Меланома у детей

Введение

Под понятием детская меланома, чаще всего, понимается меланома, возникшая у пациентов младше 20 лет. Она достаточно редкая, и занимает 1-4% от общего числа меланом. Из-за её редкости клиническая картина, поведение, а также гистологические характеристики не так хорошо изучены. Часто врачам очень сложно поставить данный диагноз, особенно у детей препубертатного возраста, у которых заболевание может выглядеть, как беспигментное поражение, либо как доброкачественной новообразование. Это приводит к неверной постановке диагноза, распространению поражения и позднему лечению.

Эпидемиология

Встречается в 9 случаях на один миллион у людей в возрасте 15-19 лет (согласно SEER 1975-2014). У детей младшего возраста (возрастные группы от 1-4, 5-9, 10-14) частота встречаемости еще ниже, составляет 1-2 случая на миллиона. Из-за редкой встречаемости и отсутствия адекватного учёта возникновения заболевания, сказать точную статистику по подтипам детской меланомы не представляется возможным.

Меланома возникшая на фоне врожденных невусов - риск развития меланомы, при среднем размере невуса, составляет около 1%. Половина из таких меланом возникает в первые десять лет жизни. У детей с гигнатскими врожденными невусами риск немного выше, и составляет 2-5%.

В 2013 был проведен мета-анализ 14 исследований, включающий в себя 2578 пациентов с большими врождёнными невусами. Меланома возникла у 51 (2%) в среднем возрасте около 13 лет, со смертельным исходом в 55% случаев.

Врожденная меланома - под данным термином, понимается меланома, присутствующая при рождении, либо развившаяся в течение первого года жизни. Чрезвычайно редка. В мировой литературе описано всего несколько случаев, по которым можно отметить несколько большую тенденцию к возникновению опухоли у мальчиков, с наиболее вероятной локализацией в области головы и шеи.

Патогенез

Несмотря на схожие факторы риска со взрослой меланомой, детская меланома имеет ряд биологических отличий, таких как: больший масштаб поражения при первичном выявлении, большая частота амеланоцитарных опухолей, высокая частота позитивных сторожевых лимфоузлов, и менее агрессивное течение заболевания. До конца неясно связан ли масштаб распространения опухоли при первичном выявлении с трудностями диагностики, или же с более быстрым ростом.

Молекулярный анализ облегчил понимание молекулярного патогенеза детской меланомы. Результаты анализа секвенирования всего генома и экзома, и прицельное секвенирование 23 образцов детской меланомы, включая 15 традиционных, 3 меланомы связанные с врожденными невусами и 5 меланом Шпица (Спитцa) резюмированы ниже:

• Традиционные меланомы имели большое сходство с меланомами взрослых, включая большое количество соматических однонуклеотидных мутаций, 80% из которых связанны с воздействием ультрафиолета. Активирующая BRAF мутация была обнаружена у 13 из 15 пациентов, мутация в промоторе гена TERT оказалась у 12 из 13 пациентов. Эти опухоли возникали у детей подросткового возраста (от 10 до 20 лет) и сопровождались высокой смертностью (10 из 15 пациентов).

• Все меланомы связанные с врожденными невусами имели NRAS мутацию, что неудивительно в связи с известным мутированным статусом NRAS у большинства больших и гиганстких врожденных невусов. Эти опухоли возникали у детей меньше 5 лет и все сопровождались смертельных исходом.

• 2 из 5 меланом Шпица показалии наличие «соединения киназ» (kinase fusion), но не BRAF/NRAS мутации.

Выше приведенные данные позволяют нам говорить о том, что традиционная меланома у детей почти не отличается от таковой у взрослых. Несмотря на то, что клиническое значение паттерна мутаций в меланомах, возникших на фоне врожденных невусов и меланом Шпица, до конца не ясное, данные меланомы являются отдельными единицами, с отдельным прогнозом и клиническим течением.

Врожденная меланома может возникать самостоятельно, а может возникать благодаря метастатическому чресплацентарному поражению от меланомы матери. Патофизиология данного процесса не ясна. Вероятно, это может быть связанно с высокой васкуляризацией плаценты, плацентарной продукцией факторов роста и ангиогенеза, а также с нарушенным эмбриональным иммунным ответом.

Клиническая картина

Детская меланома не попадает под традиционные ABCDE критерии, особенно у детей препубертатного возраста, у которых она может быть пигментированной, симметричной с ровными границами, выдавая себя за обычный невус; розовой или красноватой, куполообразной, похожей на невус Шпица; или же может быть в виде узлового поражения без меланина, схожим с пиогенной гранулемой. Опухоли могут быть разной формы и цвета, размеров меньше 6мм. Самое важное, что ABCDE критерии для изменяющихся невусов не так эффективны у детей и подростков, у которых изменение невусов может быть вариантом нормы.

В исследовании 70 детей с меланомой, у 60% детей возрастом меньше 11 лет, и у 40% подростков меланома не соответствовала ABCDE критериям. Поражения были мелкие и беспигментные у детей, и однородные по цвету у подростков.

В исследовании, с 96 участвовавшими детьми, диагноз до биопсии был доброкачественное новообразование в 40-68 случаях, и атипичный невус или меланома в 28. 45% опухолей были беспигментные, а наиболее частым признаками были изменение цвета и размера опухоли. Опухоли, которые выдавали себя за доброкачественные были толщиной более 1мм по Бреслоу.

Нетипичная клиническая картина меланомы у детей, приводит к затруднительной диагностике, запоздалому лечению и более распространённому поражению. По данным исследований, у детей постановка верного диагноза занимала, в среднем, около 12 месяцев. 90% случаев у детей и 50% случаев у подростков, были выявлена на стадии IIa.

Гистология

Детскую меланому сложно установить не только клинически, но и гистологически. Можно быть сложно отличить Шпиц меланому от невуса Шпица, так как они имеют схожее гистологическое строение и цитологические признаки, хотя количество атипичных признаков у меланомы выше. Например, новообразование (особенно больше 1см) , повышенная частота митозов (>6 на мм2) и изъязвление указывают на меланому.

Диагностика

Поставить данный диагноз затруднительно в связи с его редкостью и атипичной клинической картиной.

Существуют модифицированные критерии ABCDЕ для детей.

• A - Аmelanotic (беспигментный)

• B - Bleeding (кровоточивый)

• C - Color uniformity (однотонный )

• D - De novo, vairable diameter (развитие De novo, различный диаметр)

• U - ulceration (изъязвление)

• P - pyogenic granuloma-like lession (поражение по типу пиогенной гранулемы)

Несмотря на то что данные критерии могут повысить чувствительность в определении меланомы, они не являются специфичными. В исследовании с 52 участниками, только у 13 пациентов, меланома соответствовала критериям ABCD.

При оценке розовой/красной папулы у ребенка, важно обратить внимание на наличие кровоточивости, изъязвления, изменений формы и цвета, наличие другого подобного новообразования, для того чтобы принять решения о том, необходимо ли наблюдать или выполнить биопсию.

При наличии подозрений на меланому важно пропальпировать регионарные лимфатические узлы. Оценка врожденных невусов должна сопровождаться пальпацией по поводу подкожных изменений.

Биопсия

Биопсия необходима при клиническом подозрении на меланому. Убрать необходимо весь очаг, кроме случаев когда невус не слишком крупных размеров и не находится в косметически важной зоне. Эталонной является эксцизионная биопсия с захватом 2мм здоровой ткани. Поверхностная биопсия без захвата всей толщи ткани не рекомендуется из-за того что необходим полный объем ткани для оценки зрелости меланоцитов, а также нужно точно знать глубину поражения.

Молекулярное тестирование

Геномные характеристики и изменения в промотере TERT могут быть полезны в определении злокачественности опухолей Шпица. Лабораторная диагностика, включающая в себя FISH, CGH, секвенирование может помочь нам в понимании происхождения заболевания и его диагностике, однако исследования показали неудовлетворительные результаты на данный момент. Таким образом, гистологическое исследование по прежнему является золотым стандартом диагностики.

Лучевая диагностика

Данный тип исследований используется, главным образом, для определения наличия регионарных и отдаленных метастазов.

Маленькие лимфатические узлы можно хорошо оценить при помощи УЗИ, но этот метод не дает никакой информации о распространении заболевания в случае, если лимфоузел не увеличен. Метастазы в гловной мозг лучше всего диагностировать при помощи МРТ.

УЗИ было предложено как альтернатива биопсии сигнального лимфоузла, но исследование Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-II показало низкую чувствительность ультразвукового исследования в распознавании пораженных лимфатических узлов.

Метастазы в легкие и печень оцениваются с помощью КТ. ПЭТ-КТ применяют редки из-за частых ложно-положительных результатов связанных с присутствием воспаления или наличием бурого жира характерного для детей.

Лечение

Главные принципы лечения детской меланомы не отличаются от взрослой.

Хирургическое лечение

Первая линия терапии детской меланомы это широкое местно иссечение тканей до глубоко лежащих фасций. Границы иссечения зависят от степени распространения заболевания и от того позволит ли анатомическая локализация эти границы соблюсти. Меланомы ранних стадий дальнейшего лечения не требуют, однако за детьми должно осуществляться наблюдение с оценкой кожного покрова и лимфатических узлов.

Биопсия сигнального лимфатического узла (БСЛУ)

БСЛУ при детской меланомы этот метод является довольно противоречивым.

Объясняется это тем, что у детей лимфатические узлы гораздо чаще являются позитивными в сравнении со взрослыми, но это не говорит о более негативном прогнозе.

В одном исследовании со 109 участниками возрастом менее 18 лет было показано что БСЛУ не предсказала прогноз заболевания. У 57 пациентов была проведена БСЛУ, с позитивным результатом у 52% у детей возрастом менее 10 лет и 26% у детей возрастом от 10 до 17 лет. Помимо юного возраста толщина опухоли более 2мм также была ассоциирована с позитивными лимфоузлами. В группе детей до 10 лет ни один ребенок не умер от меланомы.

Толщина опухоли более 2мм также была ассоциирована с позитивными лимфоузлами в отдельном исследовании со 126 пациентами моложе 21 года. Из 62 пациентов прошедших БСЛУ 29% имели позитивные узлы и это коррелировало с толщиной опухоли. 5-летняя выживаемость составляла 78% у пациентов с позитивными сигнальными узлами и 97% с негативными.

Таким образом, решение о проведении биопсии сигнального лимфоузла должно приниматься индивидуально с учетом возраста пациента, локализации и распространении заболевания

Адъювантная терапия

Данных по эффективности проведения адъювантной терапии у детей на данный момент недостаточно с существованием лишь нескольких докладов об использовании адъвантного интерферона и пегелированного интерферона.

Материал подготовил: Филлип Барракат

Список литературы:

1. Melanoma in children
   Authors:Elena B Hawryluk, MD, PhDAlberto S Pappo, MDAshfaq A Marghoob, MDArmita Bahrami, MD
   2. Austin MT, Xing Y, Hayes-Jordan AA, et al. Melanoma incidence rises for children and adolescents: an epidemiologic review of pediatric melanoma in the United States. J Pediatr Surg 2013; 48:2207.
   Strouse JJ, Fears TR, Tucker MA, Wayne AS. Pediatric melanoma: risk factor and survival analysis of the surveillance, epidemiology and end results database. J Clin Oncol 2005; 23:4735.
   3. Averbook BJ, Lee SJ, Delman KA, et al. Pediatric melanoma: analysis of an international registry. Cancer 2013; 119:4012.