Алкилирующие агенты
Введение
Алкилирующие агенты - это разнообразная группа противораковых средств, которых объединяет способность, наподобие электрофильных алкильных молекул, вступать в ковалентные связи с участками ДНК или РНК. Электрофильность этих веществ достигается ионами углерода и приводит к образованию комплексов с определенными молекулами-мишенями. Благодаря этой особенности алкилирующие агенты способны образовывать связи в азотистых основаниях, входящих в состав ДНК и РНК, что и обуславливает их цитотоксический и терапевтический эффект.
Несмотря на то, что алкилирующие агенты реагируют со всеми клетками и в любую фазу клеточного цикла, их терапевтический эффект, равно как и токсичность, обусловлены именно воздействием на активно пролиферирующие ткани, в том числе - опухолевые.
Впервые человечество столкнулось с алкилирующими агентами во время Первой мировой войны, когда была обнаружена способность азотистого иприта - агента, применяемого в качестве популярного химического оружия кайзеровской Германии, угнетать лимфатические и гематологические функции у экспериментальных животных, что сподвигло ученых на создание мехлорэтамина - первого препарата этой группы, применяемого для лечения опухолевых заболеваний. Существует легенда, что один из британских фронтовых врачей отметил, что у солдат, переживших газовую атаку ипритом, развивается сильная панцитопения и снижение иммунитета, что навело его на мысль о применении смертоносного химического оружия в лечебных целях.
Впервые азотистый иприт был использован в химиотерапевтической практике в 1942 году американскими онкологами из Йельского университета - Гудманом и Гилманом. Те применяли мехлорэтамин для лечения лимфом и лейкозов, и результат был поразительным - опухоли значительно исчезали в размере или даже исчезали полностью (правда, потом, как правило, наступал рецидив, но именно это открытие вдохновило ученых на разработку цитостатиков в качестве средств противоопухолевой терапии). Алкилирующие агенты стали первооткрывателями в длинном, пополняемом до сих пор ряду химиопрепаратов, с них, по сути, началась эра химиотерапии. С тех пор было разработано множество алкилирующих агентов, сыгравших роль в терапии лейкозов, лимфом и некоторых солидных опухолей.
Большинство алкилирующих агентов обладает дозозависимой токсичностью по отношению к костному мозгу и (несколько меньше) к слизистой оболочке кишечника; воздействие на другие системы органов зависит от вида препарата, дозы и цели терапии.
Несмотря на успехи современного противоопухолевого лечения, алкилирующие агенты до сих пор остаются группой неспецифичных препаратов, играющих значительную роль химиотерапии рака.
Механизм действия
Алкилирующие агенты атакуют атом азота в гуанине ДНК/РНК. При этом принципиально алкилирующие агенты могут быть монофункциональными (с одной алкилирующией группой) - они присоединяются ко всем свободным гуаниновым основаниям, препятствуя использованию ДНК в качестве матрицы при транскрипции или же они могут иметь две алкилирующих группы (бифункциональные алкилирующие агенты), каждая связывает свой атом азота, образуя мостики между нитями ДНК, препятствующие репликации.
Классификация
1: Производные метансульфановой килосты (alkyl sulfonates)
- бендамустин, бусульфан, треосульфан
2: Азиридины (aziridines)
- митомицин, тиотепа
3: Тетразины (triazines)
- дакарбазин, прокарбазин, темозоломид
4: Этиленамины/метилмеламины (ethyleneimines/methylmelamines)
- алтретамин, тиотепа
5: Производные азотистого иприта (nitrogen mustards)
- хлорамбуцил, мехлорэтамин, мелфалан, циклофосфамид, ифосфамид
6: Производные нитрозомочевины (nitrosoureas)
- кармустин, стрептозотоцин, ломустин
Характеристика препаратов разных групп
Терапевтическое применение
Алкилирующие агенты в наше время часто используются в составе комбинированной терапии для множества видов онкологических заболеваний. Наиболее популярным препаратом является циклофосфамид, кроме того, он используется в лечении множества аутоиммунных заболеваний и в рамках подготовки к трансплантации костного мозга. Конечно, в связи с токсичностью этих препаратов, их по большей части вытеснили другие группы цитостатиков, однако алкилирующие агенты активно применяются в лечении лимфопролиферативных и миелопролиферативных опухолей, мягкотканных и костных сарком и проч.
Токсичность и особые указания
Наиболее тяжело алкилирующие агенты дозозависимо поражают костный мозг, несколько менее выраженный эффект оказывается на слизистые оболочки различных органов, что приводит к воспалительным заболеваниям полости рта и поражению ЖКТ. Большинство алкилирующих агентов поражает гранулоцитарно-макрофагальное звено костномозговой функции, некоторые препараты, такие как бусульфан, угнетают все элементы крови, разрушая клетки-предшественники.
Кроме того, алкилирующие агенты оказывают негативное действие на легкие (легочный фиброз) и печень (повышение трансаминаз). Циклофосфамид и ифосфамид способны вызвать серьезные геморрагические циститы.
Другим важным осложнением применения алкилирующих агентов может стать их раздражающее действие на ткани в месте введения и при экстравазации. Большинство алкилирующих агентов также вызывают алопецию, но несколько реже, чем многие другие цитостатики.
Противопоказанием для использованию алкилирующих агентов может стать угнетение функций костного мозга, кроме того, их необходимо назначать с осторожностью в связи с выраженным мутагенным и канцерогенным эффектом; данные препараты зачастую нарушают фертильность.
Алкилирующие агенты рекомендуется применять с осторожностью при лейкопении и тромбоцитопении, химиотерапии или лучевой терапии в анамнезе, инфильтрации опухолевыми клетками костного мозга и при нарушении функции почек или печени.
Стоит также упомянуть, что данные препараты более токсичны у пациентов, перенесших адреналэктомию и могут значительно замедлить заживление ран.
Литература
- DeVita, Hellman, and Rosenberg's: Cancer: Principles & Practice of Oncology, 11th Edition, 2019
- Edward Chu, Vincent T. DeVita Jr.: Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual, 19th Edition, 2019
- Scott R. B. Cancer chemotherapy--the first twenty-five years. Br Med J. — 1970. — Vol. 4, no. 5730. — P. 259—265
- Terry Priestman et al: Cancer Chemotherapy in Clinical Practice. Springer, 2008