Нейробиология зависимости
Основные пункты и термины.
●Отличительной особенностью зависимости являются компульсивность, бесконтрольный прием веществ, несмотря на негативные последствия приёма.
●Наркотики вызывают приятное(блаженное) состояние или облегчают состояние тревоги.(Последний пункт позволяет предполагать предрасположенность к злоупотреблению в зависимости от реактивности и резистенстности амигдало-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.)
●Наркотики обладают подкрепляющими и вознаграждающими свойствами. Термины кажутся синонимичными, поэтому давайте поясним их различия. Вознаграждение(награда) – это стимул, который рассматривается мозгом как положительный. Подкрепляющие стимулы – это такие стимулы, которые повышают вероятность исполнения поведенческого акта, связанного с данным.
●Повторное применение наркотиков приводит к множественным перестройкам мозга, включающих: толерантность, сенсибилизацию, зависимость
●Зависимость – это адаптация мозга, при прекращении введения наркотика, приводящая к синдрому отмены, который имеет общие и отличительные черты в зависимости от конкретного наркотика.
●Толерантность – явление, характеризующееся необходимостью повышения дозы для достижения аналогичного эффекта.( более подробно о различных формах толерантности читайте, например, здесь https://vk.cc/7RupoQ)
●Сенсибилизация – процесс обратный толерантности.
При развитии состояния зависимости играют значение положительное подкрепление (приятные эмоции) и негативное подкрепление (избегание негативных эмоций или физического страдания). Положительное подкрепление встречает начинающего наркомана на начальных этапах формирования пристрастия, затем в игру вступают негативные эмоции(ломка), которые побуждают наркозависимого принять наркотик, дабы облегчить свое состояние. Вернемся к термину подкрепляющий и вознаграждающий. Хочу обратить внимание, что подкрепляющие свойства не обязательно несут в себе положительные эмоции, иногда они предполагают избегание негативных, а могут быть вообще нейтральными, например, это может быть обстановка в которой употребляется наркотик. Будьте внимательны!
Необходимо обозначить нейрохимические и анатомические основы системы вознаграждения в норме, а затем проследить изменения, происходящие в мозге наркозависимого.
АНАТОМИЯ
Нейрональным субстратом мозга, который обеспечивает вознаграждающие свойства наркотиков, а также естественных стимулов(еда, вода, секс,музыка) являются дофаминергические проекции из вентральной области покрышки к прилежащему ядру и другим структурам переднего мозга.
Система вознаграждения. Совокупность взаимосвязанных структур обеспечивающих феномен вознаграждения и подкрепления. В нее входит прилежащее ядро(NAc)- основной компонент вентрального стриатума;базальный передний мозг, а именно система расширенной миндалины; гиппокамп; гипоталамус и лобные доли. Все эти области получают дофаминергические проекции из вентральной области покрышки среднего мозга (VTA). Все наркотики тем или иным способом либо влияют на выброс дофамина этой областью, тем самым активируя систему вознаграждения.
На картинке слева изображены проекции вентральной области покрышки на прилежащее ядро и другие лимбические мишени(также отмечены две области: голубого пятна (LC)-норадреналин, дорсального шва(DR)- серотонин. Они выполняют МОДУЛИРУЮЩИЕ функции, (это полезно понимать для объяснения зачем психиатры используют антидепрессанты в лечении зависимости и снижении вероятности срыва в период ремиссии)) Справа изображены глутаматергические проекции из разных областей, модулирующие работу прилежащего ядра. mPFC – медиальная префронтальная кора. ACC – гиппокамп OFC-орбитофронтальная кора. Thal- таламус.
Медиальный пучок переднего мозга тоже формирует систему вознаграждения, однако использует независимые от дофамина механизмы, вероятно нейропептиды.
НЕЙРОХИМИЯ
Упрощенная схема воздействия наркотиков представлена ниже. Стимуляторы увеличивают выброс дофамина.(DA) Никотин повышает выброс дофамина через ацетилхолиновые рецепторы на дофаминергическом нейроне или путем повышения выброса глутамата, который активирует дофаминергический нейрон. Опиаты стимулируют выброс ДА опосредовано, через ингибирование тормозных ГАМК-интернейронов, либо воздействуют на опиатные рецепторы прилежащего ядра, имитируя эффект D2 –рецептора за счет аналогичного механизма трансдукции сигнала, через снижение цАМФ, поэтому эффекты схожи. Этанол либо блокирует ГАМК-интернейрон, либо блокирует глутаматергический вход на прилежащем ядре. Каннабиноиды работают по аналогии с опиатами, только через собственные CB1 рецепторы. Фенциклидин (PCP) блокирует NMDA рецепторы на прилежащем ядре.
На картинке не указано, но понимание осложняется тем, что никотин способен вызывать выброс эндогенных опиатов, а опиаты, например, способны индуцировать выброс эндогенных каннабиноидов и наоборот.. Для формирования общего представления это не столь важно
Основные подтипы дофаминовых рецепторов, блокада которых снижает выраженность подкрепляющих свойств наркотиков это D1, D2, D3
Я обязан рассказать вам про экстрагипоталамический кортиколиберин, который играет не последнюю роль в формировании зависимости и позволяет изящно связать стресс и предрасположенность к злоупотреблению.
Чем же отличаются естественные стимулы, активирующие систему вознаграждения от наркотиков?
Ответ довольно прост. В принципе зависимость можно развить и к пище и к сексу, однако это сделать довольно трудно и займет уйму времени, однако в случае наркотиков происходит это в разы быстрее. Разница в количестве дофамина выбрасываемого в ответ на стимул. У наркотиков оно в разы больше.
Почему одни люди устойчивы к формированию зависимости, а другие нет?
Посмотрите на картинку ниже. Синяя стрелка означает глутаматергическую терминаль. Обратите внимание, какова доля глутаматергических нейронов в системе подкрепления, что присутствует такая структура как гиппокамп. Напомню читателям, что глутаматергические синапсы являются основой обучения и памяти, поскольку способны к долговременным изменениям проводимости, а гиппокампу присуждается ключевая роль в переводе информации для долговременного хранения в кору. Из бытового наблюдения можно заметить, что люди, в принципе, имеют различные способности к обучению. Данное наблюдение еще необходимо обосновать, чем и занимаются учёные из команды Saal et al (2003)
BLA- базолатеральная амигдала
Про экстрагипоталамический кортиколиберин и концепцию гиперциркуляции в амигдалярно- гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (АМГГИНА) системе.
В реализации наркогенного эффекта участвуют центральные кортиколибериновые механизмы миндалины и гипоталамуса. Гипофиз посредством тропных гормонов управляет синтезом и секрецией стероидных гормонов корой надпочечников. Глюкокортикоиды по принципу отрицательной обратной связи угнетают секрецию АКТГ гипофизом, а также синтез кортиколиберина в гипоталамусе, но активируют его синтез в центральном ядре миндалины. Функциональное выключение миндалины приводит к невозможности реализации подкрепляющего действия наркогена. Именно центральное ядро миндалины определяет, разовьется адекватный подкрепляющий ответ наркотика или нет. Несмотря на разные нейрохимические механизмы, вовлекаемые в реализацию подкрепляющего действия наркотиков, ведущую роль играет дофаминергическая система мозга переднего мозгового пучка. Она определяет положительную эмоционально-мотивационную реакцию наркогена. Принципиальное ее отличие от уже существующих представлений об этих взаимосвязях в том, что повышенный уровень глюкокортикоидов по- разному влияет на мозговые образования: подавляет активность гипоталамуса и гипофиза, но активирует миндалину. Это позволяет поддерживать гиперактив- ность всей системы при неоднократном (хроническом) введении наркогена. Подобная гиперциркуляция в системе АМГГИНА составляет суть перестроек гормональных систем в поддержании патологического ответа на вводимый наркотик. Разорвать данную систему гиперциркуляции можно путем выключения одного из звеньев, входящих в систему АМГГИНА. Блокаторы кортиколиберина (антагонисты СRF–R1-рецепторов) могут разорвать порочный круг.
Данная концепция позволяет связать стресс и зависимость.
Тема довольно обширная, многие темы были не затронуты, НО, я подумал, что читателю для завершения гештальта следует понять, а для чего все время упоминается прилежащее ядро.
Немножко о прилежащем ядре и его функции. Для начала забудьте, что есть зоны удовольствия или избегания, эти понятия уходят в прошлое, т.к. при различных условиях, активация одной и той же зоны может вызывать и удовольствие, и отвращение. Прилежащее ядро участвует не только в подкреплении, но также и в материнском поведении, избегании, медленноволновом сне, плацебо эффекте.
Прилежащее ядро является неким интегратором импульсов из кортикальных и лимбических областей и участвует в трансформации побуждения в двигательные акты(мышечное движение).Путем проекций на префронтальную кору, базальные ганглии и ствол мозга влияет на планирование и торможение импульсивного или компульсивного поведения (префронтальная кора развивалась для того, чтобы люди могли нормально взаимодействовать в обществе, путем подавления неприемлемых форм поведения).Для объяснения физиологии прилежащего ядра используют такой термин как ячейки. С помощью их пытаются объяснить как в прилежащем ядре соединяются подкрепляющие стимулы(обстановка, например) и вознаграждение(кайф). Ничего не напоминает?
Для завершения этого маленького обзора, хотел бы предложить вам рассмотреть зависимость как рефлекс. Ведь то, что мы сейчас обсуждали, имеет много общего с идеями И.П.Павлова: это и подкрепляющие стимулы( условный стимул) и вознаграждение (безусловный стимул), угасание и многое другое.
Про данный подход можно почитать здесь:https://vk.cc/7RuIaD
По мнению Сеченова, рефлексы головного мозга начинаются чувственным возбуждением, продолжаются определенным психическим актом и кончаются мышечным движением, поскольку среднее звено не может быть обособлено от первого и третьего, а также поскольку все психические явления — это неотделимая часть всего рефлекторного процесса, имеющего причину в воздействиях внешнего для мозга реального мира
Сеченов И.М. Избранные философские и психологические произведения. М., 1947, с. 111
Источники:
М.В.Шевелева, А.А.Лебедев и др. Нейробиологические механизмы систем награды и наказания в головном мозге при активации прилежащего ядра(https://vk.cc/7Rv2OL)
П.Д.Шабанов, А.А.Лебедев Гормональные механизмы зависимости.Концепция гиперциркуляции в амигдало-гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (https://vk.cc/7Rv8vM)
Eric J. Nestler, Molecular neuropharmacology: a foundation for clinical neuroscience, third edition
Robison, Alfred J., and Eric J. Nestler. “Transcriptional and Epigenetic Mechanisms of Addiction.” Nature Reviews. Neuroscience 12.11 (2011): 623–637. PMC. Web. 22 Mar. 2018. (https://vk.cc/7Rv3iu)
Автор:[shapelessoleg|Олег Яковлев]
Предложения и замечания пишите в лс