ScreeningTales #8: рак яичников
К вам на прием приходит молодая женщина, ей 35 лет. Год назад ей диагностировали рак яичника, IIIB стадия. Она сообщает, что случаев онкологических заболеваний в семье не было, и генетическое тестирование не выявило у нее наличие известных наследственных синдромов. Пациентка задает вам 2 вопроса:
Вопрос №1: Как так получилось, что, несмотря на ежегодный профилактический осмотр у гинеколога, рак был обнаружен на IIIB стадии?
Вопрос №2: Следует ли младшей сестре пациентки периодически проходить какие-либо обследования, чтобы история не повторилась? Может быть, ей нужно сдавать CA-125?
Общие рассуждения, разбавленные философскими отступлениями и клиническими случаями из опыта врача, не удовлетворят нашу пациентку.
В данной статье речь пойдет о сложностях, связанных со скринингом рака яичников в группе пациенток среднего риска. Собранная информация поможет вам разобраться в вопросе и ответить на вопросы пациентки с опорой на статистические данные и результаты крупных клинических исследований.
Как часто встречается рак яичников?
Рак яичников (далее РЯ) не относится к широко распространенным злокачественным новообразованиям: во всем мире ежегодно регистрируется около 300 тыс. новых случаев, средний возраст среди заболевших - 63 года.
В связи с низкой распространенностью заболевания, требования к специфичности скрининговых тестов высоки, т.к. иначе мы получим неоправданное количество ложноположительных тестов на уровне популяции.
У 10% пациенток отмечается генетическая предрасположенность (BRCA1, BRCA2, Lynch syndrome и др.). Несмотря на относительно невысокую распространенность, рак яичников занимает 1-ое место по смертности среди гинекологических злокачественных новообразований: например, в США ежегодно устанавливают около 22 тысяч новых случаев РЯ и 14 тысяч ассоциированных с ним смертей. Определение у здоровой женщины наследственного синдрома позволяет отнести ее к группе высокого риска, и рекомендации для группы среднего риска к ней относиться не будут.
Жалобы, которые заставляют заподозрить рак яичника, чаще всего связаны с нарастающим асцитом, метастазами в кишечнике, брюшине и других органах.
Такая высокая смертность объясняется прежде всего тем, что у 75% пациенток на момент диагностики определяется III стадия: перитонеальные метастазы за пределами таза и/или метастазы в региональных лимфатических узлах. При обнаружении заболевания на I стадии показатель 5-летней выживаемости - выше 80%. Следовательно, чтобы снизить смертность от РЯ, скрининговая программа должна обнаруживать рак на ранних стадиях и обладать высокой специфичностью и чувствительностью, чтобы вред не преобладал над пользой на уровне популяции.
Какие возможны варианты для скрининга?
Перечислим:
- Бимануальное гинекологическое исследование
- Трансвагинальное УЗИ (далее ТВ УЗИ)
- Определение Сancer antigen 125 (CA 125) в крови
- Комбинация методов
Спойлер: ни один из этих методов не показал убедительной эффективности в РКИ и не рекомендован мировыми сообществами для скрининга рака яичника в группе пациенток среднего риска.
Какие были проведены исследования эффективности методов скрининга?
PLCO (США)
Крупное РКИ, в котором изучалось влияние скрининга с помощью онкомаркера СА 125 + трансвагинального УЗИ на снижение смертности от рака яичника.
Участницы: 78.216 женщин
Критерии включения:
- возраст 55-74 лет
- отсутствие рака легких/КРР/ РЯ в анамнезе пациентки
2 группы:
1) группа контроля (обычное наблюдение)
2) группа скрининга: ежегодное определение СА-125 в течение 6 лет + ТВ УЗИ в течение 4 лет.
Период наблюдения от момента рандомизации составил максимально 13 лет (медиана – 12.4 лет), контрольная точка - смертность от РЯ.
Результаты: 3.1 (группа скрининга) vs 2.6 (контрольная группа) случаев смерти от РЯ на 10 тыс. женщин.
Пациенткам из группы скрининга РЯ диагностировали в 77% случаев на III или IV стадии (в группе контроля в 78% ).
Вред от скрининга в PLCO:
Исследование PLCO собрало крайне важную информацию о вреде, связанном с предложенным вариантом скрининга. Ложноположительные результаты были установлены у 3285 пациенток из группы скрининга → 1080 из них перенесли хирургическое вмешательство (овариоэктомию)→ у 163 развилось как минимум 1 серьезное осложнение.
В группе вмешательства по сравнению с контрольной группой достоверно чаще проводились овариоэктомии: 85.7 vs 64.2 случаев на 10 тыс. пациенток.
Вывод: Одновременный скрининг с применением СА 125+ ТВ УЗИ не снижает смертности от РЯ на уровне популяции. Ложноположительные результаты могут приводить к хирургическому вмешательству с последующим развитием осложнений.
UKCTOCS (Великобритания)
Крупнейшее РКИ в области скрининга РЯ. Исследователи изучали эффективность комбинации ТВ УЗИ + СА 125 на группе более, чем из 200 тыс. постменопаузальных женщин.
Участницы: 202.638 женщин
Критерии включения:
- возраст 50-74 лет
-постменопаузальный статус
- нет злокачественных новообразований другой локализации
- отсутствие билатеральной овариоэктомии или РЯ в анамнезе у пациентки
- группа среднего риска развития РЯ (не семейный РЯ)
3 группы в соотношении 2:1:1:
1) группа контроля
2) СА 125 с использованием специального алгоритма ROCA для интерпретации результата + присоединение ТВ УЗИ при высоком уровне риска по результату первого теста
3) ТВ УЗИ ежегодно в течение 6 лет.
Медиана периода наблюдения от момента рандомизации – 11.1 лет, контрольная точка - смертность от РЯ.
Результаты: 649 (0.32%) смертей от РЯ, среди которых 347 (0.34%) в группе контроля, 148 (0.29%) в мультимодальной группе и 154 (0.30%) в группе ТВ УЗИ
Вывод: Скрининг с применением СА 125 ± ТВ УЗИ не снижает смертности от РЯ на уровне популяции.
Какие методы скрининга существуют?
Бимануальное гинекологическое исследование
В целом, чувствительность метода не превышает 60 % и вероятность обнаружения с его помощью раннего рака яичников стремится к нулю. Возможность пропальпировать образование зависит от телосложения пациентки (у худых проще), от опыта врача и наличия других образований в малом тазу.
Как правило, при БГИ если и заподозрят РЯ, то на поздней стадии у пациенток с жалобами. Кстати, бимануальное гинекологическое исследование первоначально было включено в протокол PLCA, но спустя 5 лет его исключили, т.к. ни один случай РЯ за это время не был обнаружен на основании только пальпации яичников.
Трансвагинальное УЗИ
Визуализация яичников лучше (вне зависимости от телосложения пациентки), чем при трансабдоминальном УЗИ, но:
— чувствительность метода зависит от исполнителя и варьирует от 80 до 100%, специфичность от 94 до 99% в различных исследованиях.
— в UKCTOCS чуть более 50 тыс. женщин ежегодно проходили ТВ УЗИ и было определено 45 случаев РЯ: 13 инвазивных РЯ со стадией III и выше, 12 – ст. I или II, и 20 пограничных опухолей яичников с низким потенциалом злокачественности.
— в итоге после 11 лет наблюдений за пациентками, РЯ был диагностирован у 0.6% пациентов в группе ТВ УЗИ и снижения смертности по сравнению с контрольной группой не произошло.
Определение Сancer antigen 125 (CA 125) в крови
СА125 — онкомаркер с низкой специфичностью: повышается в период менструации, при некоторых доброкачественных гинекологических образованиях (при эндометриозе, например), раке другой локализации (легких, печени).
В крупных скрининговых исследованиях специфичность одного СА 125 для определения рака у постменопаузальных женщин варьировала от 98.6 до 99.4%. В исследовании PLCO 74% случаев обнаружения рака яичников при подъеме онкомаркера (за норму был принят показатель <35 ЕД/мл) соответствовали стадиям IIIC или IV.
Есть данные о повышении чувствительности показателя (с 62% до 86% с сохранением специфичности на уровне 98%) при оценке изменений уровня СА 125 во времени (алгоритм ROCA), а не по cut-off. Этот алгоритм был использован в исследовании UKCTOCS без значимого повышения эффективности метода.
Комбинация методов: ТВ УЗИ+ СА 125
Изучалась эффективность 2 подходов: одновременного проведения тестов (в PLCO) и первоначального определения СА 125 с последующим возможным присоединением ТВ УЗИ по алгоритму (в UKCTOCS). Результаты исследований можно увидеть выше — выживаемость пациенток не стала больше.
Про группу высокого риска
К группе высокого риска развития рака яичников относят пациенток с установленными мутациями в генах BRCA1, BRCA2, Lynch syndrome и др. или со случаями РЯ в семье.
Исследования показывают, что, если РЯ был у одной родственницы 2-ой линии, то риск заболеть в течение жизни = 3.5%, если у родственницы 1-й линии, то =5%; а если у двух родственниц 1-й степени родства – 7%.
Хотя ни одно крупное исследование убедительно не показало преимуществ скрининга для группы высокого риска, NIH (National Institutes of Health) рекомендует таким пациенткам проходить ежегодный осмотр, сдавать СА 125 и делать ТВ УЗИ до 35 лет/рождения ребенка с последующей профилактической билатеральной овариоэктомией.
Резюме
Вернемся к вопросам нашей пациентки:
№1: Как так получилось, что, несмотря на ежегодный профилактический осмотр у гинеколога, рак был обнаружен на IIIB стадии?
Жалобы пациенток, которые позволяют заподозрить рак яичника, чаще всего связаны с проявлениями распространенного процесса: это может быть нарастающий асцит, одышка, боли в животе и т.д.
Бимануальное гинекологическое исследование, которое обычно проводят гинекологи на амбулаторном приеме, не является эффективным скрининговым методом для рака яичника.
На сегодня ни один из исследованных методов не показал достаточной эффективности в определении рака яичника на бессимптомном этапе. Все это приводит к тому, что у 75% пациенток на момент диагностики определяется как минимум III стадия.
№2: Следует ли младшей сестре пациентки периодически проходить какие-либо обследования, чтобы история не повторилась? Может быть, ей нужно сдавать CA-125?
Варианты для скрининга группы среднего риска в современной медицинской практике: бимануальное гинекологическое исследование, трансвагинальное УЗИ, определение онкомаркера CA 125, комбинация методов.
Перечисленные способы или их комбинации не показали своей эффективности в крупных РКИ (UKCTOCS, PLCO) и не рекомендованы мировыми сообществами для проведения скрининга в группе среднего риска.
Кроме того, исследование PLCO собрало крайне важную информацию о потенциальном вреде, связанном с проведенным в исследовании вариантом скрининга (СА-125+т/в УЗИ): ложноположительные результаты приводили к ненужным хирургическим вмешательствам с риском развития осложнений, в то время как частота выявления РЯ на ранних стадиях оставалась крайне низкой.
Итак:
- При относительно невысокой распространенности на уровне популяции рак яичников удерживает 1-ое место по смертности среди гинекологических злокачественных новообразований.
- Высокая смертность от РЯ объясняется прежде всего тем, что у 75% пациенток на момент диагностики как минимум III стадия. При выявлении пациенток на I стадии заболевания 5-выживаемость составила бы около 90%.
- Варианты для скрининга в современной медицинской практике: бимануальное гинекологическое исследование, трансвагинальное УЗИ, определение онкомаркера CA 125, комбинация методов. Перечисленные способы не показали своей эффективности в проведенных РКИ. Более того, данные методы могут нанести пациенткам больше вреда, чем пользы.
- Крупнейшие РКИ в области скрининга РЯ – PLCO и UKCTOCS.
- К группе высокого риска развития РЯ относят женщин с установленными мутациями BRCA1, BRCA2, Lynch syndrome и др. или со случаями РЯ в семье. Эффективность имеющихся скрининговых тестов для пациенток из группы высокого риска - спорный вопрос: необходимы дальнейшие клинические исследования.
Что почитать?
Screening for ovarian cancer - UpToDate
Вот здесь можно посмотреть ссылки на гайдлайны медицинских сообществ- UpToDate
Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled Trial
Ovarian cancer screening and mortality in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): a randomised controlled trial
DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019