The Tumor Roast: RECORD-1. Или история про кроссовер, который чуть не погубил эверолимус
Автор: Александр Юдин
Фактчекер: Герман Киселев
Редактор: Анна Осипова
Администратор: Марк Мещеряков
Верстальщик: Рита Гилева
Содержание:
- Кто такой эверолимус?
- RECORD-1 или то, как не нужно делать кроссовер
- “Время расставит всё по местам… ну и ОВ, конечно же”
- “Дак это кроссовер виноват”
- “Так помогает или нет?”
- Take-home messages
Дисклеймер: ниже написанный текст является личным анализом-мнением, не претендующим на какую-либо научную степень; автор лично снимает шляпу перед научной коллегией, что занимается разработкой лекарств, помогающих людям. За всю гуманитарную ниже канитель, направленную на повышение осведомленности читающего о текущем состоянии фармакологической промышленности, автора можно наградить разве что подзатыльником. Читайте на свой страх и риск.
Введение
Множество препаратов, попадающих на страницы клинических рекомендаций, проходят семь кругов ада, которые подготавливают их к заветному рынку. Жаль, что бывает обратная ситуация, когда рынок АБСОЛЮТНО не подготовлен к тому, что на него сваливается с НИИ “препарат, прошедший двойное слепое рандомизированное исследование и одобренный в FDA по выживаемости без прогрессирования (ВБП), НО не оценённый качественно по общей выживаемости (ОВ) и непроверенный с точки зрения грамотного протокола проведения исследования”. Так можно вполне сказать про релатлимаб, который был на разборе в предыдущей части этой рубрики, так же можно и сказать про сегодняшнюю нашу таблетку — эверолимус.
Кто такой эверолимус?
Эверолимус (Афинитор) — это лекарственный препарат, который относится к группе иммуносупрессивных средств и ингибиторов mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). Он используется для предотвращения отторжения трансплантата после пересадки органов, а также в терапии некоторых онкологических заболеваний.
История разработки
Эверолимус является производным рапамицина (сиролимуса) — вещества, полученного из почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus. Рапамицин был впервые обнаружен в 1972 году на острове Рапа-Нуи (отсюда и название) исследователями, которые изучали образцы почвы в поисках новых антибиотиков.
Разработка эверолимуса началась в 90-х с изучения свойств рапамицина и поиска способов улучшить его фармакологические характеристики. В результате был синтезирован эверолимус, который обладает более высокой биодоступностью и лучшей переносимостью по сравнению с рапамицином.
После успешного завершения доклинических исследований начались клинические испытания эверолимуса. Препарат показал свою эффективность в предотвращении отторжения трансплантатов. Позже он показал (едва ли) себя в лечении метастатического почечноклеточного рака.
Одобрение регуляторных органов (FDA в частности) в 2009 году позволило вывести эверолимус на рынок для медицинского применения. Однако обстоятельство его вывода крайне интересны…
RECORD-1 или то, как не нужно делать кроссовер
Клинические испытания — фундамент доказательной медицины.
Их цель — объективно оценить эффективность и безопасность нового препарата. Однако даже безупречно спланированное исследование может дать искажённые результаты, если в ход вмешивается кроссовер — переход пациентов из группы плацебо на исследуемый препарат после прогрессирования болезни.
Яркий пример сему событию — исследование RECORD‑1 по эверолимусу при метастатическом почечноклеточном раке (мПКР). Разберём подробно, почему RECORD‑1 стал классическим примером «проблемного кроссовера» и какие уроки из него следует извлечь.
“ВБП всему голова”
В 90-е, когда кому-то в голову взбрело, что одобрять лекарство по ВБП, да ещё и по программе “ускоренного выведения на рынок” — хорошая идея, это привело к массовому помешательству на препаратах, которые вываливались чуть ли не из подвала “забытых надежд”, куда сваливалось всё самое едва ли доказательное и неработающее. С одной стороны, данная политика неплохо бустит фармэкономику, заставляя компании “изобретать”, дабы получить заветный грант на реализацию проекта, но с другой — мы имеем, ну… эверолимус, например.
До появления эверолимуса пациенты с мПКР, у которых прогрессировало заболевание на фоне терапии сунитинибом или сорафенибом, фактически оставались без эффективных опций. Сунитиниб и сорафениб — ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR‑TKI) и первые линии терапии мПКР. Но после их неэффективности выживаемость пациентов резко снижалась (с мПКР вообще какие-то проблемы всегда были с точки зрения лечения). Таки эверолимус решился стать “заменой” этим препаратам, а RECORD-1 в этом ему помог.
RECORD‑1 — международное рандомизированное двойное слепое плацебо‑контролируемое исследование III фазы. Его параметры:
- участники: 416 пациентов с мПКР, у которых заболевание прогрессировало на фоне сунитиниба/сорафениба;
- рандомизация: 2:1 (277 пациентов — эверолимус 10 мг/день; 139 — плацебо + лучшая поддерживающая терапия);
- первичная конечная точка - ВБП (ну а как иначе);
- вторичные конечные точки: ОВ, частота объективного ответа, качество жизни;
- критерии включения: прогрессирование в течение 6 месяцев после прекращения сунитиниба/сорафениба; допустима предшествующая терапия цитокинами или бевацизумабом.
Исследование начиналось в нулевых и привело к одобрению по ВБП препарата в 2009-м. Так давайте же взглянем на ВБП, которое мы имеем:
На промежуточном анализе (октябрь 2007) данные оказались настолько убедительными, что препарат можно было чуть ли не сразу выпускать на рынок.
ВБП: 4,9 месяца (эверолимус) vs 1,9 месяца (плацебо); HR = 0,33; p < 0,001.
Снижение риска прогрессирования аж на 67 %. Это ли не чудо?
Однако чудес не бывает, и давайте посмотрим, почему…
“Время расставит всё по местам… ну и ОВ, конечно же”
К 2010-му году созрела общая выживаемость, и она показала разгром круче некуда:
Медиана ОВ: 14,8 месяца (эверолимус) vs 14,4 месяца (плацебо); HR = 0,87; p = 0,162.
Вышло так, что препарат, снижающий риск прогрессирования (напомню, на 67%) оказался пустышкой, который вообще никак не улучшает общей выживаемости (хотя стоит курс с ним как сама почка, которую курс лечит). Однако у этого была предпосылка и имя ей — кроссовер.
“Суть кроссовера банально проста, не нужны даже афоризмы в лице пчелок и шмелей, чтобы понять его суть. В исследовании всегда есть группа с новым препаратом и группа с препаратом исходным (или плацебо). Если в процессе исследования выясняется, что новый препарат лучше работает, чем другой (или плацебо), то иногда может быть предпринят акт кроссовера, при котором пациент, не получавший ранее новый препарат, его получит”
Кроссовер в неумелых руках приводит к так называемой ошибке спутывающей переменной (confounding bias), что искажает результаты в исследовании при анализе данных после второго периода лечения. А кроссовер в умелых руках — это оружие, которым можно спасти не один десяток жизней у пациентов в контрольной группе… или прикрыться им как основным фактором провала…
“Так это кроссовер виноват”
Где-то между 2008 и 2009 годами (точных данных не нашёл), RECORD-1 стал выкручивать кроссовер. К отчёту 2010 года стало известно, что 80 % пациентов из группы плацебо (111 из 139) получили эверолимус после завершения курса плацебо. И что потом они были учтены в анализе на ОВ, поэтому мы имеем такие плохие данные.
“Включение продолжительных периодов вымывания (washout periods) в дизайн эксперимента позволяет снизить влияние confounding effect и прочих проблем, связанных с кроссовером. Период вымывания же — это временной интервал между подходами терапии. Вместо того чтобы сразу прекратить предыдущее лечение и начать новое, вводится пауза — время, в течение которого препарат выводится из организма пациента. Суть в том, что ранее применявшееся лечение «вымывается» (в данном примере это должен быть эверолимус) из организма пациента и, следовательно, не может повлиять на измерения, проводимые в текущем периоде. Однако это допущение не всегда верно. Предыдущее лечение может необратимо изменить состояние пациента, из‑за чего его реакция на последующие вмешательства будет иной. Но в любом случае период вымывания всегда должен быть (обычно он равен пяти периодами полувыведения препарата)”.
Если ты внимательный читатель, то после абзаца выше у тебя мог возникнуть вопрос: «Та не чеши; о каком периоде полувыведения может быть речь, если группа, переходящая в кроссовере на эверолимус, принимала лактозу в таблетках? Гликемический индекс считать для протокола или шо?»
А я отвечу, что: «ДА, ты АБСОЛЮТНО прав в своем наблюдении, но смотри, в чём мулька…»
Выше был описан стандартный протокол кроссовера (где раскидывал за период вымывания), применяемый для двух лечебных тактик с определённой активностью, которые всё же лечат (как эверолимус), а не делают вид, что лечат (как плацебо). Однако провал в цифрах после кроссовера в RECORD-1 заключается не в том, что не назначен период полувыведения, а в том, что были нарушены сроки приёма таргетной терапии и что пациентов с упущенными лечебными “окнами” включили в расчёт ВБП, а это делать ой как нежелательно.
Пациенты, которые принимали плацебо, естественно, не лечили опухоль — и это бич всех исследований, где есть плацебо-контролируемая модель. Пациенты такие имеют по мере лечения худший ответ, худший соматический статус, худший RECIST и, соответственно, худшую выживаемость. А запихивать пациентов, у которых было упущено время и окна для лечения, в кроссовер, и плюсом к этому еще и подсчитывать таких пациентов — словно стрелять себе в ногу. В этом и заключается главный провал RECORD-1.
На самом же деле RECORD-1 не предоставили качественных данных по сути кроссовера на момент 2010 года — они просто сказали, что результаты были размыты; известно лишь то, что кроссоверных считали.
Хорошо, допустим. Но где пруфы?
“Работа над ошибками”
Дабы чем-то подкрепить суждение о том, что препарат всё же помогает, была использована (причём извлечена она была из каких-то мордоров медицинской статистики) модель сохранения рангов (RPSFT) — статистический метод, который «откатывает» эффект кроссовера и реконструирует, как выглядела бы выживаемость, если бы никто из группы плацебо не перешёл на эверолимус.
Результаты показали, что если бы все пациенты постоянно получали эверолимус (и никто не перешёл бы с плацебо), их выживаемость была бы в 1,9 раза дольше, чем если бы они никогда не получали эверолимус (т. е. оставались на плацебо). По факту — 10,0 vs 14,8 мес. Однако, как вы думаете, какой здесь доверительный интервал?
*барабанная дробь*
Интервал 0,5-8,5, который говорит о неопределённости скорректированных данных: по факту число 1,9 вообще несуществующее…
“Так помогает или нет?”
Ну, в целом, да. Препарат работает — это можно увидеть по другим аркам исследований:
RECORD-2 — рандомизированное исследование II фазы, в котором сравнивали комбинации: эверолимус + бевацизумаб vs интерферон + бевацизумаб в качестве первой линии терапии у пациентов с мПКР, ранее не получавших специфического лечения. Медиана ВБП в группе эверолимуса и бевацизумаба составила 9,3 месяцев, а в группе интерферона и бевацизумаба — 10 месяцев. Однако комбинация эверолимуса с бевацизумабом оказалась токсичной, и 40% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов.
RECORD-3 — рандомизированное исследование II фазы, целью которого было определить оптимальную последовательность применения эверолимуса и сунитиниба. Пациенты были рандомизированы в две группы: первая получала сунитиниб в первой линии, затем эверолимус при прогрессировании; вторая — эверолимус в первой линии, затем сунитиниб. Медиана ВБП в первой линии составила 10,7 месяцев для сунитиниба и 7,9 месяцев для эверолимуса. Медиана общей ВБП (первая и вторая линии) была выше в группе «сунитиниб-эверолимус» (22,2 месяца) по сравнению с группой «эверолимус-сунитиниб» (21,7 месяца). Медиана ОВ также была выше в первой группе (29,5 месяцев против 22,4 месяцев).
REACT — открытое исследование расширенного доступа, в котором эверолимус получали пациенты с мПКР, рефрактерные к терапии ингибиторами VEGFR-TKI. В исследование включили 1367 пациентов. Результаты показали, что эверолимус эффективен и безопасен у этой группы пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом. Стабилизация заболевания отмечена у 51,6% пациентов, частичный ответ — у 1,7%.
Take-home message
- Эверолимус — иммуносупрессивный препарат и ингибитор mTOR, производный рапамицина; одобрен FDA в 2009 г. Применяется для профилактики отторжения трансплантатов и терапии ряда онкозаболеваний.
- Исследование RECORD-1, которое впустило препарат на рынок, показало просто превосходную ВБП вкупе с ужаснейшей ОВ из-за кроссовера, который был нежелателен.
- Исследователи сделали всё возможное, чтобы исправить эту ситуацию, прибегнув даже к статмеханизму RPSFT, который всё же показал, что без кроссовера результат был хороший.
- Именно поэтому RECORD-1 считается очень хорошим примером неплохого исследования, где был сделан ужасный кроссовер.