Синдром неадекватной секреции АДГ.

Высшая школа онкологии | HSO community·8 Jan 2019

Паранеопластические эндокринопатии. Синдром неадекватной секреции АДГ.

Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ, SIADH) – паранеопластический синдром, наблюдающийся при различных злокачественных заболеваниях. Наиболее часто СНАДГ встречается при мелкоклеточном раке легкого (около 10% случаев) [1]. Также СНАДГ наблюдается при опухолях головы и шеи, нейроэндокринных опухолях других локализаций.

Патогенез СНАДГ при онкологических заболеваниях обусловлен эктопической секрецией антидиуретического гормона, который увеличивает реабсорбцию воды в собирательных трубочках почечных канальцев и косвенно ингибирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (рис.1).

Рис.1. 1a – Физиологический механизм действия АДГ. АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса, доставляется путем аксонального транспорта в нейрогипофиз и выделяется в кровь. Под действием АДГ, в дистальных отделах нефрона повышается реабсорбция воды. В результате: повышается осмоляльность мочи и снижается ее объем, снижается осмоляльность плазмы, осморецепторы гипоталамуса реагируют на снижение осмоляльности плазмы – снижается секреция АДГ (по механизму отрицательной обратной связи). — **Рис.1. 1a – Физиологический механизм действия АДГ.** АДГ синтезируется в нейронах гипоталамуса, доставляется путем аксонального транспорта в нейрогипофиз и выделяется в кровь. Под действием АДГ, в дистальных отделах нефрона повышается реабсорбция воды. В результате: повышается осмоляльность мочи и снижается ее объем, снижается осмоляльность плазмы, осморецепторы гипоталамуса реагируют на снижение осмоляльности плазмы – снижается секреция АДГ (по механизму отрицательной обратной связи).

1b – Синдром неадекватной секреции АДГ. Вследствие ряда этиологических факторов (в случае паранеопластического синдрома – эктопической секреции гормона) секреция АДГ становится неконтролируемой. Также, эффект АДГ может потенцироваться за счет приема лекарств (химиотерапия: винкалкалоиды, циклофосфамид; НПВС, опиоидные анальгетики). — **1b – Синдром неадекватной секреции АДГ.** Вследствие ряда этиологических факторов (в случае паранеопластического синдрома – эктопической секреции гормона) секреция АДГ становится неконтролируемой. Также, эффект АДГ может потенцироваться за счет приема лекарств (химиотерапия: винкалкалоиды, циклофосфамид; НПВС, опиоидные анальгетики).

Если больной с СНАДГ потребляет нормальный объём жидкости, то она в организме задерживается вследствие повышенной секреции АДГ. Гиперволемия стимулирует секрецию предсердного натрийуретического пептида, который усиливает секрецию натрия. В результате разведения крови (гиперволемия) и повышенной экскреции натрия, развивается гипонатриемия.

Таким образом, повышение продукции АДГ приводит к:
Гипонатриемии (концентрация ионов Na+ в плазме ниже 135 ммоль/л).
Снижению осмоляльности плазмы.
Повышению осмоляльности мочи.
Снижению выделения мочи на фоне обычного питьевого режима [2].

Клиническая картина.

Ключевым звеном в развитии симптомов СНАДГ и клиническом течении заболевания является гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы. При гипонатриемии преобладают общемозговые неврологические нарушения, что обусловлено гипергидратацией клеток мозга (рис. 2а). Тяжесть состояния зависит от скорости развития состояния и степени его выраженности.

Рис.2а: Острая гипонатриемия. Гипонатриемия приводит к потере ионов натрия из внеклеточного пространства. Вода движется согласно осмотическому градиенту внутрь клеток (в пространство с большей осмолярностью), резко увеличивая объем внутриклеточной жидкости. — **Рис.2а: Острая гипонатриемия.** Гипонатриемия приводит к потере ионов натрия из внеклеточного пространства. Вода движется согласно осмотическому градиенту внутрь клеток (в пространство с большей осмолярностью), резко увеличивая объем внутриклеточной жидкости.

Остро возникшая гипонатриемия. Основные клинические признаки остро возникшей гипонатриемии включают [2]:

Неспецифическую общемозговую симптоматику (тошноту, усталость, головную боль) при снижении концентрации натрия до 125-130 ммоль/л.

2. Нарушение сознания (количественные: оглушение, сопор, кома; качественные: спутанность сознания), судорожный синдром, нарушение работы дыхательного центра при остром снижении концентрации до 115-120 ммоль/л.

Адаптация нейронов к гипонатриемии происходит в течение 24-48 часов за счет активного транспорта внутриклеточных ионов во внеклеточную среду с осмотическим транспортом воды из клетки. Это способствует компенсации отека и снижению выраженности симптоматики при хронически текущей гипонатриемии [3,4] (рис.2b). Этот процесс является обратимым при коррекции гипонатриемии. Однако, обратный транспорт ионов внутрь клетки требует больше времени.

Рис.2b: Адаптация. В течение 48 часов происходит адаптация: клетка транспортирует осмотически активные ионы вместе с водой во внеклеточную среду. Это объясняет скудную и неспецифичную картину хронической нетяжелой гипонатриемии. — **Рис.2b: Адаптация.** В течение 48 часов происходит адаптация: клетка транспортирует осмотически активные ионы вместе с водой во внеклеточную среду. Это объясняет скудную и неспецифичную картину хронической нетяжелой гипонатриемии.

Хронически текущая гипонатриемия. Адаптация нейронов компенсирует отек мозга и предотвращает возникновение выраженной общемозговой симптоматики у пациентов с хронической гипонатриемией до цифр 120 ммоль/л. В данном случае симптоматика неспецифична: усталость, тошнота, головокружение, рвота, нарушение походки. Тошнота и рвота наблюдаются приблизительно у трети пациентов с хронической гипонатриемией с концентрацией <120 ммоль/л [2].

Осмотическая демиелинизация. Быстрая интенсивная коррекция хронической компенсированной гипонатриемии гипертоническими растворами приводит к значительному повышению осмотически активных веществ во внеклеточном пространстве – вода устремляется из клеток, происходит резкое уменьшение объема внутриклеточной жидкости и, как следствие, разрушение миелиновой оболочки нейронов ствола головного мозга (рис. 2с) [2]. Таким образом, необходима адекватная и постепенная коррекция электролитных нарушений.

Рис. 2с: Быстрая интенсивная коррекция гипонатриемии гипертоническими растворами приводит к быстрому выходу воды из клеток и резкому уменьшению объема внутриклеточной жидкости. Это приводит к разрушению миелиновой оболочки в нейронах ствола мозга. — **Рис. 2с: Быстрая интенсивная коррекция гипонатриемии** гипертоническими растворами приводит к быстрому выходу воды из клеток и резкому уменьшению объема внутриклеточной жидкости. Это приводит к разрушению миелиновой оболочки в нейронах ствола мозга.

Согласно ряду исследований [5,6,7], хроническая умеренная гипонатриемия является негативным прогностическим фактором в отношении общей выживаемости и внутрибольничной летальности у пациентов с различными онкологическими заболеваниями (табл. 1).

Таблица 1. Прогностическая ценность гипонатриемии в отношении выживаемости у пациентов с различными онкологическими заболеваниями.

Диагностика.

Гипонатриемия зачастую выявляется случайно в ходе рутинного лабораторного обследования в момент лечения онкологического заболевания, или может быть заподозрена на основании наличия неврологических нарушений (головная боль, тошнота, рвота, дезориентация, судороги) [2]. Выраженная общемозговая симптоматика может свидетельствовать о серьезных электролитных нарушениях.

В данной ситуации важно провести дифференциальный диагноз (схема 1) для диагностики СНАДГ, правильной интерпретации и коррекции гипонатриемии [2]:

Схема 1. Диагностический алгоритм при ведении пациента с гипонатриемией. — **Схема 1.** Диагностический алгоритм при ведении пациента с гипонатриемией.

Определение осмоляльности плазмы. В большинстве случаев она будет низкой (<280 мОсм/кг), поскольку концентрация натрия (наиболее осмотически активного вещества) снижена в плазме. Нормальная/высокая осмоляльность плазмы (>280 мОсм/кг) наблюдается при выраженной гипергликемии.

2. Определение осмоляльности мочи. Сниженная осмоляльность мочи (<100 мОсм/кг) в совокупности со сниженной осмоляльностью плазмы наблюдается при избыточном потреблении воды. Повышенная осмоляльность мочи (>100 мОсм/кг) вместе со сниженной осмоляльностью плазмы характеризует неадекватное разведение мочи (что характерно для СНАДГ).

3. Определение ОЦК. Оценка с помощью клинических показателей: АД, ЧСС, наличие отеков, сухость кожи/слизистых.

4. Для исключения других причин гипонатриемии с нормальным ОЦК необходимо оценить функцию щитовидной железы и коркового слоя надпочечников.

5. Концентрация Na+ в моче. В случае СНАДГ – концентрация выше 30 ммоль/л.

Таким образом, основными критериями диагноза СНАДГ являются [2]:

Нормоволемия.

2. Нормальная функция почек, щитовидной железы, надпочечников.

3. Повышенная осмоляльность мочи (>100 мОсм/кг), низкая осмоляльность плазмы (<280 мОсм/кг).

4. Концентрация Na+ в моче >30 ммоль/л

5. Отсутствие других причин, приводящих к гипонатриемии (прием диуретиков).

Лечение.

Цель лечения: нормализация осмоляльности плазмы и устранение гипергидратации [2,8].

Тактика лечения зависит от скорости развития гипонатриемии (острая или хроническая), концентрации натрия в сыворотке крови и состояния больного.

Возможны следующие опции лечения [2]:

Ограничение потребления жидкости до 500-750 мл/сут.

2. Внутривенное введение изотонического (0,9%)/гипертонического раствора (3%) NaCl, пероральная коррекция (повышенное потребление поваренной соли).

3. Лекарственная терапия (демеклоциклин).

Тяжелая гипонатриемия с выраженными общемозговыми нарушениями [8].

· Немедленно наладить венозный доступ, обеспечить мониторинг показателей водно-электролитного баланса крови.

· Ввести внутривенно 150 мл 3% гипертонический раствор NaCl в течение 20 минут.

· Оценить показатель концентрации натрия в плазме через 20 минут после введения, повторить NaCl 3% 150 мл в течение 20 минут, до повышения концентрации Na в плазме на 5 ммоль/л.

Если в течение часа удалось повысить концентрацию на 5 ммоль/л, выраженность общемозговой симптоматики снижается и рекомендуется:

· Временно остановить инфузию гипертонического раствора (профилактика развития осмотической демиелинизации).

· Ограничение в потреблении гипотонической жидкости (питьевая вода) до 500-750 мл/сут.

· Ограничение в повышении концентрации натрия – 10 ммоль/л в течение первых суток и далее 8 ммоль/л/сут до достижения концентрации 130 ммоль/л.

· Определение уровня концентрации Na в плазме спустя 6, 12 часов и затем каждые 24 часа после начала лечения до стабилизации электролитного баланса.

В случае хронической гипонатриемии [8]:

· Ограничить прием жидкости до 500-750 мл/сут.

· Обеспечить пероральную коррекцию (повышенное потребление поваренной соли) с введением мочевины (осмотический диуретик) в дозировке 250-500 мг/кг.

· Лечение основного заболевания.

Материал подготовил: Артем Тарасов

Список литературы:

Lokich J.J. The frequency and clinical biology of the ectopic hormone syndromes of small cell carcinoma. Cancer. 1982;50:2111–2114.

2. Jorge J. Castillo et al. Diagnosis and Management of Hyponatremia in Cancer Patients. Oncologist. 2012 Jun; 17(6): 756–765.

3. McManus ML, Churchwell KB, Strange K. Regulation of cell volume in health and disease. N Engl J Med 1995; 333:1260.

4. Strange K. Regulation of solute and water balance and cell volume in the central nervous system. J Am Soc Nephrol 1992; 3:12.

5. 17. Mohan A, Goyal A, Singh P, et al. Survival in small cell lung cancer in India: Prognostic utility of clinical features, laboratory parameters and response to treatment. Indian J Cancer. 2006;43:67–74.

6. Hansen O, Sr̸ensen P, Hansen KH. The occurrence of hyponatremia in SCLC and the influence on prognosis: A retrospective study of 453 patients treated in a single institution in a 10-year period. Lung Cancer. 2010;68:111–114.

7. Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and severe hyponatremia. Am J Med. 2009;122:857–865.

8. Verbalis JG et al. Hyponatremia treatment guidelines 2007: expert panel recommendations. Am J Med. 2007 Nov;120(11 Suppl 1):S1-21.

801 views·8 shares

801 views