Неопределённое будущее генетических тестирований в медицине

Автор статьи: научный журналист Carrie Arnold, издание «Mозаичная наука».

Перевод: Саша Жуковская

Внедрение достижений генетики в медицинскую практику способствует более точной диагностике и персонализированному лечению — но далеко не у всех пациентов. Научный журналист Кэрри Арнольд встретилась с семьями, которые столкнулись с неоднозначными результатами генетического обследования.

Анна-Мария Чиккарелла — 57-летняя брюнетка с заметным нью-йоркским акцентом — считала, что достаточно знает о раке молочной железы. В 1987 году он был диагностирован у её матери и не обошел стороной нескольких близких родственниц. Когда у неё самой обнаружили подозрительное образование в молочной железе, которое оказалось злокачественной опухолью, Чиккарелла тут же решила проверить наличие мутаций в генах BRCA, на долю которых приходится около 20 процентов наследственных форм рака молочной железы.

Чиккарелла предполагала, что результаты тестирования окажутся положительными. Но вместо этого они выявили лишь так называемые варианты с неизвестной или неопределённой значимостью (variant of unknown or uncertain significance, VUS) в обоих генах — BRCA1 и BRCA2. В отличие от патогенных мутаций, приводящих к развитию рака молочной железы, или доброкачественных генетических вариаций, не вызывающих онкологических заболеваний, — эти мутации ещё недостаточно изучены для определения их роли в развитии заболевания.

«Я думала, в гене либо есть мутация, либо её нет — и учитывая свою семейную историю рака, полагала, что у меня она точно есть. Но я не знала, что существует ещё и довольно распространённый третий вариант, — говорит Чиккарелла. — В результате я не получила никакой достоверной информации, потратив много крови ради ещё большей неопределённости».

Тысячи людей прошли проверку генов BRCA, чтобы оценить свою наследственную предрасположенность к развитию рака молочной железы, яичников, простаты и других видов онкологических заболеваний. Около 5 процентов обследованных оказались носителями вариантов с неизвестной значимостью (VUS). Этот показатель может быть ещё выше при изучении других генов: в одном исследовании VUS определялся почти в 20 процентах случаев.

«Это сплошная неопределённость», — говорит Роберт Клицман, специалист по биоэтике из Колумбийского университета в Нью-Йорке. Люди хотят, чтобы генетические тесты работали, как тесты на беременность, поясняет Клицман, — «либо вы беременны, либо нет. Но они скорее похожи на прогноз погоды». И большинство людей не готовы к той неопределённости, которую они за собой влекут.

Исследователи провели опрос среди пациенток, год назад прошедших генетическое исследование генов BRCA, и пришли к выводу, что женщины, получившие малоинформативный и неточный результат, испытывали больший стресс, чем те, чьи тесты оказались явно отрицательными или положительными. Дальнейшее наблюдение показало, что чем выше был риск, который женщина изначально у себя предполагала, и чем хуже она справлялась с неопределённостью — тем выше была вероятность столкнуться с сильными и долгосрочными переживаниями.

Учитывая свой семейный анамнез, Чиккарелла решилась на двустороннюю мастэктомию ещё до получения результатов теста. Её не интересовал собственный риск развития рака, ведь этот вопрос был для неё уже неактуальным. Она хотела получить информацию для своих детей, которые могли унаследовать её генетическую предрасположенность к раку. Но, как и многие другие семьи, они лишь узнали, что генетическое тестирование не всегда даёт точные ответы.

У каждого из нас есть генетические мутации. Но долгое время считалось, что наша уникальная ДНК, состоящая из трёх миллиардов нуклеотидов, неизменна и монолитна, словно вырезанная из гранита классическая скульптура, в которой возможны лишь незначительные изменения. На мутации смотрели как на нечто крайне опасное и вредное.

В конце 1990-х — начале 2000-х годов, когда появились первые сообщения об успешно расшифрованных участках человеческой ДНК, учёным пришлось переосмыслить своё устаревшее отношение к мутациям. Оказалось, что они буквально переполняют наш геном, а вовсе не являются редкой находкой, неизбежно угрожающей здоровью, как полагали раньше. Геном человека содержит в среднем до 400 уникальных мутаций — что никак не вредит большинству из нас.

Это поставило под сомнение некоторые основополагающие принципы генетики, а вместе с тем — и существующие интерпретации генетического тестирования.

Когда в конце 1980-х годов Роберт Реста — генетический консультант Шведского медицинского центра Сиэтла — начинал работать с генетическими тестами, он мог выявить лишь хромосомные нарушения и значительные изменения в ДНК. Даже с появлением более точных тестов, способных определить единичные мутации в генах, интерпретация результатов по-прежнему не вызывала сомнений. Так, у большинства обследованных пациентов с муковисцидозом выявляли мутацию в гене CFTR, что давало Реста все основания полагать, что именно она лежит в основе заболевания. Поскольку за последние несколько лет стоимость секвенирования (определения последовательности) ДНК значительно снизилась, врачи стали всё чаще использовать генетические тесты на ранних этапах диагностического поиска. По мере накопления данных наши представления о реальном количестве мутаций становятся всё более достоверными.

«Оказывается, мутации — это нормально. Вы ожидаете найти их в гене. Это совершенно новый взгляд на человеческий геном. Если вы не находите мутации — скорее всего, дело в технической неисправности прибора», — говорит Реста.

Когда поиск мутаций проводят сразу в большом количестве генов с помощью так называемых генетических панелей, выявление хотя бы одного VUS практически гарантировано, говорит Коллин Калешу, генетический консультант Центра наследственных сердечно-сосудистых заболеваний Стенфордского университета. «Чем больше генов вы исследуете, тем больше вариаций вы найдете, — добавляет она. — У каждого из нас есть множество уникальных мутаций, которые в силу своей редкости пока не поддаются интерпретации». Иными словами, у нас недостаточно данных, чтобы объяснить всё, что мы видим.

Зона нашего незнания только расширилась с появлением генетических тестов нового поколения. Они привели к широкому использованию генетических панелей для поиска мутаций в наборе генов, предположительно связанных с теми или иными симптомами пациента. Из трёх возможных вариантов — патогенный, доброкачественный и неопределённый — патогенный определяется реже всего, говорит Реста. Куда более вероятно получить неопределённый результат.

Интерпретация результатов генетических тестов нередко вызывает трудности у врачей, но куда сложнее приходится самим пациентам. Ивонн Бомбард — научная сотрудница больницы Св. Михаила в Торонто — последние несколько лет изучает особенности практического использования генетических методик и их психологические последствия. «Влияние неопределённых результатов на пациентов изучено недостаточно — технология еще слишком новая», — говорит Бомбард.

Журнал Psycho-Oncology опубликовал результаты небольшого исследования, в котором приняли участие 24 женщины с раком молочной железы или яичников, чьи гены BCRA были представлены вариантами с неопределённой значимостью. Проведённый опрос показал, что многие из них ошибочно воспринимали результаты своего генетического обследования. Две трети участниц спустя три года после тестирования верно указывали на то, что их результат был неопределённым, но при этом 79 процентов из них интерпретировали его как повышенный риск развития рака. Треть женщин и вовсе решили внести радикальные изменения в свой образ жизни, основываясь только на полученных результатах, чего как раз не рекомендуют делать Реста и Калешу.

Похожие психологические трудности испытывают родители, когда у их ребёнка подозревают генетическое заболевание. Любые варианты генов, которые нельзя отнести к «доброкачественным», родители склонны считать патогенными — то есть вызвавшими болезнь, объясняет Калешу. Но при этом она понимает, что в такой ситуации сложно мыслить иначе, особенно когда поиск ответов слишком затягивается.

Семьи часто бывают разочарованы медицинским персоналом, редко поддерживающим их решимость во что бы то ни стало докопаться до истины. Неудивительно, что в отсутствие достоверной информации родители начинают верить, что причина болезни кроется в обнаруженных генах с неопределённой значимостью. Одно из основных направлений деятельности Калешу — проведение предварительных консультаций для разъяснения пациентам рисков и ограничений предстоящего обследования. Кроме того, она и её коллеги изменили способ подачи результатов, чтобы врачи и пациенты не придавали слишком большого значения VUS. Но даже при правильно организованном медико-генетическом консультировании неопределённость все равно может быть очень мучительной.

Чиккарелла видела, с каким трудом её мать переносила химиотерапию, и сама прошла изнуряющий курс лечения. Она была готова на всё, чтобы получить информацию о генетических рисках, которая позволила бы её детям и внукам избежать подобных мучений благодаря усовершенствованному скринингу, планированию беременности и профилактической мастэктомии.

Чиккарелла решила обратиться в другую лабораторию, чтобы перепроверить собственные результаты генетического теста, для чего запросила свои данные у компании, проводящей секвенирование ДНК — Myriad Genetics — но получила отказ. Обладая патентом на обследование этих генов, компания отказывалась разглашать информацию о них.

Чиккарелла стала с интересом следить за судебным процессом между Американским союзом защиты гражданских свобод (American Civil Liberties Union, ACLU) и Myriad Genetics по поводу их генетического патента. Она надеялась, что в случае победы ACLU ей в конце концов предоставится возможность получить альтернативное мнение по поводу своих неклассифицированных вариантов генов. В 2013 году Верховный суд США принял решение в пользу Американского союза защиты гражданских свобод, признав генетический патент Myriad недействительным. Однако Myriad Genetics продолжали отказываться передавать информацию о расшифрованной последовательности ДНК, ссылаясь на закон о защите информации о здоровье граждан (HIPAA).

Тогда Чиккаррела и трое других пациентов, желавших получить полный доступ к своим генетическим данным, объединились с ACLU, чтобы подать совместный иск. Они собирались сослаться на то, что закон HIPAA на самом деле как раз гарантирует пациентам право на получение всех данных о своем здоровье. 18 мая 2016 года, за день до подачи иска, компания Myriad пересмотрела свою позицию и предоставила Чиккарелле и остальным пациентам необходимую информацию. Чиккаррела заметила, что один из её VUS теперь был переклассифицирован в доброкачественный вариант. Но, изучив доступные базы генетических данных, она обнаружила, что никто, кроме Myriad, не изменил эту классификацию.

«Кто же прав? Проблема в том, что есть два противоположных мнения. В одном месте говорят одно, в другом — другое. А мы с дочерью, у которой только что обнаружили подозрительное образование, находимся в подвешенном состоянии», — говорит Чиккарелла.

Случай Чиккареллы был урегулирован без судебного разбирательства, но история другой семьи показывает, что баталии из-за генетической неопределённости только начинаются. В феврале 2016 года Эми Уильямс подала в суд на Athena Diagnostics, ADI Holding Company и Quest Diagnostics (дочернюю компанию Athena) в связи со смертью своего сына Кристиана.

Кристиан родился белокурым, голубоглазым, здоровым на вид малышом 23 августа 2005 года. Незадолго до Рождества у него развился первый тяжелый судорожный приступ. За ним последовало множество других. Несмотря на огромное количество лекарств и диагностических тестов, никто не мог объяснить причину их появления. Расширенное обследование в начале 2007 года включало в себя секвенирование гена, известного как SCN1A. Компания Athena, проводившая это генетическое тестирование, сообщила о неопределённом результате — VUS. Не имея надежных данных, врачи продолжали лечить Кристиана от неуточненной митохондиальной патологии, несмотря на низкую эффективность проводимой терапии и продолжение приступов.

5 января 2008 года Кристиан лег спать после запоздалого семейного празднования Рождества. На снятых в тот день видео не было и намека на то, что утром следующего дня Кристиан не проснётся. Официальной причиной смерти стал судорожный приступ.

Шесть лет спустя, задумавшись о создании новой семьи, Уильямс решила проверить собственную ДНК, чтобы оценить риск развития заболевания, унесшего жизнь Кристиана, у её будущих детей. Для этого она снова обратилась в Athena, но помимо собственных результатов тестирования запросила также и отчет 2007 года о лабораторном обследовании Кристиана. Уильямс обратила внимание на то, что в пересмотренном заключении Кристиана VUS был переклассифицирован в патогенную мутацию, которая предположительно вызывает детскую форму эпилепсии, известную как синдром Драве. При этом некоторые препараты для лечения судорог у детей оказывают токсичное воздействие при синдроме Драве и могут увеличить риск смерти.

Это привело Уильямс к выводу, что проводившееся лечение только усугубляло ситуацию.

Она решила узнать, когда и по какой причине Athena изменила классификацию для этого гена. Получив опыт работы со специализированной литературой во время преподавания у детей с особыми образовательными потребностями, Уильямс выяснила, что та же мутация в гене SCN1A была обнаружена в одной австралийской семье в 2006 году, ещё до обследования Кристиана. Но особенно её внимание привлек тот факт, что в лабораторном отчёте эта же мутация (замена одной аминокислоты на другую) значилась как патогенная. Не добившись объяснений, Уильямс подала на Athena в суд.

Она обвиняла компанию в том, что, имея необходимую информацию ещё до обследования Кристиана, они не изменили вовремя свою классификацию — а это позволило бы поставить её сыну правильный диагноз, подобрать эффективную терапию и, в конечном итоге — избежать его смерти от судорог, вызванных синдромом Драве.

Athena и две другие компании считают эти доводы необоснованными и выступают за закрытие дела. Они утверждают, что в лабораторном заключении 2007 года подчеркивалось, что результаты теста неокончательны, а синдром Драве мог стать самостоятельной причиной судорог и без приёма лекарств. Кроме того, родителям было настоятельно рекомендовано продолжить обследование (в частности, бесплатно пройти генетическое тестирование самим — но родители не воспользовались этим предложением), при этом заключительный диагноз мог быть поставлен только на основании дополнительных обследований. Материнская компания Quest отказалась давать комментарии по текущему судебному процессу, но этот случай заставил диагностическое сообщество задуматься о мерах, которые могут понадобиться в будущем.

Описанная ситуация наглядно демонстрирует, какими неопределёнными и волнительными могут быть результаты современных генетических тестов, и объясняет возрастающее внимание к работе генетических лабораторий, существующим способам интерпретации и передачи полученных данных. Очевидно, что усовершенствование этих процессов возможно лишь при тесном взаимодействии пациентов, исследователей, представителей здравоохранения и самих организаций, занимающихся генетическими исследованиями.

Тэсс Бигелоу — жизнерадостная 7-летняя девочка в ярких розовых очках, со светло-каштановыми непослушными кудряшками, спадающими на лицо. Она родилась в ноябре 2009 года. Спустя несколько месяцев её родители — Бо и Кэйт — стали замечать у неё некоторую задержку в развитии: она не пыталась переворачиваться и по многим другим параметрам отставала от возрастных норм. К июню 2010 года не осталось сомнений в том, что с Тэсс что-то было не так.

«Она не шла на контакт с людьми. Выглядела отстраненной. Мы понимали, что она здесь, с нами, но не могли достучаться до неё», — говорит отец Тэсс.

С возрастом Тэсс так и не начала говорить и общаться, продолжая испытывать трудности с тем, чтобы самостоятельно стоять и ходить. После того как диагностический поиск зашел в тупик, специалисты по генетическим нарушениям из Бостона и родного для семьи Бигелоу Портленда (штат Мэн) рекомендовали провести полное генетическое обследование Тэсс. Они надеялись получить какую-либо зацепку, но при этом не слишком обнадеживали семью Бигелоу. Генетический анализ выявил мутацию в гене USP7, но никто не мог сказать, является ли она причиной болезни.

«Вне зависимости от того, что вам говорят, вы продолжаете верить в то, что ответ найдётся. Сложно смириться с тем, что на этом поиск просто заканчивается», — говорит отец Тэсс.

Он решил изучить всю доступную информацию о гене USP7, но её было немного, поскольку исследования этого гена ещё только начинались. Когда ему не удалось найти другие семьи с аналогичной мутацией, он решил сделать так, чтобы они сами нашли его. Поздней августовской ночью он написал пост в Фейсбуке, где рассказал о симптомах Тэсс и результатах её генетического обследования, и, скрестив пальцы, нажал «опубликовать».

Пост мгновенно разлетелся. Кто-то опубликовал его на Reddit, откуда один аспирант перенаправил его Кристиану Шаафу — генетику из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне, штат Техас. Он работал над изучением USP7 и других генов, связанных с такими генетическими нарушениями, как синдром Прадера-Вилли.

USP7 является частью перерабатывающей системы клетки, которая регулирует утилизацию клеточного «мусора»: предотвращает накопление поврежденных и ненужных белков, но при этом не допускает слишком быстрого распада здоровых протеинов. Подозревая, что неполадки с UPS7 могут привести к развитию патологии, Шааф проанализировал собственную генетическую базу данных колледжа, а также другие хранилища генетической информации, и обнаружил семь клинических случаев мутации в гене UPS7 у детей.

Уже к концу дня, когда его пост появился на Фейсбуке, Бигелоу получил письмо от Майка Фонтайна, который вместе с Шаафом работал над научной статьёй о мутациях в гене UPS7 и связанных с ними патологических состояниях. На следующее утро в телефонном разговоре Фонтайн описал ряд симптомов, выявленных у семи детей с данной мутацией, и они практически полностью совпадали с симптомами Тэсс. «Подозреваемый», похоже, был найден, теперь оставалось подтвердить взаимосвязь обнаруженной мутации с состоянием Тэсс посредством последующих лабораторных исследований.

Как и большинство родителей, чьи дети имеют редкие заболевания или особые потребности, Бигелоу привык жить с чувством неопределённости. Но вместе с другими родителями и пациентами он решил поделиться полученной генетической информацией на портале MyGene2, чтобы помочь тем, кто оказался в аналогичной ситуации. MyGene2, созданный Майклом Бамшадом и Джессикой Чонг, позволяет людям обмениваться информацией о собственных генетических особенностях в надежде на то, что это поможет найти семьи с аналогичными медицинскими проблемами и облегчит проведение необходимых исследований. Появляются и другие сервисы для помощи в борьбе с неопределённостью, которая пока неотступно преследует генетические тестирования, и специалисты возлагают на них большие надежды.

Хайди Рем — клинический генетик из Института Брода в Кембридже (штат Массачусетс). Она руководила рабочими группами Национальных институтов здравоохранения США по созданию двух баз данных, предназначенных для более совершенного хранения и использования генетической информации. ClinVar, запущенный в 2012 году, осуществляет поиск взаимосвязей между генетическими вариантами и симптомами. ClinGen, представленный в текущем году, разработан в качестве «авторитетного центрального ресурса, который определяет клиническую значимость генов и их вариантов для использования в персонализированной медицине и научных исследованиях». Оба ресурса позволят коммерческим и научным лабораториям объединить полученный опыт и знания для предоставления пациентам наиболее точной информации о том, что означают их генетические варианты.

Сбор и хранение данных, полученных в ходе крупных исследований ДНК, — ещё одно перспективное направление по борьбе с генетической неопределённостью. Этим, в частности, занимается Группа по сбору информации об экзоме человека (та часть генома, где закодированы непосредственно последовательности белков. — Прим. пер.) Института Брода. По словам Рема, некоторые самые первые результаты этой инициативы привели к крупнейшему пересмотру классификации VUS. Практически все изменения этой классификации заключались в том, что большинство VUS было отнесено к доброкачественным вариантам. Это ещё раз доказывает, что различные генные варианты и мутации являются неотъемлемой частью нашего генетического кода.

Чтобы детально разобраться во всех возможных вариантах строения генов, учёным потребовалось бы обследовать десятки миллионов человек. И только обмен информацией поможет собрать такое большое количество данных.

Но независимо от того, насколько совершенными будут генетические базы данных и как много людей пройдёт генетическое тестирование, — неопределённость никогда не исчезнет полностью.

Каждое деление клетки, которое сопровождается удвоением ДНК, способно привести к возникновению мутации. И хотя эта неопределённость может свести с ума тех, кто отчаялся получить ответ, она так же неотделима от нашего генетического кода, как и сама двойная спираль ДНК.

Источник: https://bit.ly/2MjzKwO

Первоисточник: https://mosaicscience.com/story/uncertain-future-genetic-testing/