Паранеопластические синдромы. Часть 1

HSO talks

Автор: Ирина Горган

Фактчекер: Ксения Алексеева

Редактор: Ефим Тюльков

Администратор: Елена Вычегжанина

Верстальщик: Рита Гилева

Содержание

• Паранеопластические эндокринные синдромы
• Паранеопластические невролоические синдромы
• Паранеопластические дерматологические и ревматолоические синдромы
• Паранеопластические гематологические синдромы
• Take-Home Message

Паранеопластические синдромы (ПНС) — это комплекс симптомов, возникающих в организме при наличии злокачественной опухоли, но не связанных напрямую с ее ростом или метастазами. Существует несколько классификаций ПНС, но наиболее распространенной является органно-системная, в основе которой лежит группировка симптомов в зависимости от поражения тех или иных органов.

Наиболее частый механизм возникновения ПНС — выработка опухолью избыточного количества биологически активных веществ (гормонов), что заставляет организм изменять свое привычное функционирование. Другая причина — аномальная реакция иммунной системы на опухоль. Клетки иммунной системы выделяют антитела, которые атакуют не только клетки опухоли, но и нормальные ткани и органы (нервную и мышечную ткань, щитовидную железу и др.).

Паранеопластические эндокринные синдромы

Паранеопластические эндокринные синдромы обычно возникают в результате выработки опухолью гормонов или белков, которые нарушают обмен веществ. Успешное лечение основной опухоли часто улучшает состояние пациента. Появление синдромов из данной группы часто наблюдается уже после постановки диагноза “злокачественное новообразование”, и их развитие не всегда связано со стадией или прогнозом заболевания.

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) встречается у 1–2% всех пациентов с онкологическими заболеваниями. В большинстве случаев его причиной является мелкоклеточный рак легкого, при котором синдром развивается примерно у 10–45% пациентов.

СНСАГ возникает из-за выработки опухолевыми клетками антидиуретического гормона и предсердного натрийуретического пептида. Антидиуретический гормон приводит к увеличению реабсорбции свободной воды, а предсердный натрийуретический пептид обладает натрийуретическими и антидиуретическими свойствами.

Диагностические критерии:

Основные:

• снижение осмоляльности сыворотки крови(<275 мОсм/кг воды)
• осмоляльность мочи >100 мОсм/кг воды при гипотонии
• клиническая эуволемия (отсутствие клинических признаков уменьшения объема внеклеточной жидкости - отсутствие ортостаза, тахикардии, снижения тургора кожи или сухости слизистых оболочек, а также отсутствие клинических признаков увеличения объема внеклеточной жидкости - отсутствие отеков или асцита)
• натрий в моче >40 ммоль/литр при нормальном потреблении соли с пищей
• не нарушена функция щитовидной железы и надпочечников
• не принимались диуретики в недавнем прошлом.

Дополнительные характеристики:

• мочевая кислота в плазме <4 мг/дл
• азот мочевины в крови <10 мг/дл
• не удалось скорректировать гипонатриемию после инфузии 0,9% раствора хлорида натрия
• гипонатриемия была скорректирована за счет ограничения потребления жидкости
• неадектваный результат теста на водную нагрузку (<80 % выведения 20 мл воды на килограмм массы тела в течение 4 часов) или недостаточное разведение мочи (<100 мОсм/кг воды)
• повышенный уровень аргинина вазопрессина в плазме крови.

Симптомы СНСАГ зависят от степени и скорости развития гипонатриемии. Легкие симптомы включают головную боль, слабость и проблемы с памятью. Снижение уровня натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л (особенно развившееся в течение 48 часов) может сопровождаться изменением психического состояния, судорогами, комой, дыхательным коллапсом и привести к летальному исходу.

Оптимальным методом лечения гипонатриемии, вызванной онкологическими заболеваниями, является устранение первопричины. После успешной химиотерапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии часто наблюдается нормализация уровня Na в сыворотке крови. Также возможной опцией терапии является ограничение употребляемой жидкости при легкой или бессимптомной эуволемической гипонатриемии.

Лекарственная терапия может включать в себя:

• Демеклоциклин, производное тетрациклина, которое блокирует реакцию почек на антидиуретический гормон, подавляя образование циклического аденозинмонофосфата, может использоваться для лечения гипонатриемиии (не требует ограничения потребления жидкости).
• Антагонисты рецепторов аргинин-вазопрессина (кониваптан, ликсиваптан, толваптан и сатаваптан). Антагонисты рецепторов аргинин-вазопрессина представляют собой новый метод фармакологического лечения гипонатриемии. Непосредственно препятствуя
• взаимодействию аргинин-вазопрессина с рецепторами V2 в собирательных трубочках почек, антагонисты рецепторов аргинин-вазопрессина способствуют выведению воды без растворенных веществ.

Гиперкальциемия

Гиперкальциемия, связанная с онкологическими заболеваниями, встречается почти у 10% всех пациентов с поздней стадией онкологического процесса и, как правило, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Существует несколько механизмов ее развития::

• Гуморальная гиперкальциемия (80% случаев): секреция опухолевыми клетками паратиреоидного гормон-подобного белка (ПТГПБ). Чаще встречается при плоскоклеточных опухолях, раке почек, яичников, эндометрия. ПТГПБ, cвязываясь с рецепторами паратиреоидного гормона в костях и почках, усиливает резорбцию костной ткани и выведение кальция и фосфатов почками.
• Остеолитическая активность (20% случаев): прямое разрушение кости метастазами. Характерно для рака молочной железы, множественной миеломы и лимфом.
• В редких случаях гиперкальциемия может быть вызвана секрецией витамина D, который был описан в связи с некоторыми видами лимфом, а также в результате эктопической секреции ПТГ опухолью (например, в клиническом случае гиперкальциемии, ассоциированной с нейроэндокринной опухолью шейки матки).
• Еще встречается эктопическая секреция истинного паратиреоидного гормона, которая является крайне редкой причиной гиперкальциемии. На сегодняшний день она была хорошо изучена только у восьми пациентов

Клинические проявления гиперкальциемии включают тошноту, рвоту, вялость, почечную недостаточность и кому. Тяжесть симптомов зависит не только от степени гиперкальциемии, но и от скорости ее проявления, исходного неврологического состояния пациента и функции почек.

Лабораторная диагностика гиперкальциемии включает в себя следующее:

• уровень ионизированного кальция в сыворотке крови;
• уровень паратиреоидного гормона;
• уровень паратиреоидного гормон-подобного белка.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественными новообразованиями, типичные лабораторные показатели включают повышенный уровень кальция, низкий или нормальный уровень ПТГ и часто высокий уровень ПТГПБ.

Как и в случае с СНСАГ, оптимальным подходом к лечению паранеопластической гиперкальциемии является лечение основной опухоли.

Первым методом лечения стойкой гиперкальциемии является восполнение жидкости физиологическим раствором, который увеличивает скорость клубочковой фильтрации и подавляет реабсорбцию кальция почками. Петлевые диуретики, которые еще больше подавляют реабсорбцию кальция в почках, могут быть добавлены позже.

Внутривенные бисфосфонаты, ингибирующие резорбцию костной ткани остеокластами, также широко используются благодаря благоприятному соотношению эффективности и токсичности. Бисфосфонаты следует назначать не позднее чем через 48 часов после постановки диагноза, поскольку их действие проявляется примерно через 2–4 дня. Памидронат вводят внутривенно в дозе от 60 до 90 мг в течение 4–24 часов. Золедроновую кислоту вводят внутривенно в дозе 4 мг в течение 15–30 минут.

Деносумаб, гуманизированное моноклональное антитело, которое препятствует связыванию рецептора RANKL с его рецептором RANK, также может применяться в терапии гиперкальциемии (во второй линии лечения пациентов с резистентной к бисфосфонатам злокачественной гиперкальциемией).

Возможно применение кальцитонина, который снижает концентрацию кальция в сыворотке крови, увеличивая его выведение почками и, что более важно, уменьшая резорбцию костной ткани, препятствуя функции остеокластов. Кроме того, кальцитонин подавляет остеокластогенное действие лиганда рецептора ядерного фактора «каппа-би» (RANKL). Препарат следует вводить внутримышечно или подкожно. Начальная доза составляет 4 единицы/кг.

Гемодиализ является эффективной стратегией для пациентов с серьезными заболеваниями почек или сердца, которые не переносят большие объемы инфузионной терапии или бисфосфонаты. Диализ также может применяться в качестве неотложной помощи при аритмии, вызванной тяжелой гиперкальциемией.

Из более редкий опций возможно применение цинакальцета и нитрата галлия. Цинакальцет напрямую снижает уровень паратиреоидного гормона, повышая чувствительность рецептора кальция к внеклеточному кальцию, что приводит к снижению уровня кальция в сыворотке крови. Препарат одобрен для применения при третичном и вторичном гиперпаратиреозе, а также при рефрактерной карциноме паращитовидной железы. Нитрат галлия в свою очередь оказывает гипокальциемическое действие, подавляя всасывание кальция в костях.

Синдром Кушинга

Синдром Кушинга — это сочетание клинических симптомов, вызванных хроническим повышением уровня кортизола или родственных ему кортикостероидов в крови. Его следует отличать от болезни Кушинга, которая возникает в результате избыточной выработки гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) вследствие аденомы гипофиза.

Около 5-10% случаев синдрома Кушинга (гиперкортицизма) являются паранеопластическими, и наиболее часто данный синдром наблюдается при мелкоклеточном раке легких или карциноидных опухолях. В отличие от СНСАГ и гиперкальциемии, у пациентов часто наблюдаются симптомы синдрома Кушинга до постановки диагноза. Аналогичным образом рецидив паранеопластического синдрома Кушинга может свидетельствовать о рецидиве опухоли.

Паранеопластический синдром Кушинга возникает из-за секреции опухолью адренокортикотропного гормона или кортикотропин-рилизинг-фактора. Клинически это состояние характеризуется гипертонией, гипокалиемией, мышечной слабостью и генерализованными отеками. Увеличение веса с центростремительным распределением жира чаще встречается при непаранеопластическом синдроме Кушинга, чем при паранеопластическом. Отсутствие реакции на подавление высокими дозами дексаметазона позволяет отличить эктопический (то есть паранеопластический) синдром Кушинга от синдрома Кушинга, вызванного поражением гипофиза.

Помимо лечения основной опухоли, возможными фармакологическими вариантами лечения паранеопластического синдрома Кушинга являются препараты, действующие по трем механизмам действия. “Нейромодулирующие” соединения модулируют высвобождение АКТГ из опухоли гипофиза (ципрогептидин, бромокриптин, соматостатин, вальпроевая кислота), ингибиторы стероидогенеза (митотан, трилостан, кетоконазол, аминоглютетимид и метирапон) снижают уровень кортизола за счет адренолитической активности и/или прямого ингибирования ферментов, а антагонисты глюкокортикоидов (мифепристон) блокируют действие кортизола на его рецепторы. Если медикаментозная терапия не приносит результатов, может быть рассмотрен вариант адреналэктомии.

Гипогликемия

Опухоль-ассоциированная гипогликемия (синдром Doege-Potter) встречается редко и может быть вызвана инсулин-продуцирующими опухолями островковых клеток или (паранеопластическими) экстрапанкреатическими опухолями. Гипогликемия при опухолях неостровковых клеток обычно вызвана выработкой ИФР-2 опухолевыми клетками, но может быть и результатом выработки инсулина опухолевыми клетками. Помимо низкого уровня глюкозы в сыворотке крови во время острых приступов, для опухолей неостровковых клеток характерно:

• низкое содержание инсулина в сыворотке крови и С-пептида;
• низкий уровень гормона роста и ИФР-1;
• нормальный или повышенный уровень ИФР-2;
• и повышенное соотношение ИФР-2:ИФР-1.

Напротив, инсулиномы вызывают повышение уровня инсулина и С-пептида, а соотношение ИФР-2 к ИФР-1 обычно находится в пределах нормы.

Оптимальным первоначальным подходом к лечению неинвазивной карциномы поджелудочной железы является удаление основной опухоли (по возможности). Если такой подход осуществить нельзя, целью медикаментозной терапии является поддержание адекватного уровня глюкозы в крови. В острой фазе назначают пероральную и/или парентеральную декстрозу.

Лекарственная терапия также может включать в себя:

• Инъекции глюкагона, который может облегчить состояние при гипогликемии, вызванной синдромом нарушения усвоения глюкозы, но эффект от такого введения кратковременный, и его лучше использовать в качестве вспомогательной терапии при острой гипогликемии.
• Глюкокортикоиды (в том числе дексаметазон, гидрокортизон, преднизолон и преднизон, обычно в дозах, эквивалентных 30–60 мг преднизона в сутки). Терапия высокими дозами глюкокортикоидов оказывает немедленное положительное воздействие на симптоматическую гипогликемию и, в отличие от других терапевтических схем, может быть эффективной в устранении основной биохимической дисфункции, если не возникают долгосрочные побочные эффекты. Глюкокортикоиды успешно используются в качестве “связующего звена” между терапией и резекцией. Сообщалось также о полном отказе от внутривенного введения глюкозы или декстрозы при использовании монотерапии глюкокортикоидами в неоперабельных случаях.

Паранеопластические неврологические синдромы

Паранеопластические неврологические синдромы (ПНС) возникают в результате иммунной перекрестной реактивности между опухолевыми клетками и компонентами нервной системы.

В терапевтических и прогностических целях необходимо различать паранеопластические синдромы ЦНС, связанные с онконевральными антителами (например, Hu, CV2/CRMP5, амфифизин), и синдромы, связанные с антителами к синаптической поверхности нейронов. Синдромы, связанные с последними антителами, как правило, лучше поддаются иммунотерапии и могут возникать как при наличии рака, так и без него. Паранеопластические синдромы ЦНС с онконевральными антителами встречаются редко (0,1–1% пациентов с опухолями), хотя достоверные данные об истинной частоте таких случаев отсутствуют.

Синдромы, связанные с антителами к поверхности нейронов (например, анти-NMDA-рецепторный энцефалит), встречаются значительно чаще, однако только в 30–50% случаев анти-NMDA-рецепторный энцефалит связан с опухолями.

В отличие от паранеопластических эндокринных синдромов, ПНС выявляются до постановки основного диагноза в 80% случаев. Хотя ПНС встречаются редко и поражают менее 1% онкологических пациентов, при некоторых злокачественных новообразованиях частота возникновения этих состояний значительно выше. Например, до 5% пациентов с мелкоклеточным раком легкого и до 10% пациентов с лимфомой или миеломой страдают от ПНС. Данный синдром чаще встречается в тех случаях, когда опухолью вырабатываются нейроэндокринные белки (например, при мелкоклеточном рак легкого и нейробластоме), в ней содержатся нейрональные компоненты (например, тератомы), затрагиваются иммунорегуляторные органы (например, тимомы); опухоль может влиять на выработку иммуноглобулинов (например, лимфома и миелома).

В зависимости от пораженного отдела нервной системы симптомы ПНС могут включать когнитивные и личностные изменения, атаксию, поражение черепно-мозговых нервов, слабость или онемение. Паранеопластические неврологические синдромы могут поражать центральную нервную систему (например, лимбический энцефалит и паранеопластическая дегенерация мозжечка), нервно-мышечные соединения (например, синдром миастении Ламберта-Итона и миастения гравис), или со стороны периферической нервной системы (например, вегетативная нейропатия и подострая сенсорная нейропатия). Эти состояния не являются исключительно паранеопластическими. Следует помнить, что у пациентов с онкологическими заболеваниями неврологические изменения также могут быть вызваны метастазами в головной мозг, лептоменингеальным раком, сдавлением спинного мозга и нервных корешков, а также неблагоприятными последствиями лечения, включая лучевую терапию и применение цитотоксических препаратов, таких как препараты платины, таксаны и алкалоиды барвинка.

Паранеопластическая дегенерация мозжечка

Паранеопластическая дегенерация мозжечка (ПДМ) — наиболее частый паранеопластический неврологический синдром с поражением ЦНС (24% случаев), ассоциированный с онконевральными антителами. При нем характерно преимущественное поражение клеток Пуркинье. Наиболее часто встречается при раке яичников, матки, мелкоклеточным раке легкого и лимфоме Ходжкина.

Неврологическому дефициту предшествуют общие симптомы, такие как головокружение, тошнота и рвота. Эти симптомы сопровождаются неустойчивой походкой, в дальнейшем быстро переходящей в динамическую мозжечковую атаксию с двоением в глазах, нарушением речи и расстройством глотания. Кратковременная потеря памяти, когнитивные и аффективные расстройства (неустойчивость настроения, страхи, депрессия) диагностируются примерно у 20% больных с ПМД (так называемый мозжечковый когнитивный аффективный синдром).

Отличительной чертой развернутой стадии ПМД является дисфункция мозжечка. Развитие симптомов на этой стадии ПМД также может быть очень стремительным (в течение 4–10 мес) и начинается с координаторных нарушений, которые вначале односторонние, а в последующем наблюдается вовлечение второй стороны. У пациентов отмечаются выраженные нарушения походки, они не могут стоять без посторонней помощи. Характерны глазодвигательные расстройства (горизонтальный или вертикальный нистагм, дискоординация взгляда, зрительные диссимметрии, опсоклонус-миоклонус). Нарушение речи начинается с мягкой дизартрии, которая, постепенно прогрессируя, достигает полной потери членораздельной, артикулированной речи. Характерны нейропсихические расстройства.

Обычно неврологический статус стабилизируется через несколько месяцев, но функциональное состояние остается очень низким: 90% пациентов прикованы к инвалидному креслу.

Диагностика включает в себя анализ ликвора (могут быть выявлены повышенное содержание клеточных элементов (плеоцитоз), белка, IgG), попытка выявления антител к онконевральным антигенам в крови или ликворе, в качестве исключения заболеваний дифференциального ряда (структурные, демиелинизирующие, сосудистые и инфекционные причины поражения ЦНС) возможно применение МРТ, которая на развитых этапах синдрома может демонстрировать специфическую картину атрофии мозжечка.

В настоящее время нет единого подхода к лечению ПМД. Большинство авторов считают, что хирургическое удаление опухоли как источника продукции антионконевральных антигенов с последующим применением лучевой и/или химиотерапии не решает проблемы полностью, но может уменьшить тяжесть клинических проявлений ПМД или привести к стабилизации болезни. Это объясняет необходимость быстрого и углубленного поиска опухоли у пациентов с подозрением на ПМД. В качестве дополнительной терапии возможно применение иммуноглобулинов, плазмафереза и иммуносупрессивной терапия (преднизолон, циклофосфамид), но их эффективность варьируется.

Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

NMDA-рецептор — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат (NMDA). В свою очередь, анти-NMDA-рецепторный энцефалит — тяжелая острая форма энцефалита с возможностью как летального исхода, так и быстрой ремиссии, вызываемая аутоантителами к NR1 и NR2-субъединицам глутаматного NMDA-рецептора.

Согласно данным международного исследования, проведенного в Пенсильвании, Барселоне и Японии, заболевание чаще встречается у женщин (81% случаев) и молодых пациентов (37% пациентов <18 лет, 95% пациентов <45 лет); однако в возрастных группах до 12 лет и старше 45 лет почти 50% пациентов — мужчины. Примерно у 50% пациентов наблюдаются продромальные симптомы: лихорадка, головная боль, тошнота, рвота и симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. У взрослых через несколько дней или недель появляются психические симптомы и поведенческие отклонения (>95% случаев), которые часто затмевают другие симптомы: например, нарушения памяти в 60–80% случаев. Могут возникать аффективные, психотические и обсессивно-компульсивные синдромы. Часто встречаются судороги и эпилептический статус (70% пациентов); у детей они часто являются первыми симптомами (>30% пациентов) и затрудняют их дифференциальную диагностику с неэпилептических аномальных движений (70–90% пациентов). Хотя у взрослых центральная гиповентиляция развивается чаще, чем у детей, у последних могут наблюдаться нетипичные симптомы (атаксия, гемипарез).

Основным методом диагностики является обнаружение антител к NMDA-рецептору, ведущее за собой поиск опухоли (в случае, если паранеопластический синдром предшествовал постановке основного диагноза). МРТ головного мозга часто не выявляет отклонений или показывает неспецифические нарушения. В то же время у большинства пациентов наблюдаются отклонения в спинномозговой жидкости, в том числе лимфоцитарный плеоцитоз от слабого до умеренного, олигоклональные полосы или и то, и другое. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) таких пациентов показывает генерализованную диффузную, очаговую замедленную или судорожную активность. У 30 % взрослых (и некоторых детей) с этим заболеванием наблюдается очень характерный паттерн, который называют «крайне дельта-активная».

Подходы к лечению схожи с терапией паранеопластической дегенерации мозжечка и включают в себя лечение основного заболевания первым этапов с возможным применением иммуноглобулинов, плазмафереза и иммуносупрессивной терапии.

Лимбический энцефалит

Лимбический энцефалит — другой частый вариант паранеопластического неврологического синдрома, характеризующийся избирательным повреждением нейронов лимбической системы. В этом варианте у пациентов подостро развиваются когнитивные нарушения, эпилептический синдром, нарушение памяти, сна, выраженные эмоциональные расстройства. Более чем в 60% случаев данное состояние обусловлено текущим неопластическим процессом: рак простаты, яичек, легких, молочных желез, или яичников, а также тимома.

В качестве диагностики могут быть использованы анализ ликвора (лимфоцитарный плеоцитоз, повышение содержания белка) и сыворотки крови (обнаружение антител), ЭЭГ И МРТ (картина может различаться в зависимости от типа антител, вызвавших энцефалит).

Терапия лимбического энцефалита также представляет собой прежде всего лечение основного заболевания с возможным проведением иммуносупрессивной терапии.

Миастенический синдром Ламберта-Итона

Миастенический синдром Ламберта-Итона в половине случаев связан с онкологическими заболеваниями. В 50-60% случаев данный синдром носит паранеопластический характер, а основной опухолью, ассоциированной с ним, являются нейроэндокринные опухоли легких и простаты, а также мелкоклеточный рак легкого.

Данный синдром вызывает мышечную слабость, которая, как правило, начинается в тазобедренных мышцах и мышцах бедер, затем обычно распространяется на мышцы плеча, а затем вниз по рукам и ногам до кистей и стоп. Черепные нервы поражаются в последнюю очередь. Обычно больным трудно вставать со стула, подниматься по лестнице и ходить. Мышечная сила может временно улучшаться после многократного сокращения мышц, но затем мышцы снова ослабевают и спазмируются.Характерны сухость во рту, опускание век, болезненность верхних частей рук и бедер, вегетативные симптомы (сухость во рту, эректильная дисфункция и запоры) и снижение сухожильных рефлексов с утомляемостью.

Обнаружение антител к VGCC-P/Q (85–90% случаев) и типичные электрофизиологические свойства подтверждают диагноз.

В качестве симптоматического лечения пациентов с синдромом Ламберта-Итона в первую очередь назначают афимапирдин, он является первым лекарственным средством для лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона, получившим одобрение FDA. Ранее считалось, что данный препарат блокирует потенциалзависимые калиевые каналы, продлевая потенциал действия на моторном уровне. нервных окончаний и удлиняет время открытия VGCC. Однако недавние исследования показывают, что он может также усиливать нервно-мышечную передачу, воздействуя непосредственно на β-субъединицу VGCC.

В случае неээфективности терапии следует рассмотреть возможность длительного лечения преднизолоном и азатиоприном, в редких случаях требуется экстренное лечение внутривенным введением иммуноглобулина, плазмаферезомили дополнительными иммуносупрессивными препаратами, но основным методом лечения также выступает устранение опухолевого процесса.

Заключение

Паранеопластические синдромы — это настоящий театр абсурда в организме человека, где опухоль выступает в роли режиссера, а все остальные органы и системы — в роли актеров, которые не понимают, что происходит, но старательно играют свои роли.

Стоит помнить о том, что паранеопластические синдромы — это не просто побочные эффекты, а настоящие “спутники” злокачественных опухолей, которые могут появиться раньше самого диагноза и стать первыми звоночками беды.

Если ваш организм или организм вашего пациента вдруг начал вести себя как взбесившийся компьютер, который сам устанавливает обновления и меняет настройки, то обратите на это внимание. Возможно, это не просто сбой системы, а начало большой истории, в которой лучше разобраться как можно раньше. Оптимистичный факт: современная медицина все лучше учится читать эти сигналы организма и расшифровывать их. А главное — учится помогать.

В заключение хочется сказать: пусть уж лучше ваш организм будет скучным и предсказуемым, чем начнет устраивать такие представления.