Недостаточность витамина D как фактор риска развития периферической нейропатии, индуцированной паклитакселом.
Периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией (CIPN), является основной токсичностью, ограничивающей лечение некоторых противораковых препаратов, включая паклитаксел.
CIPN поражает до 70% пациентов, получающих паклитаксел, и примерно у 30% наблюдаются тяжелые симптомы. CIPN может сохраняться в течение многих лет после окончания химиотерапии, значительно ухудшая долгосрочное качество жизни пациентов. В результате данного осложнения пациентам с умеренной или тяжелой формой CIPN может потребоваться изменения в противоопухолевом лечении, которые могут снизить эффективность лечения и выживаемость от рака. В настоящее время не существует общепринятых стратегий предотвращения и лечения симптомов CIPN.
Предыдущие исследования выявили факторы риска CIPN, такие как возраст, раса и генетика, а также потенциально, хотя и не легко модифицируемые факторы риска: диабет, малоподвижный образ жизни и высокая кумулятивная доза паклитаксела (1000мг/2). Несколько ретроспективных исследований показали, что пациенты с более низкими концентрациями витамина D до лечения имели более высокий риск CIPN; однако это еще предстоит подтвердить в хорошо проведенном ретроспективном анализе и проспективных клинических исследованиях. Подтверждение недостаточности витамина D как фактора риска CIPN является важным первым шагом на пути к разработке стратегий для предотвращения возникновения CIPN.
Целью данного исследования было подтверждение недостаточности витамина D перед лечением как фактора риска CIPN у пациенток с ранним раком молочной железы, получающих паклитаксел. Авторы провели проспективно-ретроспективный анализ, используя данные и образцы клинического исследования SWOG S0221. Также было изучена частоту возникновения CIPN и недостаточности витамина D у чернокожих пациентов, чтобы определить, способствует ли недостаточность витамина D при расовом различии в риске CIPN.
В исследовании III фазы, сравнивались несколько различных схем дозирования адъювантной химиотерапии доксорубицин+циклофосфамид-паклитаксел (AC-T) у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. В первоначальном протоколе пациенты были рандомизированы в дизайне 2 × 2 на группы AC один раз в неделю, 15 доз по сравнению с введением препаратов в 2 недели (Q2W) до 6 введений, с последующим назначением паклитаксела 80 мг/м 2 один раз в неделю - 12 введений, в сравнении с 175 мг/м2 Q2W - 6 введений. Пересмотренный режим AC (Q2W 4 введения) был добавлен позже.
Неблагоприятные события оценивались каждые 4 недели, пока пациент получал терапию по протоколу, с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений NCI (CTCAE) версии 3.0.
Первичной конечной точкой этого анализа была 3 степень и выше (степень ≥3) сенсорного CIPN, которая возможно, вероятно или определенно была связана с химиотерапией. Недостаточность витамина D определяли как общую концентрацию витамина (D2 + D3) ≤20 нг/мл.
Проведен анализ 1191 пациентки, со средним возрастом 51,1 года; в основном пациентки были белыми (83,7% против 9,2% чернокожих), и 52,5% получали лечение паклитакселом каждые 2 недели. В целом, у 397 (33,3%) из 1191 женщины до начала лечения наблюдалась недостаточность витамина D, а у 16,4 процента развился CIPN ≥3 степени. Исследователи обнаружили, что частота CIPN ≥3 степени была выше у пациенток с недостаточностью витамина D по сравнению с пациентками с достаточным количеством витамина D (20,7 против 14,2 процента). После поправки на возраст и схему паклитаксела связь сохраняла значимость, но не после поправки на расу.
Данный анализ клинического исследования SWOG S0221 подтверждает, что пациенты с недостаточностью витамина D до лечения имеют более высокую частоту CIPN и предполагает, что это может частично объяснить более высокую частоту CIPN у чернокожих пациентов.
Также предполагается, что недостаточность витамина D является фактором риска развития CIPN, вызванного другими нейротоксичными противораковыми агентами, включая оксалиплатин, бортезомиб и талидомид, а также при других состояниях, включая диабетическую нейропатию и аутоиммунно-опосредованную нейропатию.
Неясно, почему у чернокожих пациентов чаще встречается CIPN и нейропатия других этиологий. Данный анализ предполагает, что это может быть связано с более высокой частотой недостаточности витамина D, что предполагалось ранее. Альтернативная возможность заключается в том, что очевидная связь с витамином D и CIPN обусловлена расовыми различиями; однако проведенное исследование на мышах демонстрирует прямое причинное влияние недостаточности витамина D на нейротоксичность, подкрепляя гипотезу о том, что недостаточность витамина D увеличивает риск CIPN и может быть частично объяснить более высокую заболеваемость CIPN у чернокожих пациентов.
Необходимы проспективные клинические испытания добавок витамина D для предотвращения периферической нейропатии, вызванной паклитакселом; такое исследование фазы II продолжается в настоящее время (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT05259527).
Помимо CIPN, было предложено использовать добавки витамина D для улучшения диабетической нейропатии у пациентов с недостаточностью витамина D. Учитывая минимальную стоимость и минимальную токсичность добавок витамина D, а также использование витамина D для предотвращения потери костной массы у пациентов с раком молочной железы, получающих гормональные препараты, добавление витамина D может быть разумным вмешательством для предотвращения CIPN во время лечения паклитакселом, даже при отсутствии подтверждающих данных клинических исследований.
Выводы
Недостаточность витамина D перед лечением паклитакселом связана с более высоким риском CIPN. Необходимы проспективные исследования для изучения потенциальной эффективности добавок витамина D для профилактики CIPN. Недостаточность витамина D может быть полезным биомаркером для применения витаминных добавок, позволяющих снизить частоту возникновения CIPN, улучшить долгосрочное качество жизни и, возможно, позволить пациентам продолжать эффективное лечение паклитакселом.