ТАРГЕТНЫЙ ЦИКЛ: МУЛЬТИКИНАЗНЫЕ ИНГИБИТОРЫ
Автор: Гузель Рафикова
Администратор: Виктория Миргородская
Фактчекинг: Ксения Алексеева
Редактор: Наталья Усолова
Верстка: Анастасия Алексеева
Мультикиназные ингибиторы (МКИ)... Кажется, наименование группы препаратов говорит само за себя: мультики – что-то из детства производства Союзмультфильма или Disney (ладно, это шутка, дальше серьёзно); киназы – ферменты, катализирующие перенос фосфатной группы АТФ на субстраты; ингибиторы – множественное число антонима к слову “катализатор” из задания А24 ЕГЭ по русскому языку, да-да, они ещё тормозят реакции. Теперь все уже точно понятно и можно расходиться? Нет, не спешите искать потерянные номерки, это был только трейлер, полнометражка впереди!
Содержание:
Что это за препараты и каков их механизм действия?
Действительно, препараты данной группы подавляют активность нескольких внутриклеточных и поверхностных протеинкиназ. Эти киназы регулируют фундаментальные процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, метаболизма и антиапоптотической передачи сигналов в клетке. Некоторые из них связаны с опухолевым ростом и метастазированием. В геноме человека закодировано более 500 протеинкиназ: тирозиновые, серин-треониновые, неспецифические – классификационная категория зависит от аминокислотной специфичности.
Предшественниками мультикиназных ингибиторов являются ингибиторы тирозинкиназы. Воздействие одновременно на несколько киназ наделяет МКИ большей мощью: молекулы-экстраверты взаимодействуют между собой, что усиливает эффект, а еще снижается вероятность развития резистентности к препарату. Различные виды опухолей могут содержать многоликие изменения в генах тирозинкиназ, и существует несколько способов выработки опухолью устойчивости к лекарству. Каждый пациент и каждая опухоль уникальны, поэтому эффективность лечения зависит от генетической структуры конкретного случая. В идеальном мире лучшая стратегия борьбы с раком посредством МКИ – рассматривать конкретного пациента и его опухоль индивидуально и выбирать терапевтическую тактику, адаптированную под особенности (эпи)генетики опухоли. На выходе такая тактика может включать применение мультикиназных ингибиторов для одних пациентов, комбинацию отдельных ингибиторов – для других.
Различия в активности и количестве киназ зависят от типа опухоли. Например, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) экспрессируется всего 20 различных рецепторов, в то время как в клетках опухолей головного мозга может быть выражено до 50 таковых. Разница значительна, однако опухоли одного гистологического типа обычно имеют более-менее схожие профиль и количество рецепторов тирозинкиназ. Логично предположить, что для типов рака, в клетках которых относительно немного тирозинкиназ гиперэкспрессированы, важность каждой отдельной киназы гипотетически повышается (на безрыбье и рак рыба, как говорится). Тогда специфическое воздействие на отдельные киназы может повысить шансы на более эффективное лечение по сравнению с терапией опухолей, содержащих множество изменений в экспрессии рецепторов тирозинкиназ. Тем не менее это утверждение имеет силу, когда все киназы равнозначно участвуют в канцерогенезе (в общем, когда есть киназный коммунизм).
Помимо различий в экспрессии рецепторных тирозинкиназ между типами и подтипами опухолей существует вероятность, что некоторые из этих киназ являются генами-супрессорами опухоли, и их роль может различаться в зависимости от контекста. В таком случае неселективные ингибиторы множественных киназ, наоборот, будут способствовать опухолевому росту (выступать опухолевым Растишкой).
Немного истории
Наверное, историю мультикиназных ингибиторов можно начать со дня сотворения с одобрения FDA иматиниба в 2001 году (хотя ранее были одобрены и другие ингибиторы киназ). Вскоре в число одобренных вошли гефитиниб и эрлотиниб – ингибиторы тирозинкиназной активности рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Успех данных препаратов вызвал интерес фармкомпаний, разработка потенциальных новобранцев продолжается по сей день. Генетические исследования позволили предположить, для терапии каких видов рака будут эффективны эти препараты, и позже обнаружили: многие из них ингибируют различные виды киназ.
Именно введение крупных панелей для оценки специфичности ингибиторов протеинкиназ привело к осознанию истинных масштабов их действия: разработанные для подавления одной конкретной протеинкиназы трудяги-универсалы ингибируют и другие, в результате чего некоторые препараты были перепрофилированы в ингибиторы различных протеинкиназ.
В 2005 году впервые было разрешено применение мультикиназного ингибитора (сорафениба) для лечения рака почки. Дальше FDA выдавала разрешения на применение препаратов этой группы в ускоренном режиме.
Конечно, вы понимаете: те самые протеинкиназы встречаются не только в опухолевых тканях, но и в здоровых.
Побочные эффекты
Логично, что ингибирование не одной, а нескольких киназ вызывает множество побочных эффектов. Один из самых часто встречающихся и характерный для большинства МКИ – кожная токсичность. Она проявляется сухостью и зудом, ладонно-подошвенным синдромом, появлением высыпаний, кератоакантозом и плоскоклеточных карцином, изменением ногтей и волос, стоматитом, фоточувствительностью.
Сухость кожи при применении мультикиназных ингибиторов обычно появляется через 2-3 месяца от начала терапии и носит стойкий характер, часто сохраняется в течение нескольких месяцев. Зуд начинает беспокоить одновременно с ксерозом. Сообщается, что сухость кожи на фоне терапии МКИ не имеет кумулятивного характера, обычно обратима и не требует отмены препарата.
Может возникнуть макулопапулезная сыпь, именуемая кореподобной. Выглядит как плоский красный участок, покрытый небольшими сливающимися папулами. Она часто поражает верхнюю часть туловища, распространяется центростремительно и сопровождается зудом, появляется на ранних стадиях терапии, чаще в течение первого цикла, в 1-3 неделю от начала лечения.
Макулопапулезная сыпь при приеме МКИ
Кожная реакция кистей и стоп отличается от ладонно-подошвенного синдрома при применении 5-фторурацила и капецитабина. Побочный эффект терапии ингибиторами киназ дозозависимый. Высыпания обычно локализуются в областях давления или трения, например, на пятках, головках плюсневых костей, в зоне трения обувью. Поражения представляют собой резко очерченные эритематозные отечные болезненные волдыри, похожие на мозоли, появляются в течение первых 2-6 недель от старта лечения и могут сопровождаться парестезией, дизестезией, непереносимостью контакта с горячими предметами, возможно с исходом в гиперкератоз.
Кератоакантома и плоскоклеточная карцинома встречаются часто (до 1 из 10 случаев) у получающих сорафениб. У пациентов с раком почки, которым назначали его или сунитиниб, среднее время между инициацией терапии и появлением злокачественных образований на коже составило 13,5 месяцев. Это объясняется странным активированием ингибитором множественных киназ клеточных процессов, особенно на фоне генетических изменений, провоцируемых воздействием солнечного света.
Другой неприятный побочный эффект – паронихия. Вероятно, главный вклад в ее формирование вносит роговой материал, который “застревает” между ногтевой пластинкой и ногтевым валиком из-за торможения роста и дифференцировки клеток. Он вонзается в ногтевой валик как игла, что приводит к инфекционным осложнениям. Время “первой встречи” с симптомом – 4-8 недель от начала терапии.
Алопеция, седина, гипертрихоз, гирсутизм на лице тоже могут присоединиться к всадникам апокалипсиса ингибиторов киназ.
Стоматиты, мукозиты и сухость во рту возникают через 5-14 дней после начала курса лечения и разрешаются во время перерывов между курсами.
Фоточувствительность может проявиться через 24 часа после пребывания на солнце при приеме вандетаниба и иматиниба, обычно эти реакции быстро проходят по завершении приема препарата.
Для разных видов МКИ, как и для классических тирозинкиназных ингибиторов, характерны и иные виды токсичности: кардио-, гепато-, нейро-, нефро- и другие.
Метаанализ позволяет говорить о влиянии МКИ на эндокринную систему пациентов, ранее имевших гипотиреоз, и таковых с нормальной функцией щитовидной железы.
Гибкость в выборе дозировки препарата может помочь пациенту, столкнувшемуся с этими побочными эффектами.
Спектр применения МКИ широк, поговорим о некоторых наиболее часто используемых препаратах.
Регорафениб
Пероральный мультикиназный ингибитор, воздействует на ангиогенные (VEGFR1-3, TIE2), стромальные (PDGFR-β, FGFR) и онкогенные рецепторы тирозинкиназы (KIT, RET и RAF).
В 2012 году FDA одобрила его для терапии метастатического колоректального рака, с 2013 года – для пациентов с метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (ГИСО) после прогрессирования при стандартном лечении. Последующие исследования позволили одобрить регорафениб для лечения пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), ранее получавших сорафениб.
На ASCO 2023 были представлены результаты исследования INTEGRATE-IIa: при распространенном раке пищевода было показано увеличение общей выживаемости у пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с группой, получавшей плацебо. Лечение регорафенибом обусловило 12-месячную выживаемость 19%, по сравнению с 6% в группе плацебо, а также улучшило безрецидивную выживаемость (1,8 против 1,6 HR 0,52, 95% CI [0,40, 0,69]; P = < 0,0001).
Исследования продемонстрировали эффективность регорафениба в отношении терапии опухолей желудочно-кишечного тракта, рака желчевыводящих путей, саркомы и глиобластомы.
Сорафениб
Сорафениб, относящийся к классу VEGF/VEGFR-ингибиторов, применяется при ГЦР, раке щитовидной железы, раке почки. Также сорафениб демонстрирует эффективность при лечении десмоидных опухолей: при медиане наблюдения 27,2 месяца двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 81% (95% CI от 69 до 96) в группе сорафениба и 36% (95% CI от 22 до 57) в группе плацебо (отношение рисков прогрессирования или смерти 0,13; 95% CI от 0,05 до 0,31; P<0,001).
Исследование TACTICS, сопоставляющее результаты химиоэмболизации (ХЭ) в сочетании с сорафенибом и монотерапии ХЭ у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, показало: медиана безрецидивной выживаемости значительно выше в группе ХЭ+сорафениб, чем в группе монотерапии ХЭ (25,2 против 13,5 месяцев; р=0,006). Общая выживаемость через 1 год и 2 года в данных группах составила 96,2% и 82,7%, 77,2% и 64,6% соответственно.
Сунитиниб
Сунитиниб, ингибирующий VEGF/VEGFR, используется для лечения некоторых типов запущенных или прогрессирующих опухолей почек, нейроэндокринных, ГИСО.
Однако последние исследования показывают превосходство над сунитинибом других схем для терапии продвинутых стадий рака почки. Трехлетние результаты рандомизированного исследования CheckMate-9ER 3-й фазы подтверждают: схема ниволумаб+кабозантиниб – гораздо более подходящий вариант лечения для пациентов с распространенным почечно-клеточным раком в первой линии, чем сунитиниб. Среди 651 пациента в течение медианы наблюдения 44,0 месяца медиана общей выживаемости достигла 49,5 месяца при применении ниволумаба в сочетании с кабозантинибом по сравнению с 35,5 месяца в группе сунитиниба, что привело к снижению риска смерти на 30% (HR,70, 95 % CI [0,56, 0,87]).
Согласно результатам III фазы CLEAR, комбинация ленватиниба и пембролизумаба тоже значительно улучшила выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость по сравнению с сунитинибом. Медиана выживаемости без прогрессирования при терапии комбинацией составила 23,9 месяца по сравнению с 9,2 месяца в группе сунитиниба (HR 0,39, 95% CI [0,32, 0,49]; p < 0,001).
Take-home message:
• Способность мультикиназных ингибиторов одновременно воздействовать на несколько клеточных киназ наделяет их эффективностью в подавлении различных сигнальных путей, ответственных за пролиферацию и выживание клеток, что особенно кстати, если опухоль несет множество генетических изменений.
• Кроме того, применение мультикиназных ингибиторов может снизить вероятность развития резистентности к препарату, так как они влияют на несколько ключевых молекул одновременно.
• Есть недостатки: действие МКИ не специфично и распространяется как на опухолевые клетки, так и на здоровые ткани, содержащие те же клеточные киназы. Отсюда побочные эффекты, преимущественно кожные (сухость, зуд, сыпь, и другие).
• Еще одно “но”: при применении МКИ есть вероятность стимуляции опухолевого роста в ответ на ингибирование определенных киназ (не забывайте об индивидуальном подходе при подборе лечения и тщательном мониторинге на его протяжении).
Что еще почитать:
• Multikinase Inhibitor-Related Skin Toxicity
• Daily Management of Patients on Multikinase Inhibitors’ Treatment
• DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles and Practice of Oncol