Часть 1. Как биоинформатика и системная биология появились на кафедре «Компьютерные технологии» Университета ИТМО. 2009-2011 гг.

Поэт Александр Кушнер сказал: «Времена не выбирают, в них живут и умирают». Если я бы не верил в классную поэзию, то у нас, в частности, не получилась бы история у со сборкой генома, которая в дальнейшем переросла в суперуспешные исследования по биоинформатике и системной биологии под руководством Алексея Сергушичева (http://fppo.ifmo.ru/?page1=16&page2=52&page_d=1&page_d2=146244), а затем и Владимира Ульянцева (http://fppo.ifmo.ru/?page1=16&page2=52&page_d=1&page_d2=146361).

2009 год

А дело было так. 21-25 сентября проходил Санкт-Петербургский научный форум «Наука и общество» по теме: «Информационные технологии». Это была IV Петербургская встреча лауреатов Нобелевской премии и других выдающихся ученых (http://is.ifmo.ru/important/nobel_open/), которую ежегодно проводил Жорес Иванович Алферов (http://is.ifmo.ru/photo/2010-03-15-Alferov-80/index.html).

Там 21 сентября я «пристал» к Анатолию Борисовичу Чубайсу, которого ничуть не заинтересовали наши талантливые молодые программисты. После этого я выбрал другую «жертву» – декана биофака МГУ (в то время еще и председателя Высшей аттестационной комиссии), академика РАН Михаила Петровича Кирпичникова, который немного послушав, подвел меня к весьма вальяжному господину и сказал: «Костя, поговори с товарищем, возможно, тебе будет интересно».

Костя оказался основателем и директором Центра «Биоинженерия» РАН, директором-координатором по биомедицинским технологиям «Научно-исследовательского центра «Курчатовский институт», заведующим кафедрой биотехнологии и профессором кафедры генетики биологического факультета МГУ, академиком РАН Константином Георгиевичем Скрябиным (http://www.rusrep.ru/2010/20/interview_skrybin/) и не просто академиком, а академиком в третьем поколении (по-моему, в академии наук такого тогда еще не было).

Его дед – Константин Иванович Скрябин был академиком АН СССР, Академии сельскохозяйственных наук и Академии медицинских наук, что, как мне кажется, беспрецедентно. Он был Героем Социалистического труда, лауреатом Ленинской и Сталинских премий, кавалером шести орденов Ленина. С 1939 г. его имя носит Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии (https://ru.wikipedia.org/wiki/Скрябин,_Константин_Иванович).

Его отец – Георгий Константинович Скрябин – был академиком АН СССР и Академии сельскохозяйственных наук, с 1967 г. по 1974 г. – директор Научного центра биологических исследований, а 1971 г. по 1988 г. – Главный ученый секретарь Президиума Академии наук СССР. Герой Социалистического труда, лауреат Государственной премии. Кавалер двух орденов Ленина. Его имя носит Институт биохимии и физиологии микроорганизмов РАН (https://ru.wikipedia.org/wiki/Скрябин,_Георгий_Константинович).

Теперь о самом Константине Георгиевиче, который, к сожалению, скончался 05.11.2019 г. Он был академиком АН РАН и Российской академии сельскохозяйственных наук, лауреатом Государственной премии (https://ru.wikipedia.org/wiki/Скрябин,_Константин_Георгиевич).

Вот, кстати, что однажды я прочел у Константина Георгиевича: «Мне было стыдно не прочесть Толстого, Достоевского или Гете, так как иначе за ужином нам бы не о чем было разговаривать». Прочтя это, многие, наверное, подумают – нам бы его заботы. У меня на это ответ простой: станьте академиком в третьем поколении, и у Вас такие же проблемы появятся. Они могут еще больше усугубиться, если одним из родственников будет кто-то того же масштаба, что и выдающийся композитор Александр Николаевич Скрябин – родственник академиков!

Теперь, как говорится, ближе «к делу». Наш разговор с академиком длился долго – академик любил поговорить не меньше меня. Мне и до этого разговора было известно, что академик занимается геномикой – беседа только подтвердила это, и поэтому я предложил: «Давайте работать вместе в области сборки генома: я постараюсь привлечь к этой работе наших выдающихся молодых программистов с кафедры «Компьютерные технологии» (КТ) Университета ИТМО, а Вы – молодых биологов. «Давайте», – ответил академик. Так я «ввязался» в проведение на кафедре «Компьютерные технологии» Университета ИТМО исследований по биоинформатике (http://is.ifmo.ru/belletristic/Shalyto-moi-shastlivye-gody-na-CT.pdf).

Когда я рассказал об этом в университете, надо мной стали смеяться, и мне было сказано: «Какой Вы биолог, какие у нас биологи, да и какие биологи есть в нашей стране, ерунда какая-то».

Но такая хрень на меня действовала мало. Я подобные разговоры слышал всю свою «сознательную» жизнь. Например, мне постоянно говорили в НПО «Аврора», где я работаю уже более 50 лет: «Если ты написал несколько статей, то почему считаешь себя ученым – работаешь у нас инженером – вот и будь им». Многого бы я добился, если бы всех их слушал. Ведь известно, что «собака – лает, ветер – носит, а караван – идет». Конечно, если всех верблюдов отравить или перестрелять, то караван остановится, а потом и загнется, но «верблюды»-то обычно живучи... Интересно, что Хрущев в этом выражении вместо слова «верблюд» использовал слово «конь», которое ему было значительно ближе.

Сегодня я могу сказать, что «меня многие много лет поливали, и это помогало мне успешно расти!», а главное даже не мне, а нашим ребятам, которые выросли, да еще как. А еще я всегда помню высказывание: «Они пытались закопать нас, но они не знали, что мы – семена». В дальнейшем оказалось, что мое настойчивое желание, чтобы мы занялись сборкой генома, оказалось для нашего коллектива – судьбоносным, так как уже через несколько лет, когда Университет вошел в программу по повышению международной конкурентоспособности российских вузов «5 в 100», выяснилось, что в рамках этой программы для существования и нормального финансирования международной научной лаборатории (МНЛ) «Компьютерные технологии», сформированной нами, требовались высокорейтинговые публикации, которые по Computer Sciences практически недостижимы – в этой области главное не журнальные статьи, а материалы конференций в основном с низкими рейтингами, в то время как в биоинформатике, а тем более в системной биологии, все наоборот.

Через некоторое время, несмотря на указанную выше реакцию моего окружения, мы, все-таки, начали обсуждение сотрудничества нашей кафедры и центра «Биоинженерия», в результате которого было решено совместно создавать технологию сборки генома, превосходящую по качеству или производительности (в идеале – по обоим критериям сразу) мировой уровень. Эта технология должна была включать алгоритмы сборки генома, так и реализующее их программное обеспечение для кластеров или суперкомпьютеров. Потом мы со своей стороны решили, что технология должна быть применима, как для высокопроизводительных вычислительных средств, так и для значительно менее производительных. Последнее оказалось для нас главным.

Сначала мне надо было найти «работников» с нашей стороны. Для того, чтобы не зависеть от прихоти молодых людей можно либо выбирать интересующихся, либо принуждать талантливых, если они хотя бы некоторое время от Вас зависят! Последнее утверждение многим не понравится, но последовательное применение этих подходов (от второго к первому) привело нас к успеху.

Я заметил, что отбор для занятий наукой среди студентов в некотором смысле сравним либо с наливанием пива, либо, к сожалению, шампанского, так как когда в кружке с пивом осядет пена, то в ней обычно остается процентов семьдесят напитка, а когда осядет шампанское – процентов пятнадцать.

Месяца полтора мы договаривались с сотрудниками Скрябина об их приезде для мотивации наших ребят на проведение исследований в этой области. На первую встречу мне удалось собрать около 100 наших студентов и выпускников, а от академика Скрябина к нам приехали трое, включая Егора Борисовича Прохорчука (https://openmedcom.ru/lectors/258), который сегодня возглавляет лабораторию геномики и эпигеномики позвоночных в Федеральном исследовательском центре «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН, а также является деканом медико-биологического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Биологи три часа рассказывали про геном, а наши молодые люди с интересом слушали, но слушать – не делать, и после лекции мы получили нечто среднее между пивом и шампанским – в зале осталось человек двадцать пять – после того, как лекция закончилась, человек семьдесят пять сразу «смылось».

Двадцать пять молодых людей еще полчаса подискутировали с биологами, и еще человек десять ушло. У нас, наконец, появилось «шампанское» – осталось человек пятнадцать.

Эти молодые люди ничего не обещали, но говорили, что им интересно позаниматься сборкой генома, и они попробуют что-нибудь сделать. Мне всегда «нравились» слова с приставкой «по»: поработать, позаниматься, поделать. Я, как и поэт Павел Коган, «с детства не любил овал – я с детства угол рисовал», и поэтому в моем лексиконе вместо этих звучат другие слова: работать, заниматься, делать.

Отступать было некуда (иначе я бы оказался в глазах Скрябина – треплом), и поэтому быстро разбил оставшихся наших молодых людей на три группы (по числу гостей из Москвы) и был рад этому, так как знал, что в одном из ведущих московских вузов после такой же беседы ушли все! Это к вопросу о привлечении в науку молодых людей, интересующихся на начальной стадии занятий принципиально новой и актуальной тематикой.

Когда через пару недель мы сами провели семинар, «пена еще больше осела» – пришло человек восемь, а еще через некоторое время «на дне» осталось три-четыре «капли». Двое из оставшихся молодых людей сказали, что им интересно заниматься указанной темой, и что они, якобы, будут продолжать это делать, но никаких обязательств, естественно, брать на себя не стали, что характерно для многих молодых людей. Более того, ни от кого из них я даже не услышал: «Дайте денег, и все будет хорошо», как иногда говорят сегодня.

Недели через две-три стало ясно, что позаниматься наукой и заниматься ею – две большие разницы :-), и что мы недалеко ушли от того московского вуза, в котором после беседы про геном ушли все!

Это окончательно показало, что мифом является то, что «дети» хотят заниматься наукой: если раньше многих не устраивало предложенное мной автоматное программирование (http://is.ifmo.ru/works/2008/Vestnik/53/01-automata-based-programming.pdf), что можно было понять, то теперь молодежи была неинтересна уже сборка генома... Что им интересно? Видимо, только то, что придумают сами и то неизвестно на долго ли, но ждать, что они придумают сами заняться тем, о чем мы договорились со Скрябиным – век жизни не ведать...

В общем, я понял, что «пахнет жареным», и пора переходить от уговоров к принуждению, иначе через пару встреч я останусь один на один … с геномом, и это несмотря на то, что указанная тематика в то время практически всеми экспертами в мире признавалась одной из самых перспективных. Это, кстати, не оспаривал никто из «моих» молодых людей, но и что-то делать в этой области, тем более делать что-то серьезное, никто из них не торопился. Последнее, видимо, связано с тем, что многие из них являются буддистами – займутся этим со всем энтузиазмом в следующей жизни.

В общем, я, как и Печорин, безуспешно пытался «влезть в жизнь честных контрабандистов», но всегда помнил о «тиграх», которые не хотят прыгать сквозь огненные обручи, но, все-таки, прыгают... Также я подумал, что если существуют операции «по принуждения к миру», то почему не осуществить операцию «по принуждению к творчеству».

2010 год

У нас сложились условия для успешного проведения этой операции: на кафедре были очень талантливые молодые люди, которым в этом году необходимо было защитить бакалаврские работы и магистерскую диссертацию!

Сначала я из немногочисленных оставшихся «героев» выбрал первую жертву – молодого человека, который считался очень умным. К тому же он был чемпионом мира по программированию и имел в этой области один из самых высоких рейтингов в мире. Кроме того, он говорил, что сборка генома его интересует, но главное было в том, что ему менее чем через полгода надо было защищать бакалаврскую работу. Потом к нему подтянулись еще двое героев (обратите внимание последнее слово я в кавычки не беру) – один из них тоже был чемпионом мира по программированию, а второй – призером чемпионата мира, причем первому из них тоже нужно было защитить бакалаврскую работу, а второму – магистерскую диссертацию.

Это были Владислав Исенбаев, Евгений Капун и Михаил Дворкин. Для того чтобы продемонстрировать молодым людям серьезность моих намерений, я впервые в жизни и специально для них написал два коротких, но очень проникновенных :-) стихотворения. Первое – мотивирующее: «Будет геном – будет диплом», а второе – стимулирующее: «Не будет генома – не будет диплома» (http://is.ifmo.ru/belletristic/genom_belletristic).

Несмотря на то, что я не являюсь любителем Сталина, его подходы, видимо генетически :-), действует и на меня, ведь, не зря сталинисты его, а также Берию, называют эффективными менеджерами (такими эффективными, что не дай Бог с ними встретиться даже в дурном сне). Вот один из примеров, который, якобы, имел место во время войны: «Сталин поручил заместителю народного комиссара нефтяной промышленности Николаю Байбакову открыть новые нефтяные месторождения. Когда Байбаков возразил, что это невозможно, Сталин ответил: «Будет нефть, будет Байбаков, не будет нефти, не будет Байбакова!». Вскоре были открыты месторождения в Татарии и Башкирии». Похоже на мои «стихи»?

Молодые люди поверили мне :-), и, в конце концов, все для всех закончилось благополучно. При этом успешно были защищены следующие квалификационные работы: Дворкин М.Э. Методы минимизации необходимого числа цепей для секвенирования ДНК. Магистерская диссертация. СПбГУ ИТМО. 2010, 44 с. (http://is.ifmo.ru/papers/_dvorkin_genom.pdf), Исенбаев В.В. Разработка системы секвенирования ДНК с использованием paired-end данных. Бакалаврская работа. СПбГУ ИТМО. 2010, 30 с. (http://is.ifmo.ru/genom/_isenbaev_thesis.pdf) и Капун Е.Д. Разработка метода сравнения нуклеотидных последовательностей путем разбиения на фрагменты. Бакалаврская работа. СПбГУ ИТМО. 2010. 26 с. (http://is.ifmo.ru/genom/_kapun_thesis.pdf).

В это время появилась презентация, «породнившая» меня со Скрябиным: Dvorkin M., Isenbaev V., Kapun E. Genomics Quick Start. Scientific advisors: acad. Konstantin Skryabin, Bioengineering RAS, prof. Anatoly Shalyto, SPbSU ITMO. 2010. https://is.ifmo.ru/present/_mit.ppt.

Эти ребята обещали продолжить работу с начала нового учебного года. Верилось с трудом, но, что мне оставалось делать – только надеяться, так как говоря по-сталински, «другого народа у меня не было».

Через некоторое время после защит дипломов к нам в Университет ИТМО приехали на предмет сотрудничества профессора одного из лучших в мире технических университетов – Массачусетского технологического инcтитута (МТИ). В это время предполагалось, что российские университеты будут дружить с МТИ. Поэтому группа профессоров этого института 22 июня 2010 г. посетила наш университет (http://is.ifmo.ru/photo/2010-06-22-meeting-MIT/index.html). Наше руководство уже было наслышано о дипломах наших «вундеркиндов», и один из докладов перед гостями наряду с докладами профессоров нашего университета было предложено сделать новоявленному магистру Мише Дворкину, который ко всему еще и свободно говорит по-английски, так как заканчивал школу в Нью-Йорке несмотря на то, что до этого учился в Санкт-Петербурге. Кстати, Миша мог сделать доклад и на эсперанто, но гости в нем были слабы...

У нас на кафедре ответственным за выполнение работ по этой тематике был Георгий Корнеев, совместно с которым мы с ребятами подготовили презентацию. Так как они осуществили очень быстрый «вход в геном», то мы также назвали и презентацию: Dvorkin M., Isenbaev V., Kapun E. Genomics Quick Start. SPbSU ITMO. 21.06.2010. Scientific advisors: Acad. Konstantin Skryabin (Bioengineering RAS) & Prof. Anatoly Shalyto (SPbSU ITMO) (http://is.ifmo.ru/present/_mit.ppt), в которой объяснили как и почему они так быстро в новой для себя области добились хороших результатов.

Когда Миша закончил выступление, раздались аплодисменты. Видимо, для большего укрепления дружбы один из приехавших профессоров (русскоязычный) сразу же стал сманивать Мишу :-) к ним в аспирантуру. Я попытался объяснить ему, что сотрудничество между нашими университетами не сводится к сманиванию наших талантов, и предложил ему ставить задачи, которые ребята, возможно даже бесплатно, будут решать для нашего совместного блага... здесь. Мое предложение профессору не понравилось, и он продолжил уговаривать Мишу, сказав мне, что тот после аспирантуры вернется в Россию. Я задал ему только один вопрос «А Вы вернетесь?». Это, почему-то, обидело гостя, и он свернул разговор, хотя визитные карточки все-таки дал: мне – просто так, а Мише – с надеждой. Вот и вся дружба! Так закончилось наше сотрудничество с великим вузом, правда, оказалось, что через несколько лет мы независимо от этого профессора стали сотрудничать Broad Institute of MIT and Harvard, что еще более круто, если учесть с кем мы там стали работать, но об этом позже.

Естественно, что тогда ни мы, ни сманивавший Мишу профессор, этого, естественно, не знали. Предложение американского профессора не заинтересовало Мишу (http://www.school.ioffe.ru/school/news/article.html?692, http://www.school.ioffe.ru/staff/person.html?id=162), так как у него были «свои счеты» с МТИ: он был призером двух олимпиад Нью-Йорка и двух олимпиад – Америки и хотел, в частности, поступить в МТИ, но так как его тогда не приняли, то он, как Примаков (https://ruspekh.ru/events/evgeniy-primakov-razvernul-samolet-nad-atlantikoy), развернул «самолет над океаном», вернулся в Россию и поступил к нам – в Университет ИТМО, благо, как один из победителей Всероссийской олимпиады школьников по информатике 2003 г. (https://www.fontanka.ru/2003/04/14/47441/), имел право на внеконкурсный прием. Второй раз входить в «одну и ту же воду» – снова поступать в МТИ, он не захотел. В том же году (2010 г.) он был принят в аспирантуру к нам с темой про геном и со мной в качестве научного руководителя.

Кстати, до этого отклонил предложение поступать в аспирантуру другого всемирно известного вуза – ETH (Цюрих) – Федя Царев. В общем, можно утверждать, что Федя и Миша поступили, как одна женщина, которая сказала: «Зачем мне путешествовать, если я уже здесь?».

В заключение истории с МТИ отмечу, что, как будет описано ниже несмотря на то, что сотрудничество с этим великим вузом у нас не получилось, этот вуз «обеспечил» возможность нашего знакомства с ... Максимом Артемовым!

Лето закончилось, закончилась осень и наступил декабрь, но про геном никто из молодых людей больше не вспоминал! Мотивирующая сила моих «стихов», как антител после короновируса, давно иссякла – ребята отбыли свой номер... Тем более, что они защитили свои дипломы. При этом Исенбаев не пошел в магистратуру и начал работать в промышленности, а Дворкин – окончил университет, и несмотря на то, что он поступил в аспирантуру, основным местом его работы уже тогда была физико-техническая школа при Академическом университете (АУ) – честь ему и хвала за это. Эту школу он свое время закончил.

Я вновь позвонил Скрябину, и через несколько дней к нам вновь приехал Прохорчук, который провел встречу с небольшим числом, якобы, еще желающих собирать геном. При этом он сказал, что дальнейшая наша совместная деятельность будет интересовать их только в том случае, если к 15.02.2011 г. (потом этот срок перенесли на первое марта) мы соберем тестовый искусственный геном в 1,8 млрд нуклеотидов, причем подведение итогов этой сборки произойдет в апреле в Барселоне. Таким образом, вопрос перед нами был поставлен ребром: или мы продолжаем сотрудничать, но по-настоящему, или на этом – все.

Георгий Корнеев (он, как отмечено выше, в то время возглавлял нашу деятельность в области сборки геном) попросил меня и Прохорчука удалиться и провел с ребятами совещание. Решение было для меня неутешительным, так как они, и не без оснований, считали, что уж больно неудобное сейчас время. В подтверждение этого после моего возвращения было озвучено несколько причин, которые не позволяли им эту работу продолжить: во-первых, Новый год, во-вторых, сессия, в-третьих, студенческие сборы по программированию в Петрозаводске и наша Летняя Компьютерная Школа (в полном смысле последнего слова, так как она предназначена для повышения квалификации одаренных школьников), традиционно проводимая еще и ... зимой.

Особо хочу отметить позицию, которую занял Миша Дворкин, принявший решение больше не заниматься геномом, о чем через несколько дней сказал Андрею Станкевичу. Интересно, что до этого Миша произнес фразу, повергшую меня в шок: он не понимал, зачем писать статьи. Интересно, что это высказывание последовало почти сразу после опубликования им и с еще одним призером чемпионата мира по программированию – Искандером Акишевым, статьи в весьма солидном математическом журнале, выпускаемом Томским государственным университетом, которая была представлена туда «с моей подачи»: Акишев И.Р., Дворкин М.Э. О построении минимальных детерминированных конечных автоматов, распознающих префиксный код заданной мощности // Прикладная дискретная математика. 2010. № 2, с. 104-116 (http://www.lib.tsu.ru/mminfo/000349342/08/image/08-104.pdf). Этот научный инфантилизм меня удивил лишь частично, так как в свое время Георгий Корнеев сомневался в необходимости ссылок на предшественников – придумал нечто и ладно. Надо отметить, что эта «детская болезнь» у Гошы давно прошла.

Мне в пору было сдаться, и если бы я поступил так, то нашей международной научной лаборатории «Компьютерные технологии», созданной через несколько лет после этого в рамках программы «5 в 100», давно бы уже не было, так как по числу публикаций требования этой программы мы бы выполнили с помощью работ по Computer Science, а вот по показателям качества источников, где эти работы публикуются – нет, так как в этой области они существенно ниже, чем в биоинформатике, а тем более, чем в системной биологии. Естественно, не было бы и большинства ребят, работающих в лаборатории сейчас.

Однако я сдаваться и на этот раз не стал, так как вспомнил, как я и мой ученик, с которым мы вместе работали в НПО «Аврора», опубликовали четыре классные статьи по одной и той же тематике в одном из лучших российских журналов – «Автоматика и телемеханика», который переводится на английский язык, и начали писать пятую. Но в это время молодому человеку предложили высокооплачиваемую работу, он долго не раздумывал и уволился с нашего предприятия. На этом наша совместная деятельность закончилась.

Примерно через год он позвонил мне и сказал, что попал в больницу, но чувствует себя хорошо и готов продолжить писать незавершенную статью. Последнее меня, естественно, обрадовало, и я подключился к работе. Затратив много усилий, мы завершили статью, и стали ждать из журнала вердикт. Он, естественно, последовал, но был отрицательным, так как за это время те же результаты были получены и опубликованы другими людьми.

Оказывается, пока мы меняем работу, женимся, отдыхаем, болеем мир не останавливается и не ждет, когда мы соблаговолим вернуться к тому, чем занимались до этого. Причина, из-за которой мы остановились, была объективной, но, как оказалось, только для нас...

Приведу по этому поводу одну из «Заметок о мотивации» (http://is.ifmo.ru/belletristic/_zametki_o_motivacii.pdf): «Не сделаешь ты, сделает кто-то другой. Не напишешь ты, напишет кто-то другой. Не будешь рядом ты, будет кто-то другой. Не возьмешь все в свои руки, возьмет кто-то другой. Всегда будет кто-то другой». Никогда не говорите, что «это не зависит от Вас». Если не от Вас, так от кого же? И помните слова Феликса Кривина: «Там, где каждый считает, что лично он не делает погоды, погода бывает самая отвратительная». Если Вам кто-то с пафосом сказал, «если не мы, то кто же», но ничего не сделал, знайте, что пафос легко сбивается словами: «Если не Вы, то другие». И помните, что свято место пусто не бывает».

Как следует из изложенного, похожая история чуть не случилась у нас и со сборкой генома, переросшей в дальнейшем в суперуспешные исследования по биоинформатике и системной биологии под руководством Леши Сергушичева.

А тогда отказ работать в рассматриваемой области (все свалили!) привел меня в бешенство, кровь ударила в голову, и я на повышенных тонах прочел присутствующим стихотворную строку – на этот раз не свою, а поэта Александра Кушнера, которая была приведена в самом начале этого текста.

На этом все должно было бы закончиться, но неожиданно ко мне подошел Андрей Станкевич и, волнуясь, сказал, что возглавит работу по сборке генома и начнет руководить в указанном направлении двумя Антонами (Ахи и Банных) и Сергеем (Поромовым) на сборах в Петрозаводске. Я удивился, но стало немного легче. Однако уверенности, что дело будет сделано, у меня не появилось.

2011 год

Миша Дворкин

В 2009 г. на кафедре на постоянной основе остался работать чемпион мира по программированию Федор Царев, который у нас работал с 2007 г. Он стал вторым чемпионом мира (после Павла Маврина), работающим на кафедре, и помогал мне в организации научных исследований. В середине новогодних каникул он позвонил и сказал, что Миша Дворкин передумал...

Оказалось, что Миша, все-таки, решил продолжить заниматься сборкой генома, но ... не с нами, а в лаборатории «Алгоритмическая биология» Академического университета (АУ), которой по мегагранту руководил выдающийся в этой области ученый Павел Аркадьевич Певзнер из Калифорнийского университета в Сан-Диего. Однако Миша не поставил нас в известность о своем уходе, что не делает ему чести. При этом я продолжал оставаться научным руководителем этого умного и очень вежливого мальчика, у которого эти свойства, похоже, подменили какие-то другие человеческие качества – всегда помню фразу: «По сути, вежливость и приличия – это частный случай лицемерия».

Прошло полгода, а Михаил, как страус, прятал «голову» и, видимо, думал, что его «не видно», и за это время ни разу даже не позвонил. Я понимаю, что это не телефонный разговор, но мужества поговорить «с глазу на глаз» у него, видимо, не хватало. Интересно, что, общаясь со мной несколько лет до этого, он так и не осознал, что я могу понять его: Миша преподает информатику в лицее, который располагается в помещении АУ, и ему очень удобно там же заниматься наукой, за которую ему платят значительно больше, чем в то время могли платить мы.

Однако, возможно, он вообще не считал, что со мной следует об этом поговорить, хотя ничего плохого я ему не сделал, а, наоборот, старался, как мог, помочь ему, например, «сватая» его при всех в аспирантуру к Дэвиду Хопкрофту (http://is.ifmo.ru/important/_hopkroft_itmo.pdf) или предлагая ему создать в Университете ИТМО совместно с Сергеем Евгеньевичем Рукшиным центр подготовки одаренных детей в области информатики и математики. А еще я помню, как в сентябре 2011 г. при моем появлении на обеде на соревнованиях по программированию Russian Code Cup в Москве, Миша, как ни в чем не бывало, поздоровался со мной на весь зал.

Через какое-то время Миша перестал заниматься наукой и там. Сегодня– преподаватель программирования в лицее «Физико-техническая школа» при АУ.

Формирование новой команды

После того, как молодые люди, занимавшиеся сборкой генома, которых к тому времени практически не осталось, сообщили мне, что время для сборки генома неудачное :-), я с помощью Феди Царева решил подключить к решению этой задачи более надежную «публику» – команду в составе: Алексей Сергушичев, Сергей Казаков и Антон Александров, которая достаточно хорошо выступала на полуфинальных соревнованиях чемпионата мира по программированию.

Кроме того, эти ребята прекрасно зарекомендовали себя при выполнении под моим и Фединым руководством курсовой работы по автоматному программированию, в которой они на основе тестов с помощью генетического программирования строили автоматы, управляющие режимами модели самолета, учитывая при этом не только дискретные, но и непрерывные параметры.

Важно отметить, что я мучил этих ребят почти четыре года (!), пока мы писали, все-таки дописали и опубликовали классную статью: Aleksandrov A.V., Kazakov S.V., Sergushichev A.A., Tsarev F.N., Shalyto A.A. The Use of Evolutionary Programming Based on Training Examples for the Generation of Finite State Machines for Controlling Object with Complex Behavior // Journal of Computer and Systems Sciences International. 2013. № 3, pp. 410-425 (https://link.springer.com/article/10.1134/S1064230713020020). (Александров А.В., Казаков С.В., Сергушичев А.А., Царев Ф.Н., Шалыто А.А. Применение эволюционного программирования на основе обучающих примеров для генерации конечных автоматов, управляющих объектами со сложным поведением // Известия РАН. Теория и системы управления. 2013. № 3, с. 85-100 (http://is.ifmo.ru/works/2013/alexandrov_samolet.pdf).

При этом отмечу, что ребята начали работать над статьей в рамках моего курсовика на третьем курсе в 2009 г., а статья вышла в свет после защиты ими магистерских диссертаций в 2013 г., и все это время они что-то делали в указанном направлении!

Однако пойти на «бой» с геномом их надо было еще уговорить... При этом надо отметить, что в начале четвертого курса в 2010 г. Алексей Сергушичев сказал мне, что собирается писать бакалаврскую работу по когнитивным грамматикам у русского профессора из Финляндии. Я спросил Лешу, что этот профессор обещает ему, и с удивлением узнал: «Пятьдесят долларов за решенную задачу». «А аспирантуру или работу он тебе обещает?», – не унимался я. Оказалось – ничего не обещал, «только тихо ботами качал». После этого я посоветовал Леше забыть об этом «блестящем предложении» и подумать о сборке генома, которой в течение 2010 г. В. Исенбаев, Е. Капун и М. Дворкин занимались в рамках выполнения своих квалификационных работ.

Мне потребовалось достаточно много времени для того, чтобы уговорить Алексея заняться сборкой генома. Во время «уговоров», я привел ему слова из «Заметок о мотивации»: «Станьте как лазер: копите энергию и выстреливайте ее узким лучом в цель. Не растрачивайте себя на многие дела сразу – не будьте похожими на дуршлаг, из которого через скользкие макароны в разные стороны без напора вытекает теплая и мутная вода. И помните, что лазеру тоже хочется расслабиться, но он не может – ему надо торопиться к цели :-)». В конце концов, Алексей согласился заняться сборкой генома, и, как говорит сегодня, ни разу не пожалел об этом.

После этого уговорить Антона с Сергеем заняться этой тематикой было уже проще, при этом главный мой довод состоял в том, что ими снова будет руководить Федор Царев, с которым у ребят при выполнении курсовика сложились прекрасные отношения. Самого Федю руководить этими ребятами и возглавить работу упрашивать не пришлось!

Снова вспоминаю одну из «Заметок»: «Никогда, никогда не сдавайтесь (угрозу жизни и пытки я не обсуждаю). Если же Вам, все-таки, придет мысль сдаться, вспомните, ради чего Вы все начинали… Идите до конца. Вы можете потерять все, но, если выиграете… Развивайте в себе бойцовские качества и самообладание. Помните, что «устают все, но люди с бойцовским характером, сначала делают работу и только потом устают».

О сборке генома – сначала искусственного

После того, как новый коллектив был сформирован началась разработка алгоритмов сборки генома, состоящей из четырех этапов: 1. Исправление ошибок в ридах – данных, поступивших с секвенирующей машины; 2. Восстановление фрагментов геномной последовательности длиной примерно по 500 нуклеотидов (сборка квазиконтигов) на основе исправленных ридов; 3. Сборка контигов – длинных непрерывных фрагментов геномной последовательности (для этого этапа тогда использовался сборщик Newbler, предоставленный центром «Биоинженерия»); 4. Дополнительный, оптимизирующий этап: определение взаимного расположения контигов друг относительно друга (построение скэфолдов) – для этой цели применялся один из модулей Open- Source сборщика AbySS (https://www.bcgsc.ca/resources/software/abyss).

При этом отмечу, что алгоритмы сами по себе никого не интересовали – необходимо было срочно (дедлайн в соревнованиях в Барселоне был близок) не только разработать алгоритмы для каждого из этапов, но и программно реализовать каждый из них. Это осложнялось тем, что в момент начала работ ребята были на каникулах – каждый на своей малой Родине, а наличие у них ноутбуков было не тем оружием, чтобы собрать искусственный геном в 1,8 млрд нуклеотидов, однако Егор Борисович Прохорчук предоставил им доступ к суперкомпьютеру (не знаю был ли у них до этого опыт работы на таком вычислителе).

Федина команда, к которой подключились Сергей Мельников, Паша Федотов и частично Слава Исенбаев, в январе закончила первый этап создания сборщика генома – разработала и реализовала алгоритм исправления ошибок в ридах. Запуск этой программы проводился на суперкомпьютере центра «Биоинженерия» (24 гигабайта оперативной памяти, два четырехъядерных процессора). При этом объем входных данных составлял порядка 250 гигабайт. В результате трех запусков программы, занявших суммарно примерно 60 часов, было исправлено около 18,5% исходных ридов, и появилась возможность перейти ко второму этапу.

В феврале команда Царева завершила второй этап – разработала и реализовала алгоритм восстановления фрагментов геномной последовательности (осуществила сборку квазиконтигов). Это было выполнено на основе построения и обхода графа де Брейна (https://en.wikipedia.org/wiki/De_Bruijn_graph). На этот раз запуск разработанной программы проводился на суперкомпьютере, предоставленном компанией «Т-Платформы» (64 гигабайта оперативной памяти, два двенадцатиядерных процессора). В результате работы программы в течение 40 часов были сформированы данные, которые были поданы на вход сборщика Newbler – начался третий этап сборки (сборка контигов), продолжавшийся около 60 часов. Четвертый этап мы тогда не проводили.

Полученные результаты показали работоспособность и перспективность разработанных нами алгоритмов и программ для отдельных этапов сборки генома.

Итак, в нашем первом биоинформатическом проекте ответственным исполнителем от кафедры КТ был Ф. Царев, а от центра «Биоинженерия» – Е. Прохорчук. Исполнителями были А. Сергушичев, А. Александров, С. Казаков, П. Федотов и С. Мельников.

В апреле 2011 г. наша команда из пяти человек (трое из них ездили за счет нашего университета) приняла участие в семинаре, организованном национальным центром геномного анализа в Барселоне, на котором подводились предварительные итоги выполнения проекта De novo genome assembly project (dnGASP). В работе семинара участвовали девять исследовательских центров, таких как, например, Beijing Genomics Institute (Пекинский геномный институт, Китай), European Bioinformatics Institute (Европейский институт биоинформатики, Великобритания) и Canada’s Michel Smith Genome Science Cente (Канадский институт геномных исследований, Канада). Сравнение полученных результатов показало, что наши ребята оказались на уровне с «сильными мира сего».

По результатам семинара всеми его участниками (32 исследователя) была написана статья, которая была опубликована в 2011 г. на сайте Centre National de Rechercheen Genomique Humaine (Франция): Alexandrov A., Fedotov P., Kazakov S., Melnikov S., Sergushichev A., Tsarev F. et al. The de novo Genome Assembly Assessment Project – dnGASP (https://www.cnrgh.fr/READNA/meetings/downloads/READNA_Deliverable_6.8_Manuscript.pdf). Среди соавторов – Е.Б. Прохорчук.

Сборка генома рыбы

В то время сборкой генома, кроме организаций, принявших участие в указанном выше проекте, занимались еще несколько американских университетов, которые, как и мы, в июне 2011 г. приняли участие в соревнованиях Assemblathon-2 (https://assemblathon.org/assemblathon2)по сборке генома рыбы (в соревновании Assemblathon-1 мы не участвовали). По результатам этих соревнований в 2013 г. (см. ниже) была опубликована статья, авторами которой стали все участники проекта, в том числе и наши ребята.

В этих соревнованиях мы участвовали без представителей центра «Биоинженерия». В то время у нас уже был свой «не первой свежести» суперкомпьютер (32 гигабайта оперативной памяти, восемь процессорных ядер), который я «выклянчил» у технического директора компании Mail.ru Владимира Александровича Габриеляна (http://is.ifmo.ru/photo/2011-09-18-Russian-code-cup/IMG_0421.jpg) в ходе подготовки к проведению соревнования по программированию Russian Code Cup 2011.

Наше успешное участие в этом и предыдущем проектах уже в то время позволило говорить, что Университет ИТМО стал одним из немногих университетов и исследовательских центров мира, обладающих технологией сборки геномных последовательностей на основе данных о чтениях на секвенаторах второго поколения.

Мы выиграли два крупных Всероссийских конкурса, что было абсолютной сенсацией

Первый грант (27.04.2011 г.)

2011-2013. Федеральная целевая программа «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009–2013 гг. «Проведение научных исследований научными группами под руководством докторов наук». Открытый конкурс на выполнение НИР в следующих областях: биокаталитические, биосинтетические и биосенсорные технологии; биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных; геномные и постгеномные технологии создания лекарственных средств; клеточные технологии; биоинженерия; биоинформационные технологии. Тема: «Разработка метода сборки геномных последовательностей на основе восстановления фрагментов по парным чтениям». Руководитель – А.А. Шалыто.

Когда мы подавали документы на этот грант, наш ректор Владимир Николаевич Васильев, которому предстояло подписать около 300 страниц пояснительной записки, как ему, видимо, тогда казалось на абсолютно безнадежное начинание, спросил меня: «А кто у Вас является доктором биологических наук? Не Вы ли, Анатолий Абрамович?». На это я ответил, что в условиях этого конкурса нет ограничения на специализацию доктора наук, который руководит группой исследователей – руководителем должен быть доктор наук и не обязательно биологических. Мой ответ не внушил ректору уверенности в нашей победе :-), но он, все-таки, подписал заявку: по условиям конкурса – каждую страницу.

Но, оказалось, что ректор не зря мучился (известно же, что, если долго мучиться, то что-нибудь получится :-)) – мы заняли ... первое место в стране и выиграли этот грант в условиях огромной конкуренции (были поданы заявки от более, чем ста организаций). Потом мы подавали заявки на разные гранты, в том числе и по биологии, но меня больше никто не спрашивал доктором каких наук я являюсь. Сегодня я мог быть сказать – «психологических», так как понимаю на каких ребят надо «ставить», и с кем и что мы можем выиграть!

Здесь приведены ссылки на отчеты по каждому этапу этой темы: http://is.ifmo.ru/bioinformatica/fragments/report-310276-1.pdf, http://is.ifmo.ru/bioinformatica/fragments/report-310276-2.pdf, http://is.ifmo.ru/bioinformatica/fragments/report-310276-3.pdf, http://is.ifmo.ru/bioinformatica/fragments/report-310276-4.pdf.

Это было первое исследование в ИТМО по биологии!

Второй грант (01.08.2011 г.)

Очень скоро мы вновь удивили всех, в том числе и себя, войдя в число победителей по второму гранту, причем за нами остался МГУ со своими биологами и суперкомпьютерами, который не вошел в число победителей – побеждали заявки, занявшие только первое и второе места.

2011-2013. Федеральная целевая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы» «Проведение проблемно-ориентированных поисковых исследований и создание научно-технического задела по перспективным технологиям в области информационно-телекоммуникационных систем». Тема: «Разработка алгоритмов сборки геномных последовательностей для систем экзафлопсного уровня производительности». Руководитель – А.А. Шалыто.

Статья

Александров А.В., Казаков С.В., Мельников С.В., Сергушечев А.А., Царев Ф.Н., Шалыто А.А. Метод исправления ошибок в наборе чтений нуклеатидной последовательности // Научно-технический вестник информационных технологий, механики и оптики. 2011. Вып. 5, с. 81-84 (https://ctlab.itmo.ru/~svkazakov/papers/alexandrov-vestnik-itmo-2011-5.pdf).

Конференции

1. Сергушичев А.А., Исенбаев В.В., Царев Ф.Н., Шалыто А.А., Прохорчук Е.Б. Разработка метода восстановления фрагментов нуклеотидных последовательностей по парным чтениям / Сборник «СПИСОК-2011». Материалы второй межвузовской научной конференции по проблемам информатики». СПб.: ВВМ. 2011, с. 320-325 (http://is.ifmo.ru/works/2011/SPISOK/01-Sergushichev-Isenbaev-Tsarev-Prohorchuk-Shalyto.pdf).

2. Александров А.В., Казаков С.В., Мельников С.В., Царев Ф.Н., Шалыто А.А., Прохорчук Е.Б. Разработка метода удаления ошибок из набора чтений нуклеотидной последовательности / Сборник «СПИСОК-2011». Материалы второй межвузовской научной конференции по проблемам информатики». СПб.: ВВМ. 2011, с. 326-329 (http://is.ifmo.ru/works/2011/SPISOK/02-Aleksandrov-Kazakov-Melnikov-Prohorchuk-Tsarev-Shalyto.pdf).

3. Александров А.В., Казаков С.В., Мельников С.В., Сергушичев А.А., Царев Ф.Н. Метод сборки геномных последовательностей на основе совместного применения графов де Брейна и графов перекрытий / Тезисы II Международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине: геномика, протеомика, биоинформатика». Новосибирск. 2011. Т. 2, с. 188.

4. Александров А.В., Казаков С.В., Сергушичев А.А., Мельников С.В., Исенбаев В.В., Царев Ф.Н. Метод сборки генома с помощью восстановления его аргументов по парным чтениям / VIII Всероссийская межвузовская конференция молодых ученых. СПбГУ ИТМО. 12-15 апреля 2011. III сессия научной школы «Технологии программирования и искусственный интеллект».

Cвидетельство о регистрации программы

Александров А.В., Исенбаев В.В., Казаков С.В., Мельников С.В., Сергушичев А.А., Царев Ф.Н. Программное средство для удаления ошибок из набора чтений нуклеотидной последовательности // Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ. № 2011 614454. Дата регистрации – 06.06.2011. (http://is.ifmo.ru/certificates/2011_06_06_genom_certificate.pdf).

Бакалаврские работы

1. Александров А.В. Разработка метода удаления ошибок из набора чтений нуклеотидной последовательности. Бакалаврская работа. Университет ИТМО. 2011.

2. Сергушичев А.А. Разработка метода восстановления фрагментов нуклеотидной последовательности по парным чтениям. Бакалаврская работа. Университет ИТМО. 2011 (http://is.ifmo.ru/diploma-theses/2011-bachelor-sergushichev/).

Эксперимент в области экстремального программирования

В ходе проведения исследований по сборке генома нами осуществлялся эксперимент по применению предложенной мной новой разновидности экстремального программирования – программирование олимпиадными командами, при котором одна или несколько команд, успешно выступающих на соревнованиях по спортивному программированию, на «тренировках» и после них совместно с тренерами и представителями предметной области решают и обсуждают, завершив многочасовой «мозговой штурм», решение не многих олимпиадных задач, как это принято на соревнованиях по спортивному программированию, а только одной задачи, которая является научной.

Есть основания надеяться, что многолетние тренировки, командный дух и наличие у участников «одной крови» могут позволить решать задачи, основанные на знании алгоритмов дискретной математики более эффективно, чем при традиционной форме работы. Об этом нами первого ноября был сделан доклад на конференции «Разработка ПО 2011» (CEE-SECR 2011) в Москве: Царев Ф.Н., Шалыто А.А. Программирование олимпиадными командами как разновидность экстремального программирования для решения задач дискретной математики на примере сборки генома (http://is.ifmo.ru/present/2011/tsarev-shalyto-secr-2011.pdf). Результаты участия в соревнованиях по сборке генома в течение первых двух месяцев проведения эксперимента, в которые входили новогодние праздники, каникулы и сессия, свидетельствуют об эффективности предложенного подхода к решению сложных задач указанного класса.

Федор Царев рассказал о сборке генома Президенту РФ

29.10.2011 г. Федор Царев рассказал, в частности, о сборке генома (http://is.ifmo.ru/aboutus/2011/2011-10-2011-Tsarev-Medvedev.pdf) Президенту РФ в Московской школе экономики и управления «Сколково», где происходила его встреча с молодыми учеными, инноваторами и предпринимателями (https://www.youtube.com/watch?v=4zgVcQuzq9E).

Решение Ученого совета

27.12.2011 г. решением Ученого совета Университета ИТМО было утверждено создание лаборатории «Алгоритмы сборки геномных последовательностей» при кафедре КТ. Сайт лаборатории: http://genome.ifmo.ru/. Этот адрес сейчас автоматически преобразуется в такой: http://ctlab.ifmo.ru/.

22.09.2020. Конец первой части. Часть 2: https://vk.com/@1077823-chast-2-2012-2016-kak-bioinformatika-i-sistemnaya-biologiya