Лечение хронической боли при опухолях у собак и кошек
Вторая часть
Базовый подход к контролю над болью при опухолях
- Оценить боль. Спросить владельца, как проявляется боль в его представлении и есть ли ухудшение качества жизни животного в каком-либо проявлении.
2. Верить владельцу. Владелец видит животное каждый день в привычном окружении и знает, когда происходят изменения в поведении. Владельцы редко могут предположить диагноз, но они видят, когда что-то не так или когда животное испытывает боль так же, как мать видит, что с ее ребенком что-то не так.
3. Выбрать целевую терапию в зависимости от стадии болезни. При чем-то посильнее легкой боли нужно назначить более одного вида анальгетиков или обезболивающее средство в комбинации с немедикаментозной вспомогательной терапией. Помните о возможном взаимодействии лекарственных препаратов.
4. Применяйте лечение в логически скоординированной манере и деликатно объясняйте владельцу любые возможные побочные эффекты.
5. Предоставьте владельцу право активно участвовать в лечении его питомца: расспрашивайте об ответе на лечение и о самых последних изменениях в том, как оно работает.
Принципы медикаментозной терапии
Лекарственные препараты – это основное направление контроля боли при опухолях, несмотря на то что немедикаментозные вспомогательные методики признаются все в большей степени важными. Сейчас неизвестно, какой из подходов, перечисленных ниже, более адекватен; более того, один подход может лучше подходить для одной стадии болезни, а другие – в последующие.
«Лестница анальгетиков»
Всемирная организация здравоохранения выделила главный подход к контролю боли при опухолях, в основе которого лежит использование групп анальгетиков.
• Неопиоидные анальгетики (в т. ч. нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетаминофен).
• Слабые опиоиды (например, кодеин).
• Сильные опиоиды (например, морфин).
• Вспомогательные препараты (такие как кортикостероиды, трициклические антидепрессанты, антиконвульсанты, антагонисты NMDA-рецепторов).
Такая «лестница анальгетиков» (рис. 1) развилась на основании того, что работники здравоохранения должны заучить, как использовать небольшой набор препаратов эффективно. Он базируется на 3 ступенях интенсивности лечения.
• Некоторые типы боли отвечают на одни только неопиоидные анальгетики.
• Боль большей интенсивности может быть ослаблена при помощи комбинации неопиоидных препаратов и слабых опиоидов.
• Более тяжелая боль нуждается в добавлении высоких доз опиоидов и использовании сильных опиоидов, титруя их в зависимости от проявляющейся боли.
На любом из этих уровней можно применять вспомогательные анальгетики для усиления обезболивающего эффекта. Суть этого подхода в том, что боль сначала сравнительно низкого уровня постепенно становится тяжелой. Тем не менее есть две проблемы при использовании лестницы анальгетиков ВОЗ в ветеринарной медицине. Первая заключается в том, что очень мало информации в медицине человека и практически отсутствуют данные в ветеринарной медицине о том, какие препараты наиболее эффективны при отдельных типах опухолевой боли (см. далее). Вполне вероятно, что так называемые препараты «четвертого ряда» наиболее эффективны при некоторых состояниях и в силу этого – самый лучший отработанный фронт. Этот комментарий возвращает к дискуссии о «нейробиологическом аспекте» различных типов боли при опухолях. Вторая проблема в том, что такой подход не годится для пациентов, которые в самом начале испытывают значительную или тяжелую боль.
Мультимодальный подход
Множество ветеринарных пациентов с опухолями находятся в продвинутой стадии болезни и потому уже испытывают боль. Когда боль имеет место в течение периода времени, в центральной нервной системе происходят изменения, которые изменяют способ обработки болевых импульсов: неадаптивная боль (см. выше). В результате ЦНС пациентов, испытывающих неадаптивную боль, может быть более чувствительна к дополнительным болезненным стимулам. Потенциальные клинические последствия этой центральной гиперчувствительности таковы, что, когда наличие боли установлено, обезболивающие препараты в данных дозах гораздо менее эффективны (т. е. боль гораздо сложнее контролировать), а животное ощущает боль сильнее. Клинически боль при опухолях представляет собой комбинацию центральной и периферической гиперчувствительности и в большинстве случаев может быть признана неадаптивной. Наличие как периферической, так и центральной гиперчувствительности, вероятно, легко установить у большинства ветеринарных пациентов с болезненными опухолями. Вывод из этого таков, что боль труднее лечить (по причине установившихся изменений в периферической и центральной нервной системах), и потому нужно применять подход мультимодальной медикаментозной терапии (используя препараты нескольких различных классов). Если вначале принималось большое количество препаратов, боль была сведена к минимуму, и центральные изменения частично исчезли, тогда в последующем количество классов используемых обезболивающих препаратов может быть снижено. Такой подход называется (автором и другими) подходом «перевернутой пирамиды анальгетиков».
Самый важный аспект, который нужно помнить при лечении боли при опухолях, это то, что в большинстве ситуаций мультимодальная терапия (т. е. совместное применение более одного класса препаратов) необходима для успешного купирования боли. Теоретическая основа мультимодального подхода контроля боли при опухолях происходит из понимания того, что передача болевых импульсов складывается из большого числа различных путей, механизмов и систем передачи, и маловероятно, что анальгетик одного класса обеспечит полный контроль боли. Мультимодальный подход комбинирует несколько препаратов с различным механизмом действия, чтобы воздействовать на восприятие, передачу и модуляцию (обработку) боли.
Вдобавок к обеспечению более полного контроля боли другое выраженное преимущество такого подхода состоит в возможности снижения доз и соответственно снижения потенциального проявления побочных эффектов каждого препарата в отдельности. Это особенно важно для оценки риска побочных эффектов некоторых препаратов (например, НПВС) или восприятия владельцами неблагоприятных эффектов других препаратов (опиоидов).
Выбор препаратов
Поскольку мы начали принимать механистический подход к боли, мы понимаем, что в основе боли при различных типах опухолей могут лежать различные механизмы, или различные опухоли могут быть на фоне состояний с долговременной болью, типа остеоартрита. В результате есть необходимость в лечении, направленном на специфические нужды конкретного пациента, и применение одного класса анальгетиков каждому пациенту недопустимо. В то же время мультимодальная терапия может иметь негативные побочные эффекты, связанные с этим, и она не исследовалась в ветеринарной медицине. Препараты, которые можно использовать для контроля хронической боли при опухолях, перечислены в таблицах 1 и 2. Следующие пояснения не являются полным описанием каждого класса препаратов, но являются рекомендациями к их применению при опухолевой боли. Рис. 2 демонстрирует алгоритм принятия решений в процессе лечения боли у собак и кошек. Этот алгоритм нужно воспринимать только как рекомендацию; подходы к конкретным пациентам могут различаться. Например, может оказаться более подходящим начать лечение боли при остеосаркоме с назначения НПВС и поддерживающей лучевой терапии, перед тем как двигаться в сторону вспомогательных препаратов.
Нестероидные противовоспалительные средства
Новый прорыв в области изучения анальгезии и воспаления был совершен при открытии фермента циклооксигеназы (ЦОГ), существующего в (по меньшей мере) двух различных формах. Было обнаружено, что активность ЦОГ стимулируется бактериальным эндотоксином и что это повышение активности происходит по причине первичного синтеза нового белка ЦОГ. Вскоре после этого индуцируемый белок ЦОГ был охарактеризован как обособленная изоформа циклооксигеназы ЦОГ-2 и было показано, что он кодируется геном, отличным от кодирующего конститутивный фермент, переименованный в ЦОГ-1. Тем не менее сейчас известны 2 типа фермента циклооксигеназы, один продуцирует «собственно простагландины» (т. е. простагландины, которые вовлечены в состав слизистой оболочки желудка) на постоянной основе, а второй активируется при повреждении тканей и приводит к выработке «воспалительных» простагландинов или простагландинов – «медиаторов боли». Однако это не означает, что ЦОГ-1 – «плохая», а ЦОГ-2 – «хорошая», поскольку было показано, что ЦОГ-2 выделяется в основном в определенных тканях, например в почках собак или в ЖКТ собак (Wooten et al., 2008), и может играть роль в защите и заживлении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Goodman et al., 2009). Поэтому, хотя в теории предполагается, что селективные или специфические ингибиторы ЦОГ-2 могут быть связаны с меньшими побочными эффектами на ЖКТ, чем неселективные препараты, это еще не было доказано в ветеринар-ной практике. Вдобавок, если присутствует изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки, селективные или специфические ингибиторы ЦОГ-2 могут препятствовать заживлению. Клиническая значимость этого пока не определена. В теории также предполагается, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются более безопасными для почек, чем неселективные препараты. Опять же широта клинического применения у собак требует подтверждения этого факта, хотя выявлено, что селективные ингибиторы ЦОГ-2, используемые для людей, связаны со схожей частотой встречаемости нефротоксичности, что и традиционные НПВС.
НПВС – наиболее широко используемые обезболивающие препараты в медицине человека и в ветеринарной медицине, и они являются основным направлением лечения долговременной боли, особенно при остеоартрите. Они обладают как центральным обезболивающим, так и периферическим противовоспалительным действием. В комбинации с другими препаратами, например опиоидами, они демонстрируют эффект синергизма, позволяющий снизить дозы, и в теории – потенциальное развитие связанных побочных эффектов. Они должны быть рассмотрены в качестве компонента мультимодального плана контроля боли у пациентов с отсутствием специфических противопоказаний к применению (т. е. заболеваний почек, печени и ЖКТ, а также совместного приема стероидов).
Помимо озабоченности побочными эффектами при приеме НПВС, дискуссия о ферментах ЦОГ имеет дальнейшую важность в лечении боли при опухолях. Особенный интерес для контроля боли при опухолях представляет открытие, что НПВС, ингибирующие ЦОГ-2, могут не только облегчать боль при опухолях, но также демонстрируют противоопухолевое действие. В последние годы было опубликовано большое количество работ, посвященных экспрессии ЦОГ-2 и/или ПГЕ2 большим разнообразием эпителиальных и неэпителиальных опухолей собак, включая переходно-клеточные, простатические и почечные карциномы, остеосаркому, плоскоклеточный рак полости рта и кожи, меланому полости рта и аденокарциному толстой и прямой кишки. Есть сообщения об экспрессии у кошек фермента ЦОГ-2 как при плоскоклеточном раке полости рта, так и при переходно-клеточном раке (Spugnini et al., 2005; Hayes, 2007). Эти открытия привели к интересу к клиническому применению НПВС в качестве компонента лечения этих опухолей, в особенности сейчас, когда селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2 широко доступны.
Выбор из доступных НПВС может быть затруднительным, и ассортимент продолжает расширяться, поэтому вот несколько ключевых моментов, на которые нужно обратить внимание.
• На основе популяционных исследований все НПВС одинаково эффективны для купирования боли при остеоартрите, но прием пациентом одного средства зачастую более эффективен, чем другого. Вероятно, это даже более правдиво дляболи при опухолях, где механизмы боли могут сильно варьироваться у разных пациентов.
• Побочные эффекты НПВС на ЖКТ могут быть более распространены при приеме препаратов, преимущественно блокирующих ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, но селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут замедлять или прекращать заживление эрозий и язв желудка.
• Нет никакой разницы в отношении нефротоксичности между селективными ингибиторами ЦОГ-1 или ЦОГ-2. И ЦОГ-1, и ЦОГ-2 постоянно экспрессируются почками.
• Гепатотоксичность НПВС – это явление идиосинкразии и может произойти при приеме любого НПВС.
• Общий уровень побочных эффектов, наблюдающийся у разных НПВС, вероятно, одинаков, но тип побочных эффектов, наблюдающихся у разных НПВС, различается. Таким образом, ветеринарный специалист должен начать лечение, используя НПВС, который ему больше по душе, и, возможно, рассмотреть аспект ингибирования ЦОГ-2 или опубликованные работы, демонстрирующие противоопухолевый эффект некоторых НПВС.
Мониторинг. Если препарат эффективен, необходимо продолжать прием. Если нет, нужно переключиться на другой НПВС. Пациента нужно наблюдать на предмет проявлений токсичности. Это включает в себя два аспекта.
• Информирование владельца о потенциальной токсичности и за какими признаками нужно следить (вялость, депрессия, рвота, мелена, повышенная жажда).
• Регулярные анализы крови (и мочи) для оценки функции почек (мочевина, креатинин, удельный вес мочи) и печени (щелочная фосфатаза и аланинаминотрансфераза, и если они повышены, желчные кислоты). Перед началом терапии нужно определить базовый уровень, а затем регулярно измерять эти параметры. Для этого не существует руководства, но автор повторяет эти исследования через 2–4 недели, а затем через 2–4-месячные интервалы, что продиктовано индивидуальными особенностями каждого пациента и его владельцев. Такие повторные исследования нужно проводить чаще, если используется несколько препаратов, поскольку нет информации о клинической токсичности в случаях хронического приема комбинаций анальгетиков. Нужно назначать с осторожностью любой НПВС собакам с заболеваниями почек; парацетамол может быть хорошей альтернативой в этих случаях.
НПВС у кошек. НПВС считаются более токсичными для кошек, чем для собак или людей. Любопытно, что, по всей видимости, среди кошек нет значительных различий в метаболизме НПВС, а также есть непостоянные различия в уровне метаболизма различных НПВС в сравнении с другими видами животных. Прием НПВС кошками был всесторонне изучен (Lascelles et al., 2007), и после этой публикации актуальные разработки по использованию мелоксикама для контроля хронической боли опорно-двигательной системы были одобрены в Европе и других странах (включая Австралию). Еще одно нововведение – то, что первый класс НПВС-коксибов, робенакоксиб, получил одобрение в Европе для применения у кошек.
Кошки более чувствительны к НПВС, чем собаки, и потому мониторинг, по всей видимости, нужно проводить чаще, чем у собак. Не существует ни одного руководства для мониторинга кошек, длительно получающих НПВС. Авторы считают, что очень важно тщательно мониторировать этих пациентов, и предлагают следующее:
• биохимический анализ, гематокрит, общий белок и общий анализ мочи перед назначением НПВС;
• повторное обследование через 1 неделю, через 4 недели и в дальнейшем каждые 4–6 недель.
Это нужно совместить с повторной оценкой пациента, и таким образом дозу можно снизить до минимального эффективного значения настолько быстро, насколько это возможно. Несмотря на то, что снижение удельного веса не является ранним признаком поражения почек у кошек в отличие от собак и является довольно поздним явлением, общий анализ мочи все равно необходимо проводить на регулярной основе. Снижение дозы препарата до минимально эффективного значения – очень важный фактор ограничения клинической токсичности НПВС. Владельцев необходимо информировать о возможной токсичности и обозначить признаки, на которые нужно обращать внимание.
Дополнительные препараты для совместного использования с НПВС. Если облегчение боли только НПВС недостаточно, можно назначить совместно с ними другие препараты. Средства, которые можно использовать, включают в себя: парацетамол; фентаниловые пластыри; амантадин (антагонист NMDA-рецепторов); антиконвульсанты/модуляторы кальциевых каналов, как, например, габапентин, и трициклические антидепрессанты, например амитриптилин. Можно использовать пластыри с лидокаином для лечения локализованной боли, и считается, что они могут обеспечить обезболивание в некоторых случаях неадаптивной боли. Их можно комбинировать с НПВС. Тем не менее токсичность таких сочетаний препаратов не определялась, и практикующим специалистам рекомендуется тщательно следить за развитием побочных эффектов.
Парацетамол
Парацетамол (ацетаминофен) – это некислотный НПВС, многие авторы не относят его к НПВС, поскольку они имеют различные механизмы действия. Несмотря на то что механизм действия мало изучен, есть вероятность, что он действует путем нескольких центральных механизмов, возможно, включающих ингибирование активности сплайсинг-варианта ЦОГ-1 и действие через эндогеннуюсистему каннабиноидов. При любой неадаптивной боли всегда есть изменения ЦНС, если это кажется «периферической» проблемой, как при многих опухолях, анальгетики центрального действия могут быть очень эффективными. Несмотря на высокую токсичность для кошек (даже в небольших количествах) они могут эффективно использоваться для контроля боли у собак. Не было проведено ни одного исследования токсичности на собаках. Однако если наблюдается токсичность, то преимущественно поражается желудочно-кишечный тракт, в больших дозировках – печень. Он может использоваться в монорежиме или в сочетании с кодеином в начальной дозе около 10–15 мг/кг каждые 12 ч. Автор часто использует его как первую линию анальгезии у собак с заболеваниями почек, когда нельзя назначить НПВС, или у собак с иными причинами непереносимости НПВС (например, рвота и изъязвление ЖКТ).
Опиоиды
У людей опиоиды представляют собой первый класс анальгетиков для лечения боли от средней до тяжелой степени. Многие ветеринарные специалисты тем не менее могут быть не знакомы с применением опиоидов, помимо периоперативного периода. Опиоиды действуют на всех уровнях болевого пути – периферическом и центральном, на уровне спинного и головного мозга. Опиоидные рецепторы положительно взаимодействуют с другими анальгетическими системами, вроде NMDA или альфа2-рецепторов, и потому могут быть очень эффективной частью контроля боли при опухолях, как компонент мультимодального подхода.
Опиоиды можно классифицировать на чистые μ-агонисты (в т. ч. морфин, гидроморфон, оксиморфон, фентанил, кодеин, меперидин), частичные агонисты или κ-агонисты/μ-антагонисты. Считается, что чистые μ-агонисты обеспечивают наиболее полную анальгезию. Бупренорфин – широко используемый частичный μ-агонист. Буторфанол – пример κ-агонистов/μ-антагонистов, считающийся в основном слабым обезболивающим препаратом; его использование как единственного препарата для лечения боли при опухолях ограничено. Чаще всего чистые μ-агонисты назначаются в виде инъекций, но также можно применять их внутрь, эпидурально и чрескожно.
Пероральный прием
Такие лекарственные препараты для приема внутрь, как кодеин, препараты в комбинации с кодеином (например, парацетамол плюс кодеин), морфин, метадон или буторфанол, можно назначать собакам; однако, об их эффективности при таком способе введения известно очень мало. При пероральном приеме опиоидов проявляется выраженный эффект «первого прохождения» через печень; опубликованные исследования демонстрируют, что морфин и метадон для приема внутрь плохо всасываются у собак, что может ограничивать их клиническую эффективность (Kukanich et al., 2005ab). Тем не менее неопубликованныеданные говорят о том, что другие опиоиды для приема внутрь (как, например, кодеин) могут всасываться в системный кровоток и потому имеют возможность быть эффективными.
Чрескожное введение
Чрескожный путь введения опиоидов становится все более популярным методом лечения как острой, так и хронической боли у людей. У животных чрескожный путь введения позволяет избежать первичного прохождения через печень, как при приеме внутрь. Изначально использование чрескожных опиоидов использовалось для лечения острой послеоперационной боли. Фентанил – это единственный вид опиоидов, исследования по которому демонстрировали эффективную трансдермальную доставку и как результат – анальгезию у животных. Фентаниловым пластырям требуется 12–24 часа для начала действия, и заканчивается оно через 4 дня. В основном степень обезболивания при использовании только фентаниловых пластырей – от легкой до средней, и в случаях более тяжелой боли это может позволить снизить дозу вспомогательных препаратов.
Совсем недавно пластыри с бупренорфином для чрескожного введения начали использоваться для лечения различных состояний с хронической болью у людей, включая боль при опухолях и хроническую нейропатическую боль. Сейчас не существует данных в поддержку использования таких пластырей для собак.
Примечательно, что ни один из этих препаратов не был полностью исследован на предмет клинической токсичности при долгосрочном приеме и на предмет эффективности при лечении боли при опухолях у собак и кошек. Важно осознавать, что дозировку необходимо подбирать в индивидуальном порядке, и определение дозы с достаточной анальгезией без нежелательных побочных эффектов требует прекрасного взаимодействия и коммуникации с владельцами.
Эпидуральное введение
Вдобавок к описанным выше способам введения опиоиды можно вводить эпидурально как в виде одиночной периоперативной инъекции, так и посредством установленного эпидурального катетера для длительной инфузии во время оперативного вмешательства или в качестве компонента ухода типа хоспис.
Побочные эффекты
Побочные эффекты опиоидов могут включать диарею, рвоту, запор при долговременном приеме и эпизодически седацию. Настолько часто наблюдается запор и эпизодически седация, что у владельцев есть тенденция отказываться от большинства, а особенно от опиоидов для приема внутрь.
Опиоиды у кошек
На данный момент нет информации о долговременном приеме опиоидов для лечения боли у кошек. Примечательно, что, по всей видимости, нет значительных различий в уровне анальгезии при использовании отдельных опиоидов, особенно морфина и буторфанола, при остром состоянии. Бупренорфин, скорее всего, обеспечивает предсказуемую анальгезию при сублингвальном способе введения у кошек (Robertson et al., 2005). В сравнении с людьми сублингвальный способ введения у кошек оказался более эффективным; это может быть следствием различия в ионизации в щелочной среде (рН 8–9) во рту кошек в сравнении с человеком (рН 6,5–7). Кошки хорошо переносят сублингвальное введение бупренорфина без возмущения или обильной саливации, поэтому нет необходимости готовить раствор для инъекций. На основе клинических отзывов владельцев им очень удобно выполнять эту процедуру дома, и авторы находят полезным использование сублингвального бупренорфина для лечения определенных типов боли при опухолях у кошек. Тем не менее некоторым владельцам не нравятся изменения поведения, которые он может вызвать у кошек (эйфория), а также расширение зрачков. Вдобавок после нескольких дней лечения может пропасть аппетит. Иногда небольшое снижение дозы может предотвратить эти проблемы.
Фармакодинамика и фармакокинетика фентанила для чрескожного применения у кошек была изучена, и этот метод введения доказал свою эффективность для рутинного использования в периоперационный период. Тем не менее сообщается о значительных вариациях в плазменной концентрации фентанила, и потому нельзя утверждать, что использование фентанилового пластыря обеспечивает достаточный уровень обезболивания. Необходимо регулярно оценивать животных с фентаниловым пластырем, и в случае необходимости добавить в терапию вспомогательные препараты. Последние опубликованные исследования обезболивающего действия бупренорфина для чрескожного применения не показали значительного антиноцицептивного эффекта (Murrell et al., 2007).
Антагонисты NMDA-рецепторов
Рецепторы N-метила D-аспартата, по всей видимости, являются центром индукции и основой центральной сенсибилизации, и использование антагонистов NMDA-рецепторов может оказаться полезным для лечения боли, когда установлено наличие центральной сенситизации (в т. ч. в особенности неадаптивной боли).
Кетамин, тилетамин, декстрометорфан, мемантин и амантадин обладают свойствами антагонистов NMDA-рецепторов, помимо других эффектов.
Собаки могут не производить активных метаболитов после приема декстрометорфана, что, вероятно, делает невозможным его применение у собак с хронической болью (Kukanich и Papich, 2004b). Исследования говорят о пользе применения кетамина в малых дозах в периоперационный период.
У людей амантадин используется для лечения нейропатической боли. Он лишен нежелательных побочных эффектов, связанных с приемом кетамина. Авторы использовали амантадин в качестве вспомогательного препарата в течение последних нескольких лет (обычно совместно с НПВС) для лечения хронической боли при опухолях. Последниеданные сообщают о том, что он, по-видимому, усиливает анальгезию у собак с остеоартритом, при этом частота встречаемости побочных эффектов низкая (в основном возбуждение и диарея через несколько дней первичного приема) (Lascelles et al., 2008). В данной работе говорится о том, что для того чтобы увидеть полное действие, можно прождать почти 2 недели, и потому этот препарат нужно назначать как можно раньше при лечении боли при опухолях. Амантадин, вероятно, не должны получать пациенты с застойной сердечной недостаточностью и пациенты, принимающие селегилин, сертралин или трициклические антидепрессанты.
Разработка более специфичных антагонистов NMDA-рецепторов – очень увлекательное поле для научного поиска, но разработка клинически значимых и целенаправленных антагонистов затруднена благодаря тому факту, что NMDA-рецепторы существуют в большом количестве форм, которые могут быстро изменяться под воздействием ноцицептивного стимула. Вдобавок форма и количество специфических NMDA-рецепторов может сильно варьироваться при различных болезненных состояниях.
Продолжение статьи читайте в третьей части.
Более подробно об этой теме можно прочитать в книге Дж. Добсона и Д. Ласцеллес «Онкологии собак и кошек» (издательство «Аквариум», 2017).