но не всех случаев БК. Обычно IL-6 секретируется Т-лимфоцитами и макрофагами, чтобы стимулировать иммунный ответ в ответ на иммунологический стрессор. Таким образом, IL-6 способствует многочисленным процессам, включая рост B-лимфоцитов, ангиогенез, ингибирование регуляторных T-лимфоцитов, стимуляцию вспомогательных TC-лимфоцитов и воспаление. Однако при БК наблюдается дисрегулируемая и неконтролируемая секреция IL-6 B-лимфоцитами, вызывающая характерную лимфаденопатию и связанные с ней симптомы. Важность IL-6 в патогенезе БК была дополнительно подтверждена наблюдениями, что разрешение симптомов коррелирует со снижением концентрации IL-6, а фармакологическая блокада передачи сигналов IL-6 может улучшить симптомы. Таким образом, все большее внимание уделяется исследованиям анти-IL-6 терапии для лечения БК. Недавно FDA предоставило полное одобрение силтуксимабу, химерному моноклональному антителу человека и мыши к IL-6, для лечения ВИЧ- и HHV8-отрицательных пациентов с iMCD, что представляет собой первый одобренный метод лечения iMCD в Соединенных Штатах. Одобрение было основано на рандомизированном двойном слепом исследовании, которое продемонстрировало полный или частичный ответ более чем у 30% пациентов с iMCD, получавших силтуксимаб, по сравнению с 0% в группе плацебо (8). Чтобы продолжить эти выводы, Casper et al. продемонстрировали, что C-реактивный белок может быть подходящим маркером для мониторинга пациентов, получающих терапию силтуксимабом, и Fajgenbaum et al. продемонстрировали ценность воздействия на эффекторы PI3K / Akt / mTOR у пациентов с iMCD, резистентных к блокаде IL-6. Эти многообещающие результаты в сочетании с растущим пониманием этого редкого заболевания станут основой для таких групп, как Сеть сотрудничества по болезни Кастлмана (https://cdcn.org/), для работы над стандартизацией лечения и улучшением результатов лечения пациентов.
Источник:
Felix Leung, Stephanie Lee, Vishal Kukreti, Vathany Kulasingam, A Case of Rapid Deterioration with Marked Hypergammaglobulinemia, Clinical Chemistry, Volume 66, Issue 11, November 2020