Лечение BRAF+ колоректального рака

Автор: Элина Добросоцкая

Администратор: Ольга Селиверстова

Иллюстрации: Анастасия Казанцева

Фактчекеры: Герман Киселев, Ирина Гридина

Редактор: Наталья Усолова

Верстальщик: Полина Поцелуева

Колоректальный рак весьма разнообразен

Колоректальный рак (КРР), как и многие злокачественные новообразования, представляет собой достаточно гетерогенную группу заболеваний, различающихся по молекулярно-генетическим характеристикам, прогнозу, течению и ответу на терапию.

Изначально метастатический процесс обнаруживается примерно у 20% пациентов с КРР, а у половины пациентов с локализованным формой произойдёт прогрессирование. Таким образом, в большинстве случаев мы имеем дело с неизлечимым заболеванием, требующим проведения длительной лекарственной терапии.

Сегодня мы хотим поговорить про отдельный подтип КРР, а именно про сложную категорию пациентов с мутацией в гене BRAF. Чтобы лучше понимать суть проблемы, сделаем небольшое молекулярно-биологическое отступление.

Молекулярно-биологическое отступление

Биохимическая громадина под названием “сигнальный путь MAPK” (митогенактивируемой протеинкиназы, известный также как каскад RAS-RAF-MEK-ERK) представляет собой не что иное, как цепочку белков, через которые информация от рецептора передаётся к ядру клетки, и внеклеточные сигналы преобразуются во внутриклеточные ответы. Благодаря этому регулируются важнейшие физиологические функции в нормальных клетках: рост, деление, выживание, реакции на стресс, запуск механизмов старения и апоптоза.

*Небольшое видео о том, как это работает.

В опухолевых клетках те же самые механизмы становятся ключевыми в выживании, метастазировании и приобретении лекарственной устойчивости.

Путь MAPK может чрезмерно активироваться в опухолях множеством способов: через рецепторные тирозинкиназы (RTK), интегрины и ионные каналы, например, EGFR, или мутациями в генах RAS, BRAF и MEK1. Механизм “поломки” и уровень, на котором она произошла, являются чрезвычайно важными для создания противоопухолевых препаратов и подбора схемы лечения.

Условно путь MAPK/ERK можно разделить на несколько уровней, занятых сигнальными семействами:

1) киназы A-RAF, B-RAF и RAF-1 (он же C-RAF) – здесь чаще всего мутирует ген BRAF, из-за которого мы сегодня и пытаемся со всем этим разобраться;

2) киназы MAPKK (MEK1 и MEK2);

3) белки ERK1 и ERK2.

Молекулярно-генетические особенности колоректального рака

КРР имеет ряд своих молекулярно-генетических особенностей. Интересным фактом является то, что левая и правая часть толстой кишки значительно отличаются друг от друга по биологическим характеристикам, включая мутационный профиль, что влияет на тактику лечения пациента и прогноз заболевания. К правостороннему КРР относятся опухоли слепой кишки, восходящей ободочной кишки, печеночного изгиба и поперечно-ободочной кишки. Левосторонний КРР возникает в селезеночном изгибе, в нисходящей ободочной и сигмовидной кишке.

Однако стоит сказать, что нет единого мнения о клинико-патологических характеристиках КРР, связанных с мутацией BRAF, но есть попытки разобраться в этом вопросе.

Например, существует разделение КРР на так называемые консенсусные молекулярные подтипы (consensus molecular subtypes, или CMS). Описаны CMS1, CMS2, CMS3 и CMS4 подтипы. Принадлежность опухоли к тому или иному подтипу помогает лучше понять ее биологию и найти ответы на вопросы о причинах терапевтических побед и поражений.

*Очень подробно и увлекательно о том, что известно о CMS-подтипах и как они вписываются в представление о патогенезе КРР, рассказал наш друг Г. Чиж).

Подтип CMS1 (иммуногенный) составляет примерно 14% раннего КРР. Именно для него характерно наличие мутации BRAF, гиперметилирование, высокая мутационная нагрузка и микросателлитная нестабильность. BRAF-мутированные колоректальные карциномы также могут встречаться и в других подтипах, например, CMS4, но важно понимать, что и с прогностической, и с предиктивной точки зрения такие BRAF-мутированные опухоли будут совершенно разными.

Как часто встречается мутация?

При метастатическом КРР BRAF-мутации встречаются в 10-15% случаев. В настоящий момент описано более 30 различных находок в гене BRAF. Из всех мутаций, активирующих BRAF, миссенс-мутация в нуклеотиде c.1799 T>A, также известная как BRAF V600E, является самым распространенным событием и составляет более 80% всех зарегистрированных мутаций BRAF в опухолях. Она приводит к замене валина на глутаминовую кислоту, в результате чего активируется вся биохимическая машина MAPK.

И даже среди небольшой группы BRAF V600E-мутированного КРР в отдельных работах попытались выделить два подтипа: BM1 и BM2. Авторы высказывают предположение, что пациентов с мутацией BRAF не следует рассматривать как пациентов с уникальной биологией опухоли.

Важно отметить, что выделяют три класса альтераций в гене BRAF: A, B, C на картинке – первый, второй, третий класс соответственно. Доклинические и клинические исследования продемонстрировали различные онкогенные механизмы для каждого класса, которые, в свою очередь, могут предсказывать ответ на терапию.

К первому классу относятся активирующие мутации в позиции V600, самой известной из которых является уже упоминавшаяся ранее V600E. В этом случае наблюдается ярко выраженная активность мономера киназы BRAF. Она не зависит от RAS и приводит к усиленной активации нижележащего пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).

Альтерации 2-го класса характеризуются высокой или промежуточной активностью BRAF-киназы. В этом случае происходит димеризация, и сигнал передаётся также без активации RAS.

Для альтераций 3-го класса характерна низкая активность BRAF-киназы или её отсутствие, поэтому эти альтерации обладают минимальной предиктивной ценностью в отличие от мутаций 1-го и 2-го классов. Более того, есть небольшие данные, что мутации 3-го класса НЕ являются негативными предикторами ответа на EGFR, и вообще, их сложно рассматривать как истинные драйверы.

Как мутация влияет на прогноз?

Прогностическая ценность мутации BRAF V600E является ярким примером сложности, обусловленной взаимодействием биомаркеров. Здесь вмешивается статус MSI, который до 60% случаев определяется как MSI-H.

При метастатическом КРР медиана ОВ для BRAF V600Emut пациентов обычно составляет около 11 месяцев, но может увеличиваться в зависимости от лечения. Мутация также влияет на выживаемость без прогрессирования. В целом, риск смерти у пациентов с мутацией более чем в два раза выше, чем у пациентов с BRAF дикого типа.

Однако и здесь встречаются противоречивые данные: например, в одной из работ авторы сообщили о благоприятном влиянии мутации BRAF на выживаемость пациентов при раке левой стороны ободочной кишки и негативное влияние при раке правой стороны ободочной кишки (которое сохранялось несмотря на MSI) .

Если говорить про редкие мутации, отличные от V600E (встречаются всего у 2,2% пациентов с КРР), то они обычно ассоциированы с лучшим прогнозом по сравнению с V600E.

По данным испанского исследования, в котором изучалась взаимосвязь между общей выживаемостью и характеристиками пациента и опухоли при лечении метастатического BRAF-мутированного КРР, наиболее значимыми прогностическими факторами оказались ECOG-статус и уровень РЭА. Их можно использовать дополнительно, чтобы оценить прогноз и разделить пациентов на три группы.

*Ещё немного рассуждений про прогноз от Г. Чижа можно найти здесь.

Почему всё так сложно? Не стоит забывать про гетерогенность, которая может объяснять многие противоречия. На картинках ниже можно увидеть, как в пределах одной опухоли изначально встречается неоднородность генетических характеристик и молекулярных нарушений.

Существуют работы, в которых с помощью циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) попытались отследить клональную эволюцию опухоли в процессе терапии ингибиторами EGFR.

Более подробно можно ознакомиться здесь.

Как лечить таких пациентов?

Как всегда, ответом на вопросы о наилучшем лечении с точки зрения доказательной медицины являются клинические исследования (и здравый смысл в виде навыков критического чтения такой литературы). Давайте обсудим основные моменты ключевых исследований, касающихся BRAF-мутированного КРР.

*Также нельзя забывать о дополнительных факторах, которые мы должны учитывать при выборе схемы лечения у каждого пациента индивидуально: связанные с опухолью (локализация, опухолевая нагрузка, биологические характеристики, мутационный статус); связанные с пациентом (возраст, ECOG, сопутствующие заболевания); связанные с препаратами (профиль токсичности, социально-экономические факторы).

Факт, что цетуксимаб и панитумумаб не работают при наличии BRAF-мутации, подтвержден данными метаанализа (стоит отметить, что в статье речь идёт только про мутации BRAF V600E).

Много споров ведется по поводу первой линии терапии, для которой долгое время рассматривалось две опции: триплет FOLFOXIRI или дуплет FOLFOX/FOLFIRI. Их изучали в исследованиях TRIBE и TRIBE2, где преимущество оставалось за триплетом, однако для BRAFmut пациентов данные оказались скромнее. Надо отметить, что в TRIBE из 508 пациентов лишь 28 имели BRAF-мутацию, что скорее всего является недостаточным, чтобы сделать выводы об эффективности триплета и пользе эскалации лечения у данной категории больных.

Это согласуется с данным метаанализа: в целом, триплет также лучше дуплета (медиана ОВ – 28,9 vs 24,5 мес., медиана ВБП – 12,2 vs 9,9 мес., ЧОО – 65% vs 54%), но больший выигрыш получают KRASmut пациенты, для BRAFmut это менее справедливо. Более интенсивный режим в виде триплета приводит к большей частоте объективных эффектов, но в сравнении с двойной комбинацией не улучшает ни ВБП, ни ОВ, а значит, не стоит рассматривать его как предпочтительную опцию.

FIRE-4.5 – исследование II фазы, отвечающее на вопрос, что лучше добавить к FOLFOXIRI в первой линии BRAFmut КРР: бевацизумаб или цетуксимаб? Чуда ожидаемо не произошло, и цетуксимаб не обыграл бевацизумаб на поле мутированного правого фланга: ЧОО 57% vs 41,7%. Disease control rate – 77,1% vs 68,1%. А также улучшение ВБП и тенденция к увеличению ОВ.

CAIRO5 – исследование III фазы, в котором сравнивали FOLFOXIRI+бевацизумаб с FOLFOX/FOLFIRI+бевацизумаб у пациентов с изначально нерезектабельным КРР с метастазами в печень. При этом в дизайне исследования была предусмотрена повторная оценка резектабельности с привлечением 15 хирургов и 3 радиологов, специализирующихся на органах брюшной полости. Результатом стало разделение пациентов на потенциально резектабельных и абсолютно нерезектабельных с достижением R0 резекции как одной из конечных точек исследования. Надо сказать, что консенсус по поводу резектабельности был достигнут лишь в 66% (с учетом того, что консенсусом считалось совпадение заключений хотя бы 3 хирургов из 15), что ещё раз подчеркивает сложности в объективизации понятия резектабельности.

Интенсификация лечения в этом исследовании увеличивает ВБП (9,0 vs 10,6 мес.) при правосторонней локализации опухоли и RASmut или BRAF V600E. Помимо этого, оценивалась медиана ВБП у пациентов после успешного локального лечения (хирургия+/-абляция) по сравнению с теми, кому такое лечение не проводили. Ответ на вопрос “имеют ли какой-то выигрыш пациенты с BRAF-мутацией от метастазэктомии?” таков: независимо от схемы лечения выигрыш есть.

Ниже можно увидеть слайды с ASCO 2022. Стоит отметить, что анализ был проведен только для RAS/BRAF подгруппы (A и B), так как в WT подгруппы (C и D) преждевременно закрыли набор.

ANCHOR – исследование II фазы, в котором изучалась комбинация энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба в первой линии лечения. Удалось добиться ЧОО около 50%, более 85% частоты контроля болезни и скромной медианы ВБП 5,8 месяца. Однако это дало почву для проведения исследования III фазы BREAKWATER, в котором в первой линии лечения сравниваются энкорафениб+цетуксимаб с FOLFOX/FOLFIRI+энкорафениб+цетуксимаб с FOLFOX/XELOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI+/-бевацизумаб.

BEACON – исследование III фазы, подарившее предлеченным BRAFmut пациентам новую опцию лечения в виде комбинации цетуксимаба с энкорафенибом. Сравнивалось три варианта лечения: энкорафениб+биниметиниб+цетуксимаб, энкорафениб+цетуксимаб и химиотерапия+цетуксимабом. Медиана ОВ составила 9,3 мес. для триплет и дуплета, для химиотерапии с цетуксимабом – 5,9 мес. Важно: это исследование показало, что дуплет не уступает по эффективности триплету, имея в качестве преимущества меньшую токсичность.

Немного про токсичность на фоне лечения

*Здесь приведены данные из свежего метаанализа.

Профили токсичности среди BRAF-ингибиторов схожи: основной бедой является выраженная сыпь, боль в суставах и повышенная утомляемость. Из особенностей можно отметить чрезмерную чувствительность к солнечному свету на вемурафенибе, более часто возникающие гиперкератоз и дизестезия на энкорафенибе.

Нельзя забывать про коварство ингибиторов BRAF, связанное с парадоксальной активацией пути MAP-киназы, что приводит к проблемам в определенном типе клеток, а именно – кератиноцитах. В результате этого могут возникать вторичные опухоли кожи, в том числе злокачественные.

Для ингибиторов MEK общими нежелательными явлениям являются сыпь, диарея, периферические отеки и повышенная утомляемость. Траметиниб при этом чаще вызывает проблемы с кожей, а биниметиниб – тошноту и рвоту.

Терапевтические гипотезы по трем фармакологическим дублетам (V+C: вемурафениб плюс кобиметиниб; D+T: дабрафениб плюс траметиниб; E+B: энкорафениб плюс биниметиниб), которые анализируются с учетом клинического сценария и частоты побочных эффектов 3-5 степени (I).

Поскольку в стандарт терапии для BRAF-мутированных пациентов входят также EGFR-ингибиторы, стоит упомянуть и их специфическую токсичность. Более подробно про один из представителей этого класса препаратов мы рассказывали здесь. Основной проблемой, возникающей примерно у 80% пациентов, является акнеподобная сыпь (макуло-папуллезные высыпания), которая может сопровождаться сухостью, шелушением, зудом, гипертрихозом, и поражение ногтей. Помимо этого, довольно часто возникают инфузионные реакции, электролитные нарушения, мукозиты, которые могут привести к носовому кровотечению, повышение активности печёночных трансаминаз.

*Про кожную токсичность можно послушать выпуск подкаста “Вам не ко мне” или почитать Supportive guide от HSO talks. А про кардиоваскулярные “сюрпризы” антиBRAF-антиMEK-таргетной терапии есть замечательная статья на канале “Очерки фундаментальной онкологии” и большой иллюстрированный обзор, картинку из которого мы просто оставим ниже.

Take-home message

• При метастатическом КРР BRAF мутации встречаются в 10-15% случаев, самой частой является замена валина на глутаминовую кислоту (V600E). В результате мутации активируется путь MAPK.
• Выделяют три класса альтераций в гене BRAF, имеющих различные онкогенные механизмы и обладающих разной предиктивной ценностью. При мутации в гене BRAF 3-го класса лечение проводится так же, как при диком типе гена.
• Нет единого мнения о клинико-патологических характеристиках КРР, связанных с мутацией BRAF, но BRAF-мутированный КРР чаще возникает у женщин, для него характерна локализация опухоли в правых отделах кишки, которая может возникать на фоне зубчатой аденомы и сочетаться с MSI-high.
• Пациенты с мутацией BRAF V600E и статусом MSS имеют менее благоприятный прогноз, заключающийся в снижении ОВ, ВБП и более высоком риске смерти.
• Для первой линии терапии существует две опции: триплет FOLFOXIRI или дуплет FOLFOX/FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом. Несмотря на то, что более интенсивный режим приводит к большей частоте объективных эффектов, в сравнении с двойной комбинацией он не улучшает ни ВБП, ни ОВ. Таким образом, триплет не стоит рассматривать как предпочтительную опцию для всех BRAFmut КРР.
• Для предлеченных пациентов на основании исследования BEACON одобрена комбинация цетуксимаба с энкорафенибом.
• BRAF-ингибиторы могут вызывать сыпь, боль в суставах и повышенную утомляемость. Из-за парадоксальной активации пути MAP-киназы могут возникать вторичные опухоли кожи
• Для ингибиторов MEK в качестве нежелательных явлений выступают сыпь, диарея, периферические отеки и повышенная утомляемость.

Что еще почитать/посмотреть

• Колоректальный рак: одна болезнь или разные подтипы?(вебинар 4SURGEONSCLUB)
• Эскалация лекарственного лечения: нерезектабельный метастатический колоректальный рак и трудности селекции пациентов (Г. Чиж)
• Пациенты с мутацией BRAF, MSI-high или HER2neu. В какую линию интегрировать таргетную терапию? (Федянин М.Ю.)
• Что нового в тактике лечения колоректального рака? (вебинар 4SURGEONSCLUB)
• Метастатический КРР с BRAF-мутацией – как лечить? (Федянин М.Ю.)
• Перспективы имплементации иммунотерапии при микросателлитно-стабильных опухолях толстой кишки (Рыков И.В.)
• Особенности выбора терапии колоректального рака при мутации в гене BRAF
• Классификация генетических подтипов колоректального рака,исходя из особенностей клинического течения (Савелов Н.А.)
• Осложнения таргетной терапии BRAF/MEK игнибиторами