Конечные точки в онкологии

Авторы: Ника Кудинова, Никита Колегов
Редакция: Снежанна Генинг, Виктория Миргородская, Наталья Усолова
Верстка: Александра Струнина

Содержание:

1. Что это вообще такое?
2. Свойства клинических точек
3. Исторический экскурс
4. Выбор конечной точки
5. Познакомимся с каждой конечной точкой
6. Итоги и полезные таблицы - лайфхаки

Что такое конечные точки и какими они бывают?

Конечные точки – инструменты для оценки выгоды применения определенного метода лечения. Если сказать очень просто, они показывают, насколько хорошо работает данный вид лечения.

Клиническими конечными точками называются исходы, которые являются значимыми для пациентов. То есть они описывают, как пациент себя чувствует, функционирует, а также насколько долго и счастливо живет.

Кроме того, клинические точки используются для оценки обоснованности проведения трайла в принципе и возможности обобщения результатов (то есть их экстраполяции на кого бы то ни было), а доказательства, получаемые при их использовании, важны как для клиницистов, так и для пациентов.

При выборе потенциального варианта лечения врач совместно с пациентом сможет выбрать метод, который в большей степени уменьшит симптомы, восстановит функциональные возможности, уменьшит шанс хронизации процесса, а также улучшит выживаемость.

Какими свойствами должна обладать клиническая конечная точка?

Кроме клинических конечных точек, есть еще неклинические. Это так называемые “биомаркеры”, которые включают в себя уровни различных лабораторных показателей, цифры давления или, например, общий объем почки и т.д. и т.п. Числа на бумаге напрямую не отражают самочувствие пациента, его функциональные возможности и выживаемость, но по ним можно предположить изменения биологических и патогенетических процессов в организме, таких, как фармакологический ответ опухоли на лечение. Это не только результаты анализов крови и других биологический жидкостей, но и данные биопсии, визуализирующих исследований и даже физикального обследования.

Также существует понятие “суррогатных клинических точек” к которым, собственно, обычно и относят “неклинические” конечные точки. В целом, суррогатные точки используются в клинических исследованиях вместо более сильных индикаторов (например, общей выживаемости), но достигаются раньше. Значит, можно будет быстрее предположить эффективность определенного подхода к лечению, но заплатить качеством (суррогатные точки не всегда являются истинными индикаторами того, хорошо ли работает исследование).

Но и это ещё не все!

Конечные точки еще делятся на первичные, вторичные и третичные.

• Первичные, как правило, являются показателями эффективности, которые отвечают на основной вопрос клинического исследования.
• Вторичные не могут в одиночку повлиять на принятие клинического решения, они скорее подтверждают заявления об эффективности, отражая дополнительные эффекты, или же поддерживают основную причинно-следственную связь.
• Третичные конечные точки обычно захватывают те исходы, которые случаются реже, либо которые могут стать почвой для новых гипотез (безопасность также очень часто является третичной конечной точкой).

Фух, тут закончили. Перейдем дальше?

Краткий исторический экскурс

Историческим золотым стандартом среди конечных точек, конечно, является общая выживаемость (ОВ), но чем дольше пациент с онкологическим заболеванием живет, тем сложнее достичь этой конечной точки. Так же падает вероятность статистической значимости ОВ со временем.

Поэтому со временем все чаще стали прибегать к использованию других конечных точек в качестве первичных, таких, как выживаемость без прогрессирования и время до прогрессирования (в чем разница, узнаете позже).

Даже если мы не можем использовать ОВ в качестве конечной точки в клиническом исследовании метода лечения, это не обязательно значит, что конечная точка не влияет на выживаемость.

Разработка новых конечных точек в качестве суррогатных взамен ОВ является важной задачей. А еще лучшая конечная точка в целом может варьировать в зависимости от заболевания. То, как мы оцениваем ответ опухоли на лечение, в идеале должно учитывать уникальные биологические различия (скорость распространения, склонность к метастазированию, скорость ответа на различные виды лечения и пр.).

Зачем надо знать о конечной точке и как её выбрать?

1. Конечная точка, как забетонированное русло канала, позволяет течь клиническому исследованию в нужном, заранее определенном направлении, что обеспечивает успешное достижение цели исследования.
2. Конечная точка позволяет оценить, эффективен ли данный метод исследования.
3. Тип конечной точки влияет на размер необходимой выборки. В случае использования нескольких конечных точек размер выборки должен быть увеличен.

Конечные точки в онкологии

Краткая информация

Расширенная информация

1. Общая выживаемость (OS, Overall Survival)

Общая выживаемость (ОВ) определяется как время от рандомизации, регистрации, даты постановки диагноза или первого дня лечения до смерти от любых причин.

Поскольку целью лечения рака, как правило, является продление жизни, ОВ часто называют конечной точкой золотого стандарта в клинических исследованиях в онкологии. ОВ – ориентированная на пациента конечная точка, которую легко измерить; она конкретна, поскольку конечным моментом времени является смерть.

Более того, ОВ объективна, и предвзятость исследователя вряд ли будет иметь место. В то время как ОВ остается предпочтительной клинической конечной точкой в клинических испытаниях в онкологии, она имеет некоторые недостатки.

Прежде всего это долгосрочное наблюдение за пациентами, что связано с необходимостью большого количества пациентов для наблюдения, а также требует значимых финансовых вложений.

Кроме того, ОВ имеет ограниченное применение при заболеваниях, которые медленно прогрессируют и имеют ожидаемую долгосрочную выживаемость. В этих случаях на ОВ могут повлиять последующие этапы лечения, последовательное применение других препаратов и кроссоверные методы лечения, что затрудняет отнесение клинической конченой точки к классу специфических медицинских вмешательств. Кроме того, на ОВ как на первичную клиническую конечную точку могут влиять смерти от неопухолевых заболеваний.

2. Выживаемость без прогрессирования (PFS, progression free survival)

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяется как время от рандомизации до первых признаков прогрессирования заболевания или до смерти от любых причин.

ВБП измеряется путем цензуры и тех пациентов, что живы на момент оценки, и тех, которые были потеряны для наблюдения. ВБП является популярной суррогатной конечной точкой, поскольку для получения данных, которые становятся доступными на ранней стадии исследования, требуется меньше пациентов. Эти факторы часто приводят к раннему завершению клинических испытаний и снижению сопутствующих затрат.

ВБП также обеспечивает объективную оценку без влияния последующих или кроссоверных методов лечения. ВБП крута в качестве клинической конченой точки благодаря прямой информации об активности лекарств и быстрому обмену данными по сравнению с ОВ. Кроме того, ВБП крута благодаря способности оценивать парадигмы лечения, включающие многоэтапную терапию. Там, где ОВ не может оценить краткосрочные, постепенные изменения в каждом этапе лечения, ВБП может.

Также есть ВБП2, то есть время от рандомизации до прогрессирования при использовании второй линии терапии.

Однако использование ВБП в качестве клинической конченой точки является спорным моментом, поскольку длительное время без прогрессирования не всегда приводит к длительной общей выживаемости.

3. Время до прогрессирования (TTP, Time to progression)

Время до прогрессирования (ВДП) определяется как время от рандомизации до первых признаков прогрессирования заболевания.

В научном сообществе принято, что понятие ВБП включает в себя не только время до прогрессирования, но и время до смерти пациента от любых причин в отличие от ВДП. Но поскольку ВБП и ВДП схожи, для исследований важно уточнять, что подразумевается под признаками прогрессирования заболевания.

При распространенном РМЖ некоторые исследователи используют ВБП и ВДП взаимозаменяемо, что может привести к путанице при сравнении результатов различных исследований. Между тем в некоторых исследованиях ВДП использовали для оценки агрессивной терапии прогрессирующего НМРЛ, однако использование ВДП в качестве суррогатного маркера не дает конкретики, и поэтому следует избегать использования ВДП в качестве первичной конечной точки.

На качество оценки ВДП могут отрицательно повлиять характеристики заболевания, уникальные для каждого пациента, включая межопухолевую вариабельность и естественную скорость роста опухоли. В ответ исследователи предложили персонализированный для пациента “коэффициент ВДП” в качестве дополнительного параметра для измерения эффективности таргетной терапии. Этот вариант ВДП сравнивает рост опухоли как во время лечения, так и после него, исполняя роль внутрибольничного контроля естественной скорости роста опухоли.

4. Безрецидивная выживаемость (DFS, Disease free survival)

Безрецидивная выживаемость (БРВ) определяется как время от рандомизации до появления признаков рецидива заболевания.

Она тесно связана с продолжительностью ответа (duration of response): продолжительность времени, в течение которого опухоли будет реагировать на лечение без роста или метастазирования. В то время как ВБП используется в качестве клинической конечной точки для лечения более запущенных, метастатических ЗНО, БРВ используется в качестве клинической конечной точки для адъювантного лечения после хирургического лечения или лучевой терапии.

Подобно ВБП, БРВ является суррогатной конечной точкой, требующей меньшего числа пациентов и более короткого наблюдения, чем многие другие конечные точки. По этой причине БРВ часто рассматривается как важная конечная точка при раке с длительной ОВ.

Ценность БРВ оспаривается экспертами по ряду причин. Прежде всего, определение “безрецидивного интервала” продолжает вызывать вопросы. Более того, вопросы о достоверности случайного обнаружения рака независимо от симптомов у таких пациентов продолжают оставаться спорными. По этим причинам становится все более важным определение рецидива при использовании БРВ в качестве клинической конченой точки. Несмотря на свои недостатки, БРВ использовалась в качестве сильной суррогатной конечной точки в клинических исследованиях адъювантной терапии рака толстой кишки третьей стадии, рака легкого и РМЖ.

5. Бессобытийная выживаемость (EFS, Event-free survival)

Бессобытийная выживаемость определяется как время от рандомизации до события, которое может включать прогрессирование заболевания, прекращение лечения по любой причине или смерть.

EFS and БРВ раньше были взаимозаменяемыми, но пациент, по сути, не входит в “безрецидивный интервал” на момент рандомизации в условиях неоадъювантной терапии; EFS теперь является клинической конечной точкой для неоадъюватной терапии, а БРВ применяется в условиях адъювантной терапии. EFS – суррогатная конечная точка, которая может быть использована вместо первичной конечной точки, такой, как ОВ, для уменьшения размера выборки, затрат и продолжительности наблюдения.

Поскольку EFS является суррогатной конечной точкой, она должна быть подтверждена для каждого уникального типа опухоли, лечения и стадии заболевания. Исследования острого миелоидного лейкоза использовались для оценки силы EFS в качестве суррогатной конечной точки. Одним из преимуществ использования EFS по сравнению с ОВ в случаях острого миелоидного лейкоза является то, что EFS не зависит от терапии, проводимой после достижения ремиссии или рецидива после нее. Это качество означает, что EFS обеспечивает более прямую оценку терапевтического эффекта во время индукции лечения.

6. Время до развития неэффективности терапии (TTF, Time to treatment failure)

В контексте клинических исследований в области онкологии время до развития неэффективности терапии – это время от начала химиотерапевтического лечения/вмешательства до его раннего прекращения.

Причины преждевременного прекращения могут включать прогрессирования рака, а также нежелательные явления, выбор пациента или смерть. В отличие от других клинических конечных точек, TTF редко используется для одобрения препаратов, поскольку оно напрямую не измеряет эффективность лечения. Когда TTF используется в качестве первичной конечной точки, вторичные конечные точки стратегически выбираются для изучения доли пациентов, прекративших химиотерапию из-за прогрессирования заболевания,по сравнению с другими причинами.

Также важно учитывать возраст пациентов, включенных в исследование, при использовании TTF в качестве клинической КТ. Пожилые пациенты чаще подвергаются нежелательным явлениям во время клинических испытаний, эта разница может повлиять на TTF, она должна учитываться. TTF может быть эффективной конечной точкой при использовании вместе с ОВ.

7. Время до следующей линии терапии (TTNT, Time to next treatment)

TTNT определяется как время от начала лечения до начала следующей линии терапии.

При низкодифференцированных, неизлечимых заболеваниях TTNT является значимой конечной точкой для пациентов, которым потребуется множество терапевтических вмешательств для продления жизни. В отличие от большинства связанных с заболеванием конечных точек, TTNT включает в себя временной курс переносимости лечения и комплаентность пациента. TTNT продолжает использоваться в качестве показателя продолжительности эффективности лечения, особенно при первичных кожных Т-клеточных лимфомах.

Несмотря на свою полезность, TTNT является суррогатным маркером продолжительности клинической пользы и требует валидации до использования в качестве самостоятельного маркера эффективности лечения.

8. Продолжительность клинического эффекта (DoCB, Duration of clinical benefit)

Продолжительность клинического эффекта определяется как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти у пациентов, которые достигают полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение 24 недель или дольше. Это первичная конечная точка, которая используется в клинических испытаниях, где стабилизация заболевания с целью продления выживаемости является основной целью.

9. Продолжительность ответа (DoR, Duration of response)

Продолжительность ответа определяется как время от регистрации ответа на лечение до прогрессирования заболевания у пациентов, достигших полного или частичного ответа. DoR тесно связан с безрецидивной выживаемостью и измеряет, как долго пациент будет реагировать на лечение без роста опухоли или метастазирования. DoR полезен при оценке методов лечения, которые обещают длительный ответ и замедляют прогрессирование заболевания, в отличие от методов лечения, которые обеспечивают временную ремиссию без долговременного эффекта.

10. Частота объективного ответа (ORR, Objective response rate)

Частота объективного ответа (ЧОО) – показатель того, как конкретное лечение влияет на опухолевую нагрузку у пациента с солидными опухолями в анамнезе.

ЧОО определяется как доля пациентов, которые частично или полностью реагируют на терапию. ЧОО является хорошим показателем противоопухолевой активности, и существует множество различных критериев для его оценки. ВОЗ первой разработала эти критерии в клинических испытаниях методов лечения рака. ЧОО, в первую очередь, оценивали по размеру опухоли и общей опухолевой нагрузке, определяемых при помощи различных методов анатомической визуализации. Несмотря на то, что все это круто, в течение двух десятилетий критерии ВОЗ оказались не очень.

Этот критерий был заменен критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), который также претерпел изменения с момента его первоначального проектирования. В своей последней версии RECIST выбирает целевые поражения по размеру и определяет их как репрезентативные поражения всех вовлеченных органов. Максимум 2 очага поражения на орган и 5 в общей сложности считаются таргетными, в то время как все остальные поражения являются нетаргетными. RECIST также может быть использован для оценки ВБП и определяет прогрессирование заболевания как увеличение на 20% суммы измерений таргетных очагов по отношению к надиру (наименьшей полученной за время лечения сумме).

Использование RECIST делает ЧОО стандартной конечной точкой в клинических исследованиях, однако всё ещё существуют некоторые опасения, когда речь заходит о полезности ЧОО в качестве клинической конечной точки. ЧОО не позволяет охватить пациентов со стабильным заболеванием и не дифференцирует пациентов с полным ответом от пациентов с частичным ответом. Хотя переход от критериев ВОЗ к RECIST помог устранить некоторую межнаблюдательную вариабельность, он не может устранить человеческий фактор, который часто имеет место быть при измерении опухолей с помощью методов КТ или МРТ. Более того, остаются фундаментальные опасения по поводу того, что ЧОО адекватно отражает конечные точки, такие как ВБП, БРВ и ОВ, несмотря на регрессию опухоли.

На данный момент ЧОО наиболее полезен в исследованиях, оценивающих неоадъювантную терапию, особенно у пациентов с РМЖ.

11. Полный ответ (CR, Complete response)

Полный ответ определяется как отсутствие обнаруживаемых признаков опухоли. Визуализационные, гистологические и молекулярные исследования используются для измерения полного ответа, который может быть использован в качестве суррогатной или первичной КТ в зависимости от конкретного заболевания или контекста использования. Например, полный ответ в условиях терапии множественной миеломы доказал свою клиническую значимость, поскольку он обеспечивает преимущество в выживаемости, связанное с улучшением ОВ и пролонгированную бессобытийную выживаемость в исследованиях специфического лечения.

12. Патологический полный ответ (pCR, Pathological complete response)

Патологический полный ответ чаще всего используется в качестве суррогатного маркера при РМЖ и определяется как отсутствие остаточного инвазивного рака при оценке резецированной ткани МЖ и регионарных лимфатических узлов.

Эта клиническая конечная точка обычно используется в исследованиях неоадъювантной ХТ для пациентов с РМЖ. В исследованиях, проведенных с пациентами после неоадъювантной ХТ РМЖ, пациенты, достигшие pCR, имели более длительные ОВ и EFS. У pCR также есть предиктивное значение, например, при РМЖ, назначение адъювантной терапии при неполном патологическом ответе снижает количество рецидивов при добавлении капецитабина или трастузумаб эмтазина (в зависимости от подтипа опухоли).

13. Уровень контроля заболевания (DCR, Disease control rate)

Уровень контроля заболевания - это процент пациентов с распространенным заболеванием, лечение которых привело к полному, частичному ответу или стабилизации. В общем, все что не “progressive disease” это и есть DCR. Уровень контроля заболевания может быть суррогатным маркером выживаемости у пациентов, которых мы, например, выводим на поддержку иммунотерапией (как при распространенном МРЛ).

Тем не менее, есть данные о том, что DCR может предоставлять неоднозначную информацию и преувеличивать противоопухолевый эффект терапии.

14. Частота клинической эффективности (CBR, Clinical benefit rate)

Частота клинической пользы определяется как процент пациентов с прогрессирующим раком, которые достигают полного ответа, частичного ответа или, по крайней мере, шести месяцев стабильного заболевания в результате лечения. Утверждалось, что CBR вообще не следует использовать, поскольку она не измеряет клиническую эффективность. Однако многие также поддерживают её применение, поскольку как и DCR, CBR может быть полезен для быстрой оценки противоопухолевой активности и может дополнительно фиксировать стабилизацию заболевания.

15. Качество жизни, связанное со здоровьем (HRQoL, Health-related quality of life)

Качество жизни, связанное со здоровьем – это оценка качества жизни пациента с точки зрения состояния здоровья с течением времени. Цель включения HRQoL в качестве клинической конечной точки состоит в том, чтобы дополнить количественные конечные точки, такие как ОВ.

Качество жизни часто используется в качестве вторичной конечной точки для сравнения методов лечения, которые имеют сходные эффекты, но отличны в токсичности, однако его также можно использовать в качестве сопутствующей первичной конченой точки с ОВ. HRQoL обычно оценивается с использованием набора из четырех основных вопросов, разработанными центром по контролю и профилактике заболеваний. Вопросы включают в себя информацию, связанную с общим состоянием здоровья, физическим и психическим здоровьем, а также повседневной деятельностью.

16. Веха выживаемости (Milestone survival)

Это вероятность выживания в данный момент времени. Классифицируется как конечная точка, связанная с ОВ, однако считается качественной, описывающей перекрестную оценку в определенный момент времени, и не учитывает все данные ОВ. MS остается возможной суррогатной конечной точкой для ОВ на поздней стадии разработки лекарств и, подобно другим конечным точкам, используемым для оценки достижений иммунотерапии, требует дальнейшей валидации.

Итоги

Конечных точек очень много, разобраться в них за один лонгрид почти невозможно, еще сложнее держать всё это в голове. Чаще всего в статьях исследователи пишут, что именно они подразумевают под конечной точкой, которую использовали. И теперь у вас есть этот лонгрид как шпаргалка, к которой вы всегда сможете вернуться.

Сводные таблички в конце - десерт для тебя, читатель)

В таблице 1 обобщены все вышеописанные конечные точки, а на рисунке 1 показана их взаимосвязь с рецидивом опухоли

Иллюстрация различных конечных точек в зависимости от гипотетического размера опухоли в масштабе времен