Парацетамол

Парацетамол, также известный как ацетаминофен, является лекарством, используемым для лечения лихорадки и боли.

Название по ИЮПАК — N-(4-гидроксифенил)ацетамид.

1 of 2

Хармон Нортроп Морс синтезировал парацетамол в Университете Джона Хопкинса путем восстановления п-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте в 1877 году, но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг опробовал парацетамол на людях. В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, в которой сообщалось о клинических результатах парацетамола с фенацетином, другим производным анилина. Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол имел небольшую тенденцию вызывать метгемоглобинемию (наличие в крови увеличенного количества метгемоглобина). Парацетамол был затем быстро отброшен в пользу фенацетина. Продажи фенацетина сделали Bayer ведущей фармацевтической компанией.

Утверждения фон Меринга оставались, по существу, неоспоримыми в течение полувека, пока две группы исследователей из Соединенных Штатов не проанализировали метаболизм ацетанилида и фенацетина. В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг нашли убедительные доказательства того, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека, и в последующем исследовании они сообщили, что большие дозы парацетамола, вводимые крысам-альбиносам, не вызывают метгемоглобинемии.

В 1948 году Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида у людей, и установили, что он является таким же эффективным анальгетиком, как и его предшественник. Они также предположили, что метгемоглобинемия вырабатывается у людей в основном другим метаболитом, фенилгидроксиламином.

Последующая работа Броди и Аксельрода в 1949 году установила, что фенацетин также метаболизируется до парацетамола. Это привело к «повторному открытию» парацетамола.

Парацетамол был впервые продан в Соединенных Штатах в 1950 году под названием Triagesic, комбинация парацетамола, аспирина и кофеина. Сообщения в 1951 году о трех потребителях, пораженных заболеванием крови агранулоцитозом, привели к его удалению с рынка, и прошло несколько лет, пока стало ясно, что болезнь не связана. В следующем 1952 году парацетамол вернулся на рынок США в качестве рецептурного препарата.

В июне 2009 года консультативный комитет FDA рекомендовал ввести новые ограничения на использование парацетамола в Соединенных Штатах, чтобы помочь защитить людей от потенциальных токсических эффектов. Члены Комитета были особенно обеспокоены тем фактом, что тогдашние максимальные дозы парацетамола, как было показано, вызывают изменения в функции печени.

В январе 2011 года FDA попросило производителей рецептурных комбинированных продуктов, содержащих парацетамол, ограничить его количество не более 325 мг на таблетку или капсулу и начало требовать от производителей обновления этикеток всех рецептурных комбинированных продуктов парацетамола, чтобы предупредить о потенциальном риске серьезного повреждения печени. Производителям было дано 3 года на то, чтобы изменить дозировку и этикетку.

Во время пандемии COVID-19 некоторые в научном сообществе считали, что это эффективное обезболивающее лекарство для лечения симптомов COVID-19, но это оказалось необоснованным.

• Классические методы:

Классические методы получения парацетамола включают ацетилирование 4-аминофенола уксусным ангидридом в качестве последнего шага. Они отличаются тем, как получают 4-аминофенол. В одном методе нитрование фенола азотной кислотой дает 4-нитрофенол, который восстанавливается до 4-аминофенола гидрированием в присутствии катализатора Никеля Ренея. В другом методе нитробензол восстанавливается электролитически, давая непосредственно 4-аминофенол.

Рассмотрим получше ацетилирование уксусным ангидридом.

Синтез, по существу, просто требует проведения реакции при определенных температурных условиях с соответствующим катализатором. Парацетамол получают из п-аминофенола (4-аминофенола) путем его ацетилирования уксусным ангидридом в присутствии 3–4 капель концентрированной серной кислоты в качестве катализатора.

Механизм ацетилирования ангидридом:

• Целанский синтез (Celanese synthesis):

Альтернативный промышленный синтез, разработанный в Celanese (Celanese Corporation, ранее известная как Hoechst Celanese, является американской компанией по производству технологий и специальных материалов), включает прямое ацилирование фенола уксусным ангидридом в присутствии фтористого водорода, превращение полученного кетона в кетоксим с гидроксиламином с последующей перегруппировкой Бекмана.

Благодарим за внимание!