Асимметрический органокатализ: Нобелевка 2021
В 2021 году Нобелевскую премию по химии вручили Бенджамину Листу и Дэвиду МакМиллану за «развитие асимметрического органокатализа». Какой же глубокий химический смысл вложен в эту формулировку? Давайте разберёмся!
Органокатализ — вид катализа, при котором катализатором является небольшая органическая молекула. Один из примеров органокатализа — катализ конденсации Кнёвенагеля пиперидином. Пиперидин выступает здесь не только в качестве основания, но и как органокатализатор: он образует с циклогексаноном иминиевый ион, который реагирует лучше исходного циклогексанона:
При асимметрическом органокатализе в молекуле селективно образуется асимметрический центр с определённой конфигурацией. Асимметрический синтез очень важен, потому что два энантиомера одного и того же соединения могут совершенно по-разному воздействовать на организм. Пример, который поразил мировую общественность — кардинально различное влияние двух энантиомеров лекарства талидомида на организм: R-изомер является лекарством, а S-изомер — ядом:
Один из первых примеров асимметрического органокатализа был открыт Бенджамином Листом, который в качестве катализатора в реакции альдольной конденсации использовал природный L-пролин.
Прим. ред.: На самом деле, Хаджос и Пэрриш использовали пролин для асимметрического органокатализа ещё за 30 лет до работ Листа и МакМиллана. Открытие реакции Барбаса-Листа сделало возможным именно её межмолекулярный вариант.
Реакция удивительна ещё и потому, что в ней не образуется многочисленных возможных побочных продуктов реакции пролина с альдегидом, и единственный побочный продукт — ненасыщенный кетон, образующийся в результате кротоновой конденсации (дегидратации) продукта.
Статья Дэвида МакМиллана, опубликованная тоже в 2000 году, говорит о проведении первой (!) высокоэнантиоселективной реакции Дильса-Альдера. В реакцию в качестве катализатора был добавлен хиральный амин:
Почему же эти реакции энантиоселективны? Разберёмся на примере реакции, открытой МакМилланом. На первой стадии амин образует имин с альдегидной группой диена, которая активирует диенофил. Полученная молекула хиральна, причём с одной стороны молекулы создаются значительные стерические затруднения, поэтому диен предпочтительно подходит с менее затруднённой стороны, образуя один энантиомер с высоким выходом.
Таким образом, стереоцентр органокатализатора как бы индуцирует стереоцентр финальной молекулы, поэтому происходит асимметрический синтез. Если поменять стереоцентр катализатора на противоположный, то преимущественно будет образовываться противоположный энантиомер продукта.
У органокатализаторов множество преимуществ: они дешёвы, удобны в использовании и часто доступны из биологических источников. Кроме того, они не содержат в себе атомов тяжёлых металлов (которые часто встречаются в катализаторах асимметрического синтеза), поэтому они гораздо менее токсичны (и, конечно же, дешевле, хоть это уже и упоминалось). В общем, они удовлетворяют постулатам «зелёной химии», которые становятся так важны в последнее время.
Прим. ред.: На самом деле, дешёвыми являются лишь катализаторы на основе аминокислот и некоторых алкалоидов (например, хинина), тогда как в большинстве случаев они требуют отдельного синтеза, и потому стоят совсем не дёшево.
С этим связана проблема применения их в промышленности, так как часто требуются большие количества (20-30 мольных %) для успешного осуществления реакции.
Итак, асимметрический органокатализ оказался очень важен для химического сообщества. Заслуга Листа и МакМиллана в том, что они догадались использовать простые, часто даже природные (как в случае с пролином) молекулы с присутствующим в них стереоцентром, для того чтобы создавать стереоцентры с необходимой стереоконфигурацией в сложных молекулах.
Прим. ред.: Догадались они, конечно, далеко не первыми — как упоминалось выше, асимметрический органокатализ использовался задолго до работ Листа и МакМиллана, и есть люди, внесшие не меньший вклад в развитие этого направления с его истоков. Со слов самого МакМиллана, который ввёл в употребление этот термин, именно классификация органокатализа как отдельного направления в литературе стала ключевым толчком в развитии этой области в отдельную сферу исследований. Несмотря на решающую роль Листа и МакМиллана в развитии этого направления, Нобелевская премия этого года по сути присуждена за популяризацию концепции органокатализа среди научного сообщества, в то время как фундаментальный вклад, например, Джейкобсена, и других учёных, стоявших у истоков современного асимметрического органокатализа, остался в стороне. Это стало причиной немалого недоумения и разочарования результатами Нобелевской премии по химии 2021 года в профессиональных кругах современного научного мира.
Любите химию — мать вашу!
Editorial review and remarks by Goodwin.