Supportive guide #2: Злокачественное поражение костей

Юлия Тютрина

Одним из отличительных свойств злокачественной клетки является способность к метастазированию. Разлетаясь по организму, метастазы создают массу проблем, нарушая функции органов и истощая организм пациента.

Кость – третья по частоте локализация, поражаемая метастазами, после легких и печени. У 8 из 10 человек с метастатическим раком простаты или молочной железы обнаруживается поражение скелета. Помимо вышеуказанных локализаций в кости любят метастазировать также: рак щитовидной железы, рак почки, меланома. При гематологических злокачественных новообразованиях поражение костей может быть как вторичным, так и первичным процессом, например, у пациентов с лимфомой или множественной миеломой.

Содержание

1. Чем проявляется злокачественное поражение костей
2. Как происходит метастазирование
3. Диагностика поражения костей
4. Как понять, насколько все плохо
5. Чем все это можно лечить
6. Остеомодифицирующие агенты и с чем их едят
7. Немного про лучевую терапию
8. И еще чуть-чуть — про хирургические методы
9. Для тех, кто ничего не понял
10. Что еще почитать

Как проявляются костные метастазы?

Многие метастатические поражения костей вызывают незначительные симптомы или не вызывают их вообще и диагностируются случайно после обнаружения первичного очага.

Пациенты с симптомными метастазами чаще всего жалуются на тупую ноющую боль постоянного характера, усиливающуюся при движении. Боль при этом имеет смешанный характер и вызвана тремя компонентами: ноцицептивным (обусловлен раздражением рецепторов), нейропатическим (связан со сдавлением нервных структур) и воспалительным (ответ иммунной системы на патологический процесс).

У пациентов с метастазами в позвонках компрессия спинного мозга и нестабильность позвоночника вызывают неврологические симптомы. К ним относятся двигательная дисфункция и паралич, сенсорный дефицит, дисфункция кишечника и мочевого пузыря и атаксия. Как правило, симптомы возникают из-за отека мягких тканей, сдавливающего спинной мозг или конский хвост.

Кто виноват?

В 1770 году английский хирург Джон Хантер впервые высказал мысль о том, что кость — это постоянно обновляющаяся структура, в которой процессы разрушения и образования ткани протекают в тесной взаимосвязи между собой. Данный процесс получил название костного ремоделирования.

Метастатические клетки нарушают в костной ткани скоординированное взаимодействие между остеокластами – клетками, отвечающими за лизис кости, и остеобластами – костеобразующими клетками, что приводит к повышению скорости патологического ремоделирования (патологическое ремоделирование тем и патологическое, что нарушается прочность кости).

В доклинических исследованиях на мышах, которым вводили клетки рака молочной железы человека, было обнаружено, что склонность к метастазированию в кости определяется четырьмя генами, которые увеличивают метастатический потенциал в кости. Эти гены включают: CXCR4 (Stromal Cell-Derived RECEPTOR-4), который связывает CXCL12 (продукт хемокинового лиганда 12 CXС) на костных клетках для увеличения приживаемости клетки в кости, фактор роста фибробластов 5 (FGF5, ангиогенный фактор), интерлейкин 11 (IL-11, фактор стимуляции остеокластов) и остеопонтин. Клетки рака МЖ, экспрессирующие по крайней мере три из этих четырех генов, имели повышенную склонность к метастазированию в кости.

Продукты опухолевых клеток также подготавливают преметастатическую нишу в кости для колонизации опухолевыми клетками. К ним относятся лизил-оксидаза, повышающая активность остеокластов; внеклеточные везикулы, содержащие микро-РНК, которые вызывают ангиогенез или увеличивают активность остеокластов; и другие факторы, стимулирующие подавление иммунитета в костном микроокружении за счет увеличения регуляторных Т-клеток и миелоидных клеток-супрессоров, которые усиливают колонизацию костной ткани опухолью. Кроме того, TGF-бета может индуцировать продукцию интерлейкина 6. Последний, в свою очередь, усиливает рост опухоли в кости и увеличивает размер литических поражений.

Как только раковые клетки закрепляются в кости, взаимодействие опухолевых клеток, остеобластов и остеокластов, создает порочный круг, который увеличивает метаболизм костной ткани, что приводит к остеолитическому разрушению и выделению внутриклеточных факторов роста. В конечном итоге это и способствует выживанию злокачественных опухолевых клеток.

Еще один важный элемент: известно, что клетки рака молочной железы, меланомы и рака простаты экспрессируют RANKL. RANKL – это гликопротеин суперсемейства TNF, продуцируемый клетками остеобластической линии и активированными Т-лимфоцитами. Он считается главным стимулятором дифференцировки остеокластов и определяет продолжительность их жизни. На разных этапах развития RANKL может обнаруживаться в головном мозге, сердце, почках, скелетных мышцах и коже. Его экспрессия модулируется с помощью различных цитокинов (IL-1, -6, -11, TNF-α), глюкокортикостероидов и работой паратиреоидного гормона.

При повышенной продукции RANKL происходит увеличение костной резорбции. Соединение RANKL с RANK – рецептором, расположенным на мембранах клеток-предшественниц остеокластов – приводит к его активации. Активизированные рецепторы RANK повышают экспрессию ядерного фактора транскрипции, активирующего ядерный фактор Т-лимфоцитов (NFATc1), являющийся белком-инициатором резорбции костной ткани.

Для поддержания баланса остеобласты вырабатывают остеопротегерин, который ингибирует RANK-лиганд и не дает ему связаться с рецептором RANK. Повышение продукции остеопротегерина останавливает созревание и активацию остеокластов, что ведет к репарации. Остеобластический компонент литического метастаза представляет собой реакцию нормальной кости на метастатический процесс.

Как выглядят метастазы в кости и где их искать?

Поражения костей могут проявляться как:

• Участки слабой или отсутствующей плотности - остеокластические очаги
• Склеротические поражения - участки повышенной плотности - остеобластические очаги

Остеобластические поражения обычно наблюдаются при раке простаты, раке легких, почек и щитовидной железы, а поражение костей при множественной миеломе почти всегда литическое. Смешанные поражения часто наблюдаются при раке груди.

Обычно метастазы поражают участки кроветворения в составах костных структур позвоночного столба, крестца, таза и проксимального отдела бедра. В позвоночнике наиболее часто поражается поясничный сегмент, менее часто - грудной и шейный.

Кроме классической рентгенографии для поиска метастазов используют и другие методы:

• Сцинтиграфия - для пациентов с известным первичным очагом.

• КТ, МРТ - для пациентов с неврологическими симптомами или резким болевым синдромом.
• ПЭТ-КТ/ОФЭКТ-КТ или КТ трех зон плюс остеосцинтиграфия - при невыявленном первичном очаге.

NCCN рекомендуют ОФЭКТ-КТ или ПЭТ-КТ для оценки отдаленных метастазов на всех участках, включая кости для пациентов с впервые диагностированным немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого, щитовидной железы, почки, а также головы и шеи.

Как понять, что это именно метастаз?

Модифицированная система оценки Lodwick-Madewell - это метод классификации литических поражений костей на имеющие низкий, средний или высокий риск.

Эта система лучше всего работает при поражении трубчатых костей, однако может быть применима при вовлечении костей свода черепа или позвоночника.

• Поражения I степени представляют собой варианты с низким риском злокачественности и включают четко определенные участки со склеротическим краем (IA) и географические поражения с острым краем без склеротического края (IB).
• Поражения II степени представляют собой географические поражения с плохо очерченными краями, что является промежуточным показателем риска
• Поражения III степени включают «пораженные молью» формы, что указывает на высокий риск злокачественности и плохой прогноз.

Что касается гистологической верификации, то в зависимости от клинической ситуации рассматривается вопрос о тонкоигольной биопсии под КТ наведением. Для пациентов с неизвестным первичным очагом, у которых имеется метастаз в кости, биопсия обычно показана как для подтверждения злокачественной природы поражения, так и для более точной морфологической оценки. В рутинной практике до нее доходит дело довольно редко - врачи ограничиваются остеосцинтиграфией или КТ.

Чем лечить метастазы в кости?

Принципиально лечение метастазов в кости можно разделить на четыре больших раздела:

• Системное лечение первичной опухоли (химиотерапия, таргетная терапия и т.п.)
• Местные методы (лучевая терапия и паллиативное хирургическое лечение)
• Остеомодифицирующие агенты
• Симптоматическая терапия (обезболивание, борьба с нейропатическими осложнениями)

Выбор метода лечения зависит от симптомности метастазов, их распространенности, влияния на качество жизни, статуса работоспособности пациента и предполагаемой продолжительности жизни.

Наблюдение без активного вмешательства может быть рекомендовано при бессимптомном метастазе в кости без значительного риска патологического перелома или нестабильности позвоночника.

Основным методом лечения для пациентов с метастазами в кости является применение остеомодифицирующих агентов. С них мы и начнем.

Остеомодифицирующие агенты

Ингибиторы остеокластов широко доступны, но, несмотря на их доказанную эффективность, значительная доля пациентов (от 20 до 50%) не получает остеомодифицирующие агенты (далее ОМА) в реальной практике. Это связано с несколькими факторами: высокой стоимостью препаратов, которые практически всегда недоступны по ОМС, недостаточной осведомленностью врачей в этой области, перекосом в сторону агрессивного лечения опухоли при отсутствии должного внимания к сопроводительной терапии.

Глобально все эти препараты можно разделить на две группы: бисфосфонаты (многочисленный класс препаратов, нарушающих работу остеокластов) и деносумаб (ингибитор RANK - генетического пути, о котором мы говорили выше).

Суть остеомодифирующих агентов в замедлении развития метастазов и снижении вероятности костных событий. Кроме того, они обладают некоторым обезболивающим эффектом, но не исключают необходимости применения анальгетических препаратов.

Хотя в целом бисфосфонаты и деносумаб хорошо переносятся, они могут вызвать побочные эффекты: остеонекроз челюсти, гипокальциемию (особенно у пациентов с дефицитом витамина D) и другие.

Для снижения риска развития гипокальциемии все пациенты, получающие ингибиторы остеокластов (как бисфосфонаты, так и деносумаб), должны постоянно принимать препараты кальция и витамина D. Перед назначением любых остеомодифицирующих агентов и во время лечения требуется контроль витамина D и кальция в сыворотке крови и консультация стоматолога (риск развития остеонекроза челюсти при терапии ингибиторами остеокластов составляет примерно 2,8% в течение трех лет).

Теперь поговорим про каждый тип препаратов в отдельности:

Деносумаб (Эксджива, Пролиа)

Механизм действия: Моноклональное антитело против рецептора RANK.

Доза: 120 мг каждые 4 недели. Препарат вводится подкожно.

Ведутся исследования о более длительном интервале между введениями, однако, в настоящий момент 12-недельный интервал не одобрен и не рекомендуется к применению на практике, поэтому предпочтительным является ежемесячное ввведение.

Осложнения: Повышается риск развития инфекций, в некоторых случаях развивается опасное осложнение - остеонекроз челюсти

Недостатки: Главным недостатком является высокая стоимость - около 20 тысяч рублей за одно введение. Кроме того, на фоне терапии деносумабом необходим регулярный контроль кальция, витамина D и постоянный прием этих добавок.

Бисфосфонаты (Золедроновая кислота и др.)

Механизм действия: Аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса. Действуют на уровне остеокластов, нарушая их метаболизм, адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляя их миграцию, инвазию и ангиогенез, а также активируя естественную гибель остеокластов.

Существует два класса бисфосфонатов: не содержащих азот и азотсодержащих, с несколько различными эффектами ингибирования. Азотсодержащие бисфосфонаты (Алендронат, ибандронат, Памидронат, ризедронат и золедроновая кислота) - это более мощные ингибиторы остеокластов, чем неазотсодержащие бисфосфонаты.

Наиболее используемый в практике препарат среди бисфосфонатов - золедроновая кислота.

Почему именно золедроновая кислота?

• Более эффективный бисфосфонат, чем памидронат
• Требует более короткого времени инфузии
• Несколько легче переносится с точки зрения побочных эффектов

Доза: 4 мг внутривенно каждые 4 недели. Важно знать, что при снижении клиренса креатинина обязательно необходима коррекция дозы:

Однако для пациентов с повышенным риском развития почечной токсичности и для тех, кто предпочитает пероральный режим, ибандронат или клодронат в таблетках тоже является разумной альтернативой.

Кстати, три исследования (CALG 70604, REaCT-BTA, ZOOM) показали, что увеличенные интервалы дозирования золедроновой кислоты (т.е., каждые 12 недель) столь же эффективны и безопасны, как и четырехнедельное дозирование.

Побочные эффекты: временный гриппоподобный синдром с лихорадкой и болями в теле, а также значительное повышение риска развития фибрилляции/трепетания предсердий и инсульта. И не забываем про гипокальциемию и остеонекроз челюсти.

Не стоит забывать также, что на фоне терапии золедроновой кислотой обязателен регулярный контроль кальция, витамина D и постоянный прием этих добавок.

Как выбрать между деносумабом и золедроновой кислотой?

1 of 2

В нескольких исследованиях эффективности деносумаба при системном остеопорозе первый доказал свое скромное превосходство над бисфосфонатами с точки зрения повышения костной плотности и обезболивающего эффекта. Однако оба препарата в настоящий момент в целом равны в плане вероятности патологических переломов и других костных событий.

В другом метаанализе, посвященном злокачественному поражению костей, деносумаб оказался лучше золедроновой кислоты с точки зрения костных событий, но его назначение не влияло на выживаемость и частоту серьезных побочных эффектов.

Недавнее исследование показало, что пропуск инъекции деносумаба более чем на 4 месяца увеличивает риск переломов в 4-5 раз по сравнению с теми, кто эту самую инъекцию сделал в течение месяца. Бисфосфонаты же накапливаются в костной ткани и их эффект сохраняется годами даже после отмены препарата.

Так что не пропускайте деносумаб, друзья

А теперь — немного частностей:

Что делать, если на терапии ОМА произошло прогрессирование?

Если на фоне терапии произошло костное событие (перелом, усиление болевого синдрома) рекомендуется продолжать лечение или сменить текущий препарат на более сильный. Пациентам, которые ранее получали бисфосфонат (перорально или внутривенно), можно перейти на деносумаб. Тем, кто получал деносумаб, имеет смысл просто продолжать терапию.

Как контролировать состояние организма на фоне терапии?

• Визуальный (ОСГ раз в полгода/год, прицельная рентгенография)
• Лабораторный (перед каждым введением: ЩФ, кальций сыворотки, креатинин)

Лучевая терапия

Выделяют три основных метода лучевой терапии при метастазах в кости: наружная лучевая терапия, стереотаксическая и радиофармтерапия.

Наружная лучевая терапия (EBRT)

Цель: Снизить болевой синдром

Показания: Неосложненные костные метастазы

Метод: Одна фракция в 8 Гр в пораженную область

При рецидиве болевого синдрома лучевую терапию можно повторить.

Выполняется в случае, если ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.

Стереотаксическая лучевая терапия (SBRT)

Цель: Снижение болевого синдрома и замедление разрушения кости

Показания: Малообъемные болезненные костные олигометастазы, персистирующая или рецидивирующая костная боль после стандартного курса EBRT. В позвоночнике использование SBRT может быть связано с более высоким риском компрессионных переломов позвонков.

Следует назначать в основном пациентам с ожидаемой продолжительностью жизни более 6 месяцев

Радиофармтерапия: (радий-223, самарий – 153, стронций-89)

Показания:

• Наличие метастатических очагов в костях, рефрактерная боль в костях, несмотря на прием анальгетиков,
• ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев
• отсутствие химиотерапии или бисфосфоната за шесть недель до лечения.

Противопоказания:

• острая или хроническая почечная недостаточность,
• острая компрессия спинного мозга,
• беременность, грудное вскармливание
• миелосупрессия.

Большинство данных об эффективности радиофармпрепаратов, нацеленных на кости, получены у пациентов с метастатическим раком предстательной железы (особенно радия-223) и молочной железы. Данные о других типах опухолей крайне ограничены, хотя в настоящее время проводятся клинические испытания, изучающие эффективность радия-223 при различных локализациях. Для других гистологических типов пока используется 153Sm.

Самарий-153 (153Sm) и стронций-89 (89Sr) испускают бета-частицы. Наступление обезболивания происходит медленнее, чем при EBRT, занимая до двух-четырех недель, к тому же пациенты могут получить длительную гематологическую токсичность.

Радий-223 - альфа-излучатель. Депонирует высокоэнергетическое излучение на гораздо меньшем расстоянии, чем бета-частицы, испускаемые 153Sm или 89Sr. Был одобрен FDA для лечения мужчин с кастрационно-резистентным раком предстательной железы, мультифокальными симптоматическими метастазами в кости и отсутствием известных висцеральных метастатических заболеваний.

Хирургическое лечение

Показания:

-высокий риск перелома

- патологические переломы

- нестабильность позвоночника

- эпидуральная компрессия спинного мозга.

Методы:

• цементопластика
• установка металлоконструкций
• резекция (например, у пациентов с олигометастазом в позвоночнике или грудине)

Абляционные методы

Критерии назначения:

• стойкая или рецидивирующая боль
• небольшой объем заболевания после паллиативного облучения
• невозможность проведения хирургического лечения или повторного облучения

Радиочастотная абляция, криоабляция и сфокусированный ультразвук - эффективные абляционные методы. Нет рандомизированных исследований, сравнивающих эти процедуры. При выборе метода абляции следует учитывать его доступность, предпочтения пациента и локальный опыт, а также привлечь междисциплинарную группу.

Итоги

• Злокачественное поражение костей проявляется болью, гиперкальциемией, неврологическими нарушениями и патологическими переломами
• Основной механизм метастазирования в кости — гиперэкспрессия соответствующих генов (CXCR4, CXCL12, FGF5, IL-11, RANKL) в опухолевых клетках и их влияние на процесс костного ремоделирования
• Для диагностики поражения костей используются рентгенография, сцинтиграфия, КТ, МРТ и позитронно-эмиссионные методы визуализации
• Классификация литический поражений костей основывается на шкале оценки Lodwick-Madewell, где очагу присваивается соответствующая степень тяжести
• Основные методы лечения — применение остеомодифицирующих агентов (бисфосфонаты, деносумаб) и использование местных методов (лучевая терапия и хирургическое лечение). Огромное значение имеет сопроводительная (симптоматическая, противоболевая) терапия.

Костные метастазы значительно снижают качество жизни пациента, причиняя боль и ограничивая привычную активность. Именно поэтому очень важно вовремя установить диагноз и начать соответствующее лечение. Не ломайтесь!

Что еще почитать:

• Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline
• Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines
• Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях — рекомендации RUSSCO

• Overview of therapeutic approaches for adult patients with bone metastasis from solid tumors — UpToDate
• Epidemiology, clinical presentation, and diagnosis of bone metastasis in adults — UpToDate
• Mechanisms of bone metastases — UpToDate
• Osteoclast inhibitors for patients with bone metastases from breast, prostate, and other solid tumors— UpToDate