Пенициллин

Пенициллины представляют собой группу антибиотиков, первоначально полученных из плесневых грибов Penicillium.

Пенициллин был открыт в 1928 году шотландским ученым Александром Флемингом в виде сырого экстракта P. rubens. Ученик Флеминга Сесил Джордж Пейн был первым, кто успешно использовал пенициллин для лечения глазной инфекции в 1930 году.

1 of 2

Очищенное соединение (пенициллин F) было выделено в 1940 году исследовательской группой под руководством Говарда Флори и Эрнста Бориса Чейна в Оксфордском университете. Флеминг впервые использовал очищенный пенициллин для лечения стрептококкового менингита в 1942 году. За это открытие Флеминг разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1945 года с Флори и Чейном.

1 of 3

Химическая структура пенициллина была впервые предложена Эдвардом Абрахамом в 1942 году и позже подтверждена в 1945 году с помощью рентгеновской кристаллографии Дороти Кроуфут Ходжкин, которая также работала в Оксфорде. Позже она в 1964 году получила Нобелевскую премию по химии за это и другие определения структуры.

Термин «пенам» используется для описания общего скелета ядра члена пенициллинов. Это ядро имеет молекулярную формулу R-C₉H₁₁N₂O₄S, где R —переменная боковая цепь, которая отличает пенициллины друг от друга. Ядро пенама имеет молярную массу 243 г/моль, при этом более крупные пенициллины имеют молярную массу около 450. Например, клоксациллин имеет молярную массу 436 г/моль.

6-АПА ((+)-6-аминопенициллановая кислота) с формулой C₈H₁₂N₂O₃S образует основную структуру пенициллинов. Он состоит из закрытого дипептида, образованного конденсацией L-цистеина и D-валина. В результате образуются β-лактамные и тиазолидиновые кольца.

1 of 3

Ключевой структурной особенностью пенициллинов является четырехчленное β-лактамное кольцо; эта структурная часть необходима для антибактериальной активности пенициллина. β-лактамное кольцо само по себе слито с пятичленным тиазолидиновым кольцом. Слияние этих двух колец приводит к тому, что β-лактамное кольцо становится более реакционноспособным, чем моноциклические β-лактамы, потому что два слитых кольца искажают β-лактамную амидную связь и, следовательно, удаляют резонансную стабилизацию, обычно обнаруживаемую в этих химических связях.

Различные β-лактамные антибиотики были получены после химической модификации структуры 6-АПА во время синтеза, в частности, путем химических замен в ацильной боковой цепи. Например, первый химически измененный пенициллин, метициллин, имел замены метоксигруппами в положениях 2' и 6' бензольного кольца 6-АПА от пенициллина G. Это различие делает метициллин устойчивым к активности β-лактамазы, фермента, с помощью которого многие бактерии естественным образом невосприимчивы к пенициллинам.

В целом, существует три основных и важных этапа биосинтеза пенициллина G (бензилпенициллина).

• Первым шагом является конденсация трех аминокислот — L-α-аминоадипиновой кислоты (1), L-цистеина (2), L-валина в трипептид. Прежде чем конденсироваться в трипептид, аминокислота L-валин должна пройти эпимеризацию, чтобы стать D-валином (3). Конденсированный трипептид (4) называется δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валин (ACV). Реакция конденсации и эпимеризация катализируются ферментом δ-(L-α-аминоадипил)-L-цистеин-D-валинсинтетазой (ACVS), нерибосомным пептидом (NRPS).

• Вторым этапом биосинтеза пенициллина G является окислительное превращение линейного ACV в бициклический промежуточный продукт изопенициллин N (5) с помощью изопенициллин-N-синтазы (IPNS). Изопенициллин N является очень слабым промежуточным продуктом, поскольку не проявляет сильной антибиотической активности
• Заключительным этапом является трансаминирование изопенициллином N N-ацилтрансферазой, при котором α-аминоадипильная боковая цепь изопенициллина N удаляется и обменивается на фенилацетильную.

Благодарим за внимание!