Конечные точки исследования в онкологии
Начнем самую чуточку издалека. Всегда во время планирования исследования мы ожидаем увидеть какие-то результаты, и хотим что-то доказать. К примеру, что препарат А лучше, чем препарат В; что лапароскопический доступ лучше открытого, и так далее. Однако для того, чтобы оценить результаты нашего исследования, нужно выбрать определенные параметры, на которые мы будем опираться и показатели которых будут оцениваться — они и окажутся конечными точками исследования (end-point).
Иными словами, конечная точка — это одна из целей клинического исследования, что-то, что требуется доказать или опровергнуть. К примеру, мы хотим оценить действие нового препарата на метастатический рак толстой кишки, и прежде всего нас интересует, влияет ли он на выживаемость без прогрессирования. В таком случае мы задаем себе правильный вопрос (влияет или нет, и если да, то как мы поймем, что действительно влияет и наши результаты не случайны?), и нашим end-point будет выживаемость без прогрессирования – именно по ней мы будем оценивать эффект. Думаю, вы уже догадались, где именно в тексте речь шла о конечной точке исследования.
Конечная точка для проспективного исследования всегда должна быть заранее предопределена и четко сформулирована, как мы видим в тексте:
Цель финального анализа: с 90% мощностью выявить увеличение 1-летней выживаемости на 50%.
Гипотеза, которую хотели доказать исследователи — это что препарат Иресса значимо увеличивает 1-летнюю выживаемость. 1-летняя выживаемость в данном случае является главной, или первичной конечной точкой (primary end-point). Именно для первичной точки производится предварительный расчет размера выборки и необходимой мощности исследования: «Всего необходимо иметь 369 летальных исходов для достижения 5% уровня значимости и 90% мощности».
Первичная точка в исследованиях обычно (но не всегда) одна — так как много расчетов, предшествующих самому исследованию, ведется именно исходя из primary end-point, наличие нескольких конечных точек сильно усложняет расчеты и интерпретацию результатов исследования.
Вторичных конечных точек (secondary end-points) может быть несколько. Их значение более второстепенно, так как они не могут дать нам точную информацию о научной обоснованности применения того или иного подхода к лечению. Однако, не обладая достаточной доказательной силой, они могут натолкнуть исследователя на новую интересную гипотезу, которую нужно будет проверить в последующих клинических исследованиях.
Take home message: Научно доказанной считается только достигнутая первичная конечная точка, исходя из которой планировался дизайн клинического исследования. Достигнутые вторичные точки требуют дальнейшего исследования.
В каждой сфере медицины в силу разной специфики применяются разные конечные точки. Мы подготовили для вас наиболее часто встречающиеся конечные точки в онкологических исследованиях:
— Общая выживаемость (overall survival, OS) – это процент пациентов, оставшихся в живых на определенный момент времени от начала/конца лечения или момента диагностики опухоли. В онкологии наиболее часто описывается в виде 5-летней выживаемости, то есть процента пациентов, оставшихся в живых в течение пяти лет после диагностики заболевания или начала лечения. (Пример: Первичной конечной точкой данного исследования было увеличение 5-летней выживаемости на 25% в экспериментальной группе по сравнению с контрольной). Большинство экспертов считает OS «золотым стандартом» клинических исследований. Однако измерение OS может быть не столь адекватным и предпочтительным, особенно в химиотерапевтических исследованиях. Почему? Потому что в химиотерапевтическом лечении опухолей нередко присутствует несколько линий терапии, и мы довольно редко можем понять, какая именно из этих линий повлияла на изменение общей выживаемости. Именно это привело к появлению новой конечной точки – выживаемость без прогрессирования (ВБП, progression free survival, PFS).
— PFS – часть пациентов, которые продолжают жить с болезнью, течение которой не становится хуже в течение определенного времени (то есть все виды эффектов химиотерапии, кроме прогрессирования (progressive disease, PD)). Такие данные могут описываться в виде процента пациентов без прогрессирования за определенный промежуток времени (Пример: 6-месячная ВБП составила 43%) либо в виде медиан (Пример: медиана ВБП составила 7.3 месяцев). Важно понимать, что прогрессирование заболевания часто вызывает усиление симптомов, и ухудшает качество жизни пациента, поэтому данный endpoint очень важен. Если текущее лечение окажется неэффективным, то пациенту будет назначена другая терапия или дополнительное лечение. Все это может повлиять на изменение общей выживаемости. Выживаемость без прогрессирования нечувствительна к изменениям терапии, поскольку в данном случае переключение на другую терапию обычно происходит уже после того, как оцениваемое событие (=прогрессирование) произошло.
Безрецидивная выживаемость – очень похожа на ВБП, но она подразумевает, что у исследуемых пациентов была достигнута ремиссия (В случае ВБП нас интересовала в том числе и стабилизация заболевания).
— Качество жизни (quality of life, QoL) Клинические исследования также могут оценивать и влияние лечения на качетсво повседневной жизни пациента. Оценка может проводиться при помощи специально разработанных опросников и шкал, направленных на оценку различных сфер жизни пациентов. Некоторые исследования включают Patient Reported Outcomes (PROs).
— Уровень ответа (УО, response rate, RR). Уровень ответа измеряет размер опухоли при помощи разных методов визуализации (например, КТ, МРТ). Он дает возможность оценить изменение опухоли в ответ на лечение. Обычно ответ опухоли на лечение оценивается по критериям RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors), выделяют полный ответ, частичный ответ, стабилизацию и прогрессирование заболевания. Пример:
— Объективный уровень ответа (ОУО, objective response rate, ORR) – процент пациентов, у которых после лечения был достигнут полный или частичный ответ.
— Продолжительность ответа (ПО, duration of response, DR) – это время от подтверждения полного, частичного ответа или стабилизации заболевания до прогрессирования. В данном случае при планировании исследования нам заранее нужно прописать, какого именно изменения временных промежутков мы ждем в экспериментальной и контрольной группах.
— Соматический статус (performance status, PS) – измерение общего благосостояния пациента с диагнозом онкологического заболевания. Наиболее часто используются следующие две шкалы:
— Время до прогрессирования (time to progression, TTP) – это время от рандомизации до прогрессирования опухоли без включения смерти как события. Отличается от ВБП (PFS) тем, что в ВБП в качестве события учитывается также смерть пациента.
— Время, свободное от заболевания (disease/recurrence free survival, DFS) – продолжительность времени, которое пациент проживает без признаков заболевания.
— Минимальная остаточная болезнь (minimal residual disease, MRD) – эта конечная точка чаще используется в гематологии. Наличие остаточных злокачественных клеток во время или после окончания лечения. Является главной причиной рецидивов и одним из главных прогностических факторов при лейкозах.
— Бессобытийная выживаемость (event free survival, EFS) – одна из наиболее «вольно» трактуемых конечных точек. Она характеризует время от начала лечения до так называемого «события». Событием может быть все что угодно, включая, например, специфическое осложнение терапии.
— Полный патоморфологический ответ (pathological complete response, pCR) – отсутствие патоморфологических признаков оставшегося после лечения заболевания.
Спасибо всем, кто дочитал! Об остальных терминах из первоначального текста, поговорим в следующей статье, которая будет посвящена базовым статистическим концепциям в клинических исследованиях. Оставайтесь с нами!
Список источников:
- Roche. Understanding clinical trial. 2013
- www.rosoncoweb.ru