Культурный консилиум: «Виноваты звезды»

Автор: Олеся Кузнецова
Медицинский редактор: Даша Моргачева
Верстка: Андрей Исаев-Апостолов

The fault, dear Brutus, is not in our stars,
But in ourselves, that we are underlings

Когда ты поступаешь в ординатуру по такой специфической специализации как онкология, на первых порах знакомства с другими ординаторами ты будешь часто слышать и задавать вопрос “Почему именно онкология?”.

Причин может быть много: от случайного распределения до целенаправленного альтруистического желания помогать людям с тяжелым заболеванием. Но у части будущих онкологов есть конкретный драйверный эпизод в жизни, который запустил цикл событий, приведших их к тому, чем они занимаются сейчас.

Это могла быть болезнь или смерть близкого человека, которая подстегнула желание предотвращать подобные исходы. Или же домашнее задание в университете, которое увлекло настолько, что незаметно пролетевшая за ним ночь подсказала направление будущего развития. А еще кто-то увидел, что это самое быстро развивающееся и перспективное направление в медицине, и был мотивирован вывести свои знания на уровень мирового стандарта.

Сегодня вашему вниманию предлагается абсолютно новый формат усвоения информации: очень наглядный и, возможно, немного противоречивый.

Как насчет разобрать ну очень популярную в 2012 - 2014 годах историю (книга + экранизация) с медицинской точки зрения? Предлагаю это сделать на примере известного фильма 2014 года “Виноваты звезды”.

Краткая аннотация:

“Виноваты звезды” - роман американского писателя Джона Грина о подростках, живущих как на пороховой бочке в связи с установленным диагнозом онкологического заболевания. В истории присутствует предсказуемая романтическая линия, неподростковые размышления о жизни и смерти, а еще разряжающий обстановку герой моего любимого мема.

По тем временам (почти 10 лет назад) сюжет, выведенный сначала на книжные полки, а затем и на большие экраны, вызвал некоторый диссонанс. Daily Mail (простите за нестандартный для нас источник, но в мире поп-культуры это равнозначно ну, например, нашему Lancet) раскритиковал историю за вынесение неприемлемо тяжелой темы онкологического заболевания и межличностных отношений пациентов на таргетную аудиторию young-adult.

За что The Guardian (а это пусть будет типа New England Journal of Medicine) упрекнул коллег по цеху, глядя далеко наперед и понимая, что аудитория пресыщена стандартными счастливыми love stories, никак не соответствующим реальности. И что поднятие темы, которую принято прятать за дверями больниц, - это именно то, что способно привлечь внимание общественности к проблеме

Итак, давайте пройдемся по главным героям фильма, чтобы узнать, что с ними произошло и насколько все это соотносится с реальной онкологией.

Хейзел Грейс Ланкастер

установлен в 13 лет. Проведенное ранее лечение (со слов самой пациентки): оперативное вмешательство, радиойодтерапия, системная терапия. В настоящий момент выявлено вторичное поражение легких, в анамнезе рецидивирующий гидроторакс. На фоне терапии экспериментальным противоопухолевым таблетированным препаратом достигнута стабилизация заболевания. Дополнительно принимает заместительные гормональные препараты (левотироксин), нуждается в кислородной поддержке при легкой физической нагрузке, в связи с чем использует кислородный баллон с назальной канюлей.

Что мы знаем о папиллярном раке щитовидной железы?

Из всех новообразований щитовидной железы злокачественными являются 22% в детской популяции по сравнению с 14% у взрослых. Раки, происходящие из фолликулярного эпителия щитовидной железы подразделяются на:

• папиллярный (85%),
• фолликулярный (12%)
• анапластический (<3%).

Первые два относятся к дифференцированным ракам и имеют благоприятный прогноз, чего нельзя сказать о третьем варианте (он встречается чаще у пожилых пациентов, средний возраст постановки диагноза - 65 лет, медиана общей выживаемости без лечения - 2 месяца). Еще одним видом , который встречается также у детей и подростков в составе MEN2 синдрома, является медуллярный подтип рака щитовидной железы.

Ни в книге, ни в фильме не описано, какой из этих гистологических типов развился у Хейзел. Однако прийти к заключению мы можем, ориентируясь на эпидемиологию и течение этих вариантов. А еще с помощью простого метода гугла: автор написал эту книгу в честь его близкой подруги, у который был диагностирован папиллярный рак щитовидной железы.

По сравнению со взрослыми людьми, у детей папиллярный рак щитовидной железы характеризуется более частым синхронным с первичной опухолью выявлением метастазов в регионарных лимфатических узлах или легких: до 30% по сравнению с 4% во взрослой популяции. Но несмотря на это, прогноз в основном благоприятный.

Эпидемиология

Показатели заболеваемости дифференцированным раком щитовидной железы среди детей растут: если в 1973 году эта цифра составляла 0,48 случаев на 100 000 населения, то к 2013 году показатель вырос до 1,14 случаев на 100 000 населения.

Факторы риска

Ионизирующее облучение в детском возрасте - наиболее четко установленный фактор риска для развития рака щитовидной железы.

Отягощенная наследственность и наследственные синдромы (семейный полипоз, MEN2, синдром Вернера, Коудена, Карни-комплекс) повышают риск того, что случайно обнаруженный узел в щитовидной железе окажется злокачественным.

Например, при наличии у человека родственника первой линии с раком щитовидной железы его риск развития заболевания возрастает в 10 раз относительно человека без отягощенного семейного анамнеза.

Диагностика

Помимо сбора анамнеза и физикального осмотра в арсенале диагностического поиска при подозрении на узловое образование щитовидной железы как у взрослых, так и у детей, находятся:

• УЗИ мягких тканей шеи
• Исследование гормонального фона
• Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) под контролем УЗИ.

Например, вот алгоритм поиска у детей, предложенный UpToDate представлен следующим образом:

Функция щитовидной железы оценивается с помощью ТТГ. У большинства детей этот показатель будет нормальным, и ребенок может быть направлен на УЗИ мягких тканей шеи.

Такие признаки на УЗИ как гипоэхогенность узла, неровные края, наличие кальцинатов повышают риск обнаружения злокачественных клеток при биопсии. Также стоит оценить состояние шейных лимфатических узлов.

Как вам уже известно, нормальные лимфатические узлы имеют овоидную форму с сохраненными жировыми воротами, в то время как пораженные лимфоузлы могут иметь округлую форму без жировых ворот с наличием кальцинатов и кистозных пространств.

Низкий же показатель ТТГ свидетельствует о гиперфункции узла, и для таких детей это является показанием для радиоизотопного сканирования щитовидной железы. Оно проводится с помощью йода - 123 в качестве индикатора, и в случае повышенного его накопления участок железы считается “горячим”.

Большинство таких гиперфункционирующих узлов являются доброкачественными и не требуют проведения ТАБ. Однако при таких признаках как экстратиреоидный захват йода, солидная паренхима железы или измененные лимфатические узлы шеи, не стоит так быстро забывать о существовании папиллярного или фолликулярного подтипа раков и пренебрегать ТАБ.

Как можно заметить, для того, чтобы выполнить ТАБ, необходимо выполнение определенных критериев. Согласно рекомендациям American Thyroid Association Task Force показаниями для биопсии у детей является:

• Узел размером ≥ 1 см (пальпируемый или непальпируемый), солидный или кистозно-солидной структуры.
• Узел размером < 1 см с УЗ- характеристиками, подозрительными на наличие злокачественного процесса (например, кальцинаты или аномальные шейные лимфатические узлы), или же если у пациента в анамнезе присутствует воздействие лучевой энергии.
• Узлы с увеличением размера в динамике при повторных УЗИ.

Интерпретация полученных данных

Для оценки находок цитологического исследования используется система Bethesda (BSRTC), которая делит полученные данные на 6 категорий:

• Категория I: материал неудовлетворительного качества. В таких случаях требуется повторная ТАБ, а при повторном присвоении материалу категории 1 стоит рассмотреть возможность хирургического вмешательства.
• Категория II: доброкачественное образование. Требуют лишь наблюдения.
• Категория III: атипичные клетки неопределенного значения или фолликулярные очаги неясного значения. В таком случае риск наличия рака щитовидной железы варьирует от 30 до 45%.Предлагается стратегия повторной ТАБ через 3-6 месяцев (вероятность перехода данных в категорию доброкачественного образования 25-30%), однако некоторые эксперты предпочитают перейти к хирургчиескому вмешательству сразу.
• Категория IV: фолликулярное новообразование. Риск рака щитовидной железы 30-70% (чаще папиллярная или фолликулярная карцинома) Требуют хирургического вмешательства. Еще одним вариантом тактики в данном случае является проведение генетического тестирования (более применимо для взрослых). При выявлении мутаций BRAF V600E, RET/PTC или NTRK фузии существует практически 100% вероятность наличия папиллярного рака щитовидной железы.
• Категория V: подозрение на злокачественное новообразование. Тактика: оперативное вмешательство, так как риск наличия рака щитовидной железы составляет от 70 до 85%.
• Категория VI: злокачественное новообразование. Верифицированный диагноз рака, показание для тиреоидэктомии.

Основные подходы к лечению

Первым этапом лечения пациентов с папиллярным раком щитовидной железы является тиреоидэктомия. С одной стороны выбор в сторону более обширного вмешательства вместо резекции органа делается из-за частой двусторонней распространенности процесса.

С другой стороны, одно обсервационное исследование еще в 2010 году показало, что после проведения тиреоидэктомии частота рецидивов составила 25% в отличие от 65% детей, которые подверглись односторонней лобэктомии щитовидной железы.

Эти данные подтверждает другое ретроспективное исследование, которое показало, что при проведении менее радикальной операции, чем тиреоидэктомия риск рецидива увеличивается почти в 10 раз (HR 9,54 95% CI 1,2-78,1).

После вмешательства пациенты стратифицируются в группы риска в зависимости от гистологических находок и результатов анализа гормонов в послеоперационном периоде (The American Thyroid Association Guidelines Task Force):

• Группа низкого риска: опухоль не выходит за пределы щитовидной железы, отсутствуют или присутствует в небольшом количестве (≤5) микроскопические метастазы (<0,2 см)в лимфатических узлах центрального отдела шеи. Тиреоглобулин сыворотки на фоне приема левотироксина после операции составляет <1 нг/мл
• Группа среднего риска: метастазы в лимфатические узлы в центральном отделе шеи (N1a, более 5 л/у либо размер метастазов более 0.2 см), либо наличие микрометастазов в лимфатические узлы латеральных отделов шеи (N1b)(≤10 метастазов в лимфатические узлы, размером ≤3 см)
• Группа высокого риска: местно распространенный рак щитовидной железы: опухоль выходит за пределы капсулы или метастазы в латеральные лимфатические узлы шеи (поражено >10 л/у или размер л/у более 3 см) ± отдаленные метастазы.

Тактика в зависимости от группы риска

Пациентам группы низкого риска дальнейшего противоопухолевого лечения не показано. Их 20 - летняя общая выживаемость составляет более 95%, риск рецидива - около 6-10% в течение 12-ти лет. Рекомендовано отрегулировать дозу левотироксина до нормализации показателя ТТГ.

После операции обследование включает в себя УЗИ мягких тканей шеи каждые полгода в течение 5-ти лет и анализ тиреоглобулина сыворотки каждые 3-6 месяцев в течение 2-х лет и затем ежегодно.

Проведение радиойодтерапии в данном случае не рекомендовано. Это обусловлено тем, что данных о влиянии на риск рецидива среди детей группы низкого риска недостаточно.

Однако достаточно данных о побочных эффектах такого лечения: радиойодтерапия увеличивает риск развития вторичных злокачественных новообразований. Например, было показано, что риск развития вторичного злокачественного новообразования составляет 1 на 227 пролеченных пациентов в течение 10 лет.

Методика ведения пациентов группы среднего и высокого риска следующая:

1. Начать прием левотироксина. В послеоперационном периоде целевым уровнем ТТГ на фоне левотироксина является также 0,5 - 1 мМЕ/л.
2. Через 4-12 недель проводится измерение сывороточного ТГ, стимулированного ТТГ. Для измерения сначала прекращают прием левотироксина на две недели с дальнейшим анализом крови на ТТГ (у большинства на этом фоне ТТГ повышается до 30 мЕД/л, в случае, если уровень ниже - анализ проводится через еще одну неделю без левотироксина). При повышении ТТГ более 30 мЕД/л проводят сканирование всего тела с I-123.
3. Выявление показаний для радиойодтерапии. В случае, если при сканировании тела выявлено поглощение изотопа за пределами ложа щитовидной железы (регионарные лимфоузлы?), необходимо прибегнуть к дополнительным методам визуализации (УЗИ, КТ, МРТ) для оценки расположения и возможности хирургического вмешательства. Пациенты с признаками остаточной ткани щитовидной железы, захватом изотопа за пределами ложа щитовидной железы, для которых хирургическое вмешательство неприменимо, или же пациенты с отдаленными метастазами являются кандидатами для РЙТ.

По данным исследования 235 детей (до 18 лет) с дифференцированным раком щитовидной железы, которые были предварительно прооперированы (17% имели отдаленные метастазы), в группе без проведения РЙТ риск рецидива бы значительно выше (0.6 % vs 18 %).

Подготовка РЙТ уже была частично описана выше. В первую очередь необходимо увеличить уровень ТТГ для стимуляции захвата радиоактивного йода остаточной тканью. Это достигается либо отменой левотироксина, либо путем введения рекомбинантного человеческого ТТГ.

Следующий шаг для повышения захвата именно радиоизотопа - соблюдение диеты с низким содержанием йода в течение 7-10 дней до и в течение 1-2 дней после введения 131 - I.

Важным моментом является наличие высокой йодной нагрузки в организме из-за, например, недавнего введения йодосодержащих контрастных средств или лекарственных препаратов (амиодарон, но он не особо актуален для детей). В таком случае необходимо подождать, пока излишки йода не будут выведены из организма.

Само лечение происходит путем приема внутрь желатиновых капсул с 131-I. Для детей доза составляет 2 мКи/кг. При распаде радиоактивного йода образуется поток бета- и гамма- излучения, воздействующего на клетки, которые накопили изотоп. После приема капсул пациент находится в специальной изолированной палате под наблюдением врачей. Через 2-8 дней от введения дозы йода проводится сканирование всего тела.

В 10 % случаев на этом сканировании выявляются очаги поглощения, которые не были видны на сканировании перед началом лечения РЙ, и которые могут изменить прогноз пациента.

После распада изотопа и снижения уровня радиации, пациент может быть выписан. Дальнейшее лечение - это продолжение приема левотироксина с достижением целевых значений ТТГ (0,1 - 0,5 мМЕ/л для группы среднего риска и менее 0,1 мМЕ/л для пациентов группы высокого риска).

Дальнейшее наблюдение проводится с помощью контроля уровня сывороточного ТГ (нестимулированный ≥1 нг/мл или стимулированный ТТГ ≥1 0нг/мл говорит о рецидиве или персистирующем заболевании) и УЗИ.

Прогнозы

По данным регистра SEER (2009) при наблюдении 1753 детей с папиллярным раком щитовидной железы в течение 31 года 5-, 15- и 30- летняя выживаемость пациентов составила 98, 97 и 91% соответственно. В мультивариантном анализе неблагоприятных прогностических факторов наиболее значимыми оказались параметры наличия отдаленных метастазов и отсутствие хирургического вмешательства.

В национальном голландском исследовании (2016) при анализе результатов наблюдения за детьми с дифференцированным раком щитовидной железы(n=170), пролеченных с куративной целью с 1970 по 2013 годы общая выживаемость составила 99,4% после среднего периода наблюдения 13,5 лет. В связи с этим авторы предложили ставить в приоритет минимизацию неблагоприятного воздействия лечебных методик.

Рецидив папиллярного рака щитовидной железы

Вернемся к нашей клинической ситуации. После изначального лечения заболевание Хейзел рецидивирует в виде метастатического поражения легких. По тому же анализу SEER мы видим, что наличие отдаленных метастазов значительно влияет на выживаемость пациентов.

Однако смотреть на этот график все равно гораздо приятнее, чем на графики выживаемости пациентов с другими солидными новообразованиями. Вертикальная шкала даже не захватывает 50%, а счет месяцев по горизонтали идет на сотни.

Если вы задаетесь вопросом, а насколько часто заболевание рецидивирует после первичного лечения и через сколько этот рецидив стоит ожидать, я приведу следующие данные. В одном ретроспективном исследовании оценили результаты лечения пациентов до 18 лет (N=72), пролеченных в крупном специализированном стационаре с 2002 по 2015 годы. Большинству детей проводили тотальную тиреоидэктомию с диссекцией центральных лимфоузлов (54,2%) в качестве первичного лечения.

Местный рецидив заболевания развился у 13,7% пациентов, чье заболевание было ограничено щитовидной железой или центральной группы лимфоузлов. Среднее время до рецидива в этой группе составило 24,6 месяцев (7.8-78.1). В группе большей распространенности (поражение латеральных лимфоузлов шеи) у 39% пациентов был выявлен местный рецидив. За время наблюдения (64 месяца) ни у одного пациента не развились отдаленные метастазы, никто из пациентов не умер.

Интерпретацию данных следует проводить с осторожностью, учитывая, что пациентам не проводилась РЙТ в зависимости от группы риска. В другом исследовании пациенты были пролечены оперативным вмешательством и РЙТ (N=51, среднее время наблюдения 10 лет). У 21,6% пациентов развился рецидив заболевания, в среднем время до развития рецидива составило 4 года ( от 1 до 15 лет). У 5 пациентов из 51 рецидив произошел в виде вторичного поражения легких. Дополнительное лечение пациентов, чье заболевание рецидивировало, включало хирургическое вмешательство с или без РЙТ.

В мультивариантном анализе 2019 года из базы SEER факторами риска наличия отдаленных метастазов были определены: возраст постановки диагноза<15 лет, N+,T3-4. Пол, раса, количество фокусов опухоли и др. не являлись факторами, связанными с выявлением отдаленных метастазов.

Заболевание Хейзел рецидивирует, ее включают в клиническое исследование нового противоопухолевого препарата. С ее слов, шанс на то, что препарат подействует, составлял 30%. Что вообще происходит?

Дело в том, что если характер процесса приобретает неоперабельный вид, рефрактерный к РЙТ, но с выраженными симптомами, паллиативная терапия может включать дистанционную лучевую терапию (как на область местного рецидива, так и на отдаленные очаги) и системное лечение.

В случае же бессимптомного распространенного заболевания с очагами до 1-2 см в диаметре и увеличением их в размере не более чем на 20% в год, пациенту может быть показано активное наблюдение с продолжением заместительной гормональной терапией (подавление ТТГ).

Контрольные обследования в таком случае должны проводиться не реже 1 раз в 6 месяцев. Если вышеперечисленные критерии не соблюдаются, пациенту предлагают системную терапию. В данном случае при наличии возможности стоит обратиться к молекулярно-генетическому исследованию для поиска мишеней (перестройки генов в NTRK, ALK или RET или точечные мутации в BRAF).

В качестве препарата первого выбора в настоящий момент используется ленватиниб (взрослая популяция), альтернативой является сорафениб.

Ленватиниб - VEGFR ингибитор (в меньшей степени ингибитор RET и PDGFR). FDA одобрило в 2015 году для лечения местных и отдаленных рецидивов дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к РЙТ. Основные исследования, которые позволили одобрить его применение при заболевании, проводились на взрослых пациентах.

Судя по результатам исследования II фазы (N=58, средний возраст 63 года (от 34 до 77 лет), которое проводилось с 2008 по 2010 годы, частота объективных ответов на фоне приема 24 мг препарата ежедневно составила 50% (правда речь идет только о частичных ответах).

Время до достижения ответа составило 3,6 месяцев.Основные побочные эффекты: потеря веса (12%), гипертензия (10%), протеинурия (10%), диарея (10%).

В исследовании III фазы 392 пациента были распределены в группы ленватиниба или плацебо в соотношении 2:1. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 18,2 против 36 месяцев. Медиана общей выживаемости не достигнута ни в одной из групп.

Сорафениб - это ингибитор VEGFR 1,2,3, PDGFR, RET/PTC, c-kit, BRAF (в меньшей степени).Одобрен в 2013 году для лечения локального распространенного или метастатического прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к РЙТ.

Исследования II фазы проводились в 2008 - 2009 годах. В последующем исследовании III фазы 417 пациентов были распределены в группы приема сорафениба или плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,8 против 5,8 месяцев.

Данных о применении вышеописанных препаратов в детской популяции, прямо так скажем, мало. Помимо единичных описательных случаев удалось найти зарегистрированное исследование II фазы: использование сорафениба на детской популяции при рецидивирущих или рефрактерных рабдомиосаркомах, опухолях Вильмса, новообразованиях печени и раке щитовидной железы.

В истории Хейзел длительное время отвечает на препарат под несуществующим торговым названием “Фаланксифор”. Со слов ее лечащего врача, этот препарат воздействует на эндотелий сосудов, что вполне вписывается в концепцию исследования анти-VEGFR средств (кстати по датам проведение исследований препаратов (правда на взрослой популяции) и написание книги вполне себе совпадают).

В общую картину не совсем вписываются капельницы с химиопрепаратами, которые были показаны на этапе изначального лечения Хейзел. А также рецидивирующий гидроторакс, который каждый раз возникает неожиданно для пациентки и ее семьи. То есть за состоянием плевральных полостей никто не следит, чтобы эвакуировать жидкость вовремя, и неясно, рассматривают ли врачи это осложнением распространенности заболевания или лечения.

А еще не совсем ясно, зачем Хейзел постоянная кислородная поддержка, учитывая, что вне “приступа” на фоне таблетированных препаратов ее легкие выглядят так:

Но это я, конечно, уже придираюсь к техническим недочетам фильма.

Огастус Уотерс

Эпидемиология

В США ежегодно диагностируется до 900 новых случаев заболевания, половина из которых возникает у детей и подростков моложе 20 лет. Несмотря на свою редкость, остеосаркомы являются наиболее частыми первичными злокачественными новообразованиями костей у детей и подростков, занимая 5-место по распространенности среди пациентов от 15 до 19 лет. Пик приходится на возраст от 13 до 16 лет. Остеосаркомы чаще встречаются у мальчиков.

Наиболее частая локализация: метафизы длинных костей (особенно дистального отдела бедренной кости - 75% в одном исследовании), проксимального отдела большеберцовой кости и плечевой кости.

Факторы риска

Роль наследственности и генетики

В исследовании мутационного статуса опухоли методом NGS у 1120 детей с различными онкологическими заболеваниями, у 18% пациентов с остеосаркомой были выявлены мутации в генах RB1 и TP53. Помимо этих мутаций предрасполагающими состояниями к развития остеосаркомы являются синдром Ротмунда-Томсона, Блума и Вернера.

Период роста костей

Пик заболеваемости приходится на бурный период роста костей у подростков. Помимо этого наиболее частыми локализациями возникновения новообразования являются места наибольшего увеличения длины и размера кости. Кроме того, у девочек остеосаркомы возникают в более раннем возрасте, что соответствует их более раннему скелетному возрасту.

Клиническая картина и диагностика

Самым основным симптомом при физикальном обследовании является образование мягких тканей, иногда болезненное при пальпации. Пациент может жаловаться на локализованную боль, усиливающуюся по ночам. Также пациенты могут связывать начало боли с предшествующей травмой, что значительно затрудняет диагностический поиск.

Лабораторные показатели могут быть в норме, однако щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, скорость оседания эритроцитов чаще бывают повышены. Около 10-20% пациентов имеют макрометастатическое заболевание при диагностике. Чаще всего метастазы поражают легкие, кости.

До начала использования химиотерапии у 80-90 % пациентов развивались отдаленные метастазы после изначального хирургического лечения и полного местного контроля над опухолью. Предполагается, что скрытые микрометастазы присутствуют у большинства пациентов при клинически локализованном заболевании.

Первым этапом при диагностическом поиске является рентогенография пораженного участка. Пораженная кость характеризуется смесью рентгеноконтрастных и рентгенопрозрачных костей, деструкция коры и образование новой надкостницы с образованием треугольника Кодмана

1 of 2

В дальнейшем для определения распространенности заболевания проводят МРТ всей длины пораженной конечности, КТ грудной клетки с контрастированием для стадирования и выявления отдаленных метастазов. Предпочтительным методом оценки состояния всего скелета является радионуклидное сканирование костей.

Что касается ПЭТ/КТ для одновременной оценки состояния скелета и висцеральных метастазов. Чувствительность метода относительно легочных метастазов составляет 88%, а специфичность - 98%, относительно поражения костей - 92 и 98% соответственно. Вне зависимости от избранного метода визуализации, необходимо быть приверженным ему для адекватной оценки ответа опухоли на лечение.

При подозрении на первичную опухоль пациента требуется отправить в специализированное учреждение для диагностической биопсии и дальнейшего лечения. В идеале биопсия должна проводиться тем же хирургом, который будет выполнять и операцию.

Стадирование остеосаркомы проводится по системе MSTS, где наличие отдаленных метастазов относится к III стадии. Система TNM от AJCC нашла менее широкое применение. Наиболее значимым прогностическим показателем является наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Интрамедуллярные остеосаркомы высокой степени злокачественности составляют 90% всех остеосарком. Менее распространенными гистологическими вариантами являются мелкоклеточные, телеангиоэктатические, мультифокальные, юкстакортикальные и т.д.

Подходы к лечению

Основой лечения остеосарком являются хирургическое вмешательство и химиотерапия.

Неоадъювантная терапия

Изначально предоперационная системная терапия использовалась как метод отсрочки операции, чтобы успеть изготовить металлический протез. Однако благодаря ее успеху в плане уменьшении размеров опухоли, она преобразовалась в метод по увеличению доли пациентов, которым может быть показана менее радикальная операция.

Кроме того, важное значение имеет ответ опухоли на предоперационную системную терапию. Именно ответ на неоадъюватнтную терапию является основным прогностическим фактором, однако нет данных о том, что у пациентов с плохим ответом прогноз может быть улучшен путем смены послеоперационной терапии.

Оптимальное время проведения химиотерапии (в адъюванте или неоадъюванте) не установлено. Не установлен также и оптимальный режим химиотерапии.

Однако выявлены три основных препарата, обладающие большей эффективностью при их совместном применении: доксорубицин, метотрексат, цисплатин (MAP).

Альтернативными вариантами могут быть схемы: карбоплатин + ифосфамид + доксорубицин Предоперационное лечение длится в течение 10 недель, операция проводится на 11-ю неделю, послеоперационная химиотерапия длится 29 недель.

Хороший ответ характеризуется наличием менее чем 10% жизнеспособных клеток в ткани после системной терапии и операции. Плохим ответом считается содержание более 10% жизнеспособных клеток.

Показатели 5-летней выживаемости пациентов, у которых был достигнут хороший патоморфологический ответ значительно выше, чем у пациентов, у которых этот результат не был достигнут (71 - 80% против 45-60% по результатам нескольких исследований).

Хороший ответ кстати выглядит вот так:

Кстати, попытки сравнения неоадъюванта и адъюванта все -таки проводились. С 1986 по 1993 год было проведено РКИ , в котором сравнили хирургическое вмешательство + послеоперационную химиотерапию или 10-недельную неоадъювантную химиотерапию (те же препараты) + хирургическое вмешательство.

Выборка - пациенты до 30 лет с неметастатической остеосаркомой. Схожие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости были получены в обеих группах: 65% и 61% для предоперационной и послеоперационной терапии соответственно.

Хирургическое вмешательство

Расположение и размер опухоли являются наиболее важными факторами, определяющими возможность проведения операции с сохранением конечности.

Противопоказанием для проведения операции с сохранением конечности является инвазия опухоли в сосудисто-нервный пучок, наличие гематомы (ассоциированной с биопсией) или патологического перелома. Большинству пациентов с остеосаркомой требуются реконструктивные процедуры и протезирование.

Адъювантная терапия

На 12-ю неделю курса лечения (через неделю после операции) по стандарту происходит возобновление системной терапии. Проводились попытки эскалировать терапию в случае плохого ответа опухоли на основании гистологического заключения. Например, в одном исследовании к стандартному MAP добавляли интерферон альфа и сравнивали только с MAP. Добавление интерферона никак не повлияло на показатели бессобытийной и общей выживаемости.

Изменение послеоперационного режима химиотерапии рассматривали в протоколе исследования T10 (данные опубликованы в 1982 году). Исследователи меняли метотрексат на цисплатин пациентам, которые не достигли хорошего ответа после неоадъювантна (он кстати состоял из метотрексата, доксорубицина, блеомицина, циклофосфамида и дактиномицина - жуть!).

Вышло так, что 91% пациентов из группы смены терапии не показывали признаков рецидива на протяжении 34 месяцев после лечения. Авторы воскликнули “вау” и предложили менять терапию в адъюванте, если нас не устраивает ответ на неоадъювант. Однако при дальнейшем наблюдении за пациентами изначально положительные результаты исследования оказались неустойчивыми.

А потом вышло исследование EURAMOS - 1, которое сравнило продолжение адъювантной терапии MAP или же дополнение MAP IE (+ифосфамид и этопозид) среди пациентов с плохим ответом. Смена режима не отразилась на показателях бессобытийной выживаемости (HR 0·98 [95% CI 0·78-1·23]), а также повысила риска развития побочных эффектов 3-4 степеней тяжести.

Так что на данный момент плохой ответ на неоадъювантную терапию не является для химиотерапевтов руководством к действию по смене терапии. Мы можем лишь посмотреть и грустно вздохнуть, продолжив вводить MAP.

По поводу роли лучевой терапии: адъювантная лучевая терапия не влияет на показатели выживаемости за исключением неоперабельной опухоли или нерадикально проведенной операции.

В настоящее время интерес к лучевой терапии возобновился как к потенциальной опции лечения, если пациент реагирует на системное лечение, но не является кандидатом на хирургическое вмешательства.

Наблюдение после лечения

Согласно рекомендациям NCCN и Children Oncology Group показаны физикальное обследование, анализы крови, визуализирующие обследования грудной клетки и места первичной локализации опухоли каждые 3 месяца 2 года, каждые 4 месяца 3-й год, каждые полгода 4 и 5 годы после лечения и затем ежегодно до 10 лет.

Большинство рецидивов заболевания происходят в течение первых 10-ти лет после изначального лечения. В случае подозрительных изменений в анализах крови или появлении жалоб, пациенту проводят остеосцинтиграфию или ПЭТ/КТ.

Как мы выясняем в ходе истории, у Огастуса рецидив произошел через полтора года от окончания лечения. Причем, с его слов “свечусь как новогодняя елка:(“, очаги появились в печени, легких и в других костях.

Медиана безрецидивной выживаемости после изначального лечения локализованной остеосаркомы по разным данным колеблется от 15 до 21 месяцев. Так что в принципе приведенный в книге пример вполне закономерен.

В случае рецидива у онкологов существует несколько опций: химиотерапия, хирургическое вмешательство (если возможно), паллиативная лучевая терапия.

Потенциально резектабельным заболеванием считают процесс, при котором возможно удалить все метастатические очаги. Кроме того, о хирургии думают в том случае, если прошло более года от изначального лечения.

Мы имеем дело с обширным поражением при рецидиве, и выбор падает на системную терапию. Если есть возможность, пациент должен быть включен в клиническое исследование. В ином случае необходимо подумать над режимом химиотерапии, так как наиболее эффективные препараты пациент, скорее всего, уже получал (MAP).

Наиболее активной комбинацией препаратов является этопозид + ифосфамид (ЧОО 55%), к ним может быть добавлен карбоплатин (частота полных ответов 27%).Другими подходами являются: высокодозный ифосфамид, циклофосфамид + этопозид, гемцитабин + доцетаксел.

В качестве экспериментальных подходов в настоящее время проводятся исследования эффективности регорафениба, кабозантиниба, сорафениба.

При выявлении рецидива Огастусу начинают проводить химиотерапию. Мы не знаем, какую именно, а гадать по оранжево-красному цвету капельницы тоже не хочется.

Проведение курса химиотерапии осложняется присоединением инфекции, видимо, на фоне угнетения функции костного мозга. Врачами было принято решение о прекращении продолжения системного лечения.

Последние дни жизни пациент провел в кругу близких и друзей. Пациент умирает в отделении интенсивной терапии, конкретную причину назвать не смогу, однако в для драматичности момента в фильме сказано так “рак, состоящий из него, остановил сердце, также состоящее из него”.

Заключение

Вы здесь, потому что перелистнули с вступления, чтобы узнать мой драйверный эпизод, или прочли весь гигантский разбор клинических случаев?

В общем, в преамбуле истории мы видим, как 16-летняя пациентка боится подпускать к себе новых людей, считая себя “гранатой”, которая вот-вот взорвется и ранит всех рядом стоящих. Весь сюжет нагнетает читателей/зрителей волной переживания за ее скорую гибель. Однако, как мы рассмотрели выше, папиллярный рак щитовидной железы - достаточно благоприятное в плане прогноза заболевание.

И пациенты с метастатическим заболеванием могут жить годами.

Однако никто не исключает редких случаев, примером и является прототип Хейзел в реальном мире - Эстер Грейс Эрл, которая скончалась в возрасте 16-ти лет, успев за короткую жизнь вдохновить писателя Джона Грина на написание этой истории.

Другой персонаж книги - Огастус Уотерс - оптимистично и ложно закладывает в умы читателей и зрителей идею полной излечимости. И не будучи онкологом, ты не подозреваешь что из этой пары скорее погибнет не девушка с распространенным заболеванием, нуждающаяся в постоянной кислородной поддержке, а парень в, казалось бы, длительной ремиссии.

А уже будучи онкологом, концовку вполне себе легко предугадать на первых минутах фильма и страницах книги, где Огастус радостно упоминает, что у него была остеосаркома *shit*, а теперь ее вот уж как полтора года нет.

Коротко о плюсах и минусах:

Большим плюсом фильма является красивая картинка. Большим минусом - та же красивая картинка, которая романтизирует тему онкологического заболевания. Нет, рак - это не красиво и не романтично.

Еще один плюс с медицинской точки зрения - в принципе неплохо последовательно описанные методы лечения в книге. Минус с медицинской точки зрения - книжно-киношные врачи у них конечно по протоколу NURSE вообще работать не умеют))

В самом конце истории пелена навеянной легкости и преодолимости всего как будто бы спадает, и ты вместе с героиней убеждаешься в том, что идеалы не идеальны (тема ван Хутена), в жизнь вообще не фабрика по исполнению желаний.

Мой драйверный эпизод напрямую связан с этой историей.

Автор книги - мой дядя из Америки, вместе с которым мы продумывали сюжет, когда мне самой было 16.

Кстати не пересматривайте книги/фильмы, которые вас впечатлили в юности, если вы уже заработали профдеформацию. Смотреть спокойно ну просто невозможно.

Какие книги/фильмы вдохновили вас на выбор специальности? Делитесь в комментариях:)